Nowe trendy w
lekach
przeciwdepresyjny
ch
Wyrębiak Rafał
Nowe trendy w
lekach
przeciwdepresyjny
ch
Wyrębiak Rafał
Problemy
The World Health Organization (WHO)
estimates that by the year 2030 the burden of
unipolar depression will be first worldwide, still
ahead of ischemic heart disease.
With no control of the obesity epidemic in the
foreseeable future, the burden of ischemic
heart disease is anticipated to increase by
30%, whereas that of unipolar depression will
grow by 50% by 2030 according to WHO
estimates.
Problemy
Próby szybkiego wprowadzenia leków na
rynek kosztem solidnych badań klinicznych
Nieadekwatne dawki potencjalnych leków w
badaniach klinicznych
Poszukiwanie leków o innym mechanizmie
działania niż wpływ na monoaminy
Bardzo ograniczony czas ochrony patentowej
Leki generyczne
Tomoksetyna
Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego NA
Badania kliniczne przeprowadzone z placebo i
dezipraminą jako ślepymi próbami
Zarówno dezipramina, jak i tomoksetyna nie
wykazały większej skuteczności niż placebo (!)
Pytania o zasadność stosowania reboksetyny
Tomoksetyna pod zmienioną nazwą jest
stosowana w leczeniu ADHD (Atomoksetyna)
Duloksetyna
80 % transporterów 5HT musi zostać
zablokowanych, aby otrzymać kliniczny efekt
przeciwdepresyjny
Na początku w badaniach klinicznych
stosowano dawkę, która nie zapewniała
takiego wysycenia (przy początkowej dawce
c=40 mg/d, efekt kliniczny pojawia się przy
c=60 mg/d)
Przy obecnej technologii (PET – obrazowanie
ligandów transportera 5HT u ludzi) takie błędy
są mało prawdopodobne
Inny cel niż monoaminy?
Według wielu autorytetów od lat 50’ (odkrycie
TLPD i IMAO) nie dokonał się żaden znaczący
postęp w farmakoterapii depresji (nawet SSRI
nie są uważane za żadne znaczące
osiągnięcie)
W latach 90’ naukowcy intensywnie
poszukiwali nowych celów dla leków w ludzkim
genomie
Mimo wszystko odkryto leki o nowym
mechanizmie działania
Agomelatyna
Agonista receptorów MT-1 i MT-2
Antagonista receptora 5HT2c
Zastosowanie – epizody ciężkiej depresji,
ułatwia zasypianie
Kiepska farmakokinetyka
Mirtazepina
α2 – antagonista
Antydepresant tetracykliczny
SSRI+
Nie do końca porzucono drogę oddziaływania
na system monoamin
Klasa leków, które oprócz wychwytu
zwrotnego serotoniny są agonistami bądź
antagonistami różnych receptorów 5HT
Vortioksetyna
5HT1A
5HT1B
5HT3
5HT7
hSERT
K [nM]
15
33
3.7
19
1.6
Działanie
Agonista
Częściowy
agonista
Antagonis
ta
Antagonis
ta
Inhibitor
Vortioksetyna
Ochrona patentowa
Koszt wprowadzenia leku
przeciwdepresyjnego w ostatnich latach
znacząco wzrósł
Przestarzałe prawo patentowe
Duże ryzyko poniesienia strat przez firmy
farmaceutyczne
Możliwe niewykryte podczas badań
klinicznych poważne skutki uboczne leku
(nomifenzyna) – konieczność wycofania z
rynku
Mimo wszystko leki oryginalne nie mogą być
zbyt drogie
Nomifenzyna
Wycofana ze względu na działania
niepożądane (anemia hemolityczna)
Inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i
noradrenaliny
Leki generyczne
Zwykle 20 – 25% tańsze niż leki oryginalne
Powodują straty firm farmaceutycznych
produkujących leki oryginalne
Mniej pieniędzy na badania
Wszystkie te problemy spowodowały, że 2
duże firmy farmaceutyczne wycofały się z
badań nad lekami przeciwdepresyjnymi
Inne potencjalne cele
działania leków
przeciwdepresyjnych
Modulatory przekaźnictwa
aminokwasowego
Glutaminian jest obecny w 60% synaps nerwowych
Istnieją dowody, że konwencjonalne przeciwdepresanty
wpływają na specyficzne podtypy receptora glutaminowego
Hipotezy – ciężkie zaburzenia nastroju spowodowane
dynamicznymi miejscowymi zaburzeniami przekaźnictwa
aminokwasowego
Sekcje zwłok ludzi z zaburzeniami nastroju wykazały
dysfunkcję komórek gleju w ciele migdałowatym (struktura
odpowiadająca za przetwarzanie emocji)
Może to powodować zmniejszony wychwyt Glu
W konsekwencji – zwiększony poziom pozakomórkowego Glu
Modulatory przekaźnictwa
aminokwasowego
Inna możliwość – zakłócenie krążenia Glu –
Gln neuronowo – glejowego może zmniejszać
uwalnianie Glu i obniżać poziom korowego
GABA
Dysregulacje genów transporterów Glu w
komórkach gleju i syntetazy glutaminy
upośledzenie wychwytu Glu wzrost stężenia
pozakomórkowego Glu konwersja Glu do
Gln dalsze c Glu pobudzenie receptora
NMDA
Równie ważne zaburzenia w przekaźnictwie
GABAergicznym
Potencjalne leki
Antagoniści receptora NMDA
Agoniści/antagoniści receptora mGluR
Dodatnie modulatory receptora AMPA
Riluzol
Lek stosowany w ALS
Zauważone działanie przeciwdepresyjne
(poprawa również w chorobie dwubiegunowej,
zespole lęku uogólnionego)
Zwiększa wychwyt glutaminianu
Reguluje „w górę” receptory AMPA
Antagoniści receptora
NMDA
Istotne dowody na właściwości
antydepresyjne
Ketamina i.v. – szybkie, lecz przejściowe
właściwości przeciwdepresyjne
Jednak słabi i średnio-silni antagoniści
niekompetencyjni nie wykazują właściwości
(memantyna p.o.)
Rola drogi podania?
Badania – antagoniści receptora NMDA
podtypu NR2B
Pozytywne modulatory receptora
AMPA
Allosterycznie utrzymują receptor w formie
aktywnej w obecności agonisty
Nie wpływają na zewnątrzkomórkowy poziom
monoamin
Lek w 2 fazie badań klinicznych – badanie
wstrzymano ze względu na zbyt dużą
przedkliniczną toksyczność
Neuropeptydy
Krótkołańcuchowe aminokwasy, które działają
jako neurotransmitery w mózgu
Możliwe leki – antagoniści receptora dla
kortykoliberyny i receptora dla neurokininy
Kortykoliberyna
Ważny mediator wydzielany w odpowiedzi na
stres
Nadaktywność osi podwzgórze-przysadka-
nadnercza została powiązana z niektórymi
grupami pacjentów z ciężką depresją
Bezpośrednie podanie kortykoliberyny do OUN
powoduje symptomy depresji i lęku (modele
zwierzęce)
Zwiększone stężenie kortykoliberyny w płynie
możgowo-rdzeniowym pacjentów z depresją
Antagoniści receptora
kortykoliberyny
Antagonista receptora CRF1 (R121919) –
poprawa w zaburzeniach depresyjnych i
lękowych
Badania zarzucono ze względu na
hepatotoksyczność
Trwają prace nad innymi antagonistami
Antagoniści receptora neurokininy
Substancja P, NK A i B – ligandy dla receptora
NK-1
Zainteresowanie z powodu kolokalizacji
substancji P i neurotransmiterów
monoaminowych; substancja P ulega obfitej
ekspresji w krążeniu mózgowym podczas
stresu
Blokada receptora NK-1 wywoływała
długoterminowe efekty neurologiczne takie,
jak standardowe leki przeciwdepresyjne
(naurogeneza w hipokampie, wpływ na BDNF)
Antagoniści receptora neurokininy
Mimo obiecujących danych przedklinicznych,
badania kliniczne na ludziach dla antagonisty
receptora NK-1 nie wykazały jego skuteczności
wobec placebo (paroksetyna jako aktywny
odnośnik wykazała skuteczność)
Mimo to w fazie badań znajdują się następne
związki
Saredutant
Selektywny, niepeptydowy antagonista
receptora NK-2
W modelach przedklinicznych wykazał
właściwości anksjolityczne i
przeciwdepresyjne
III faza badań klinicznych – na 4 badania tylko
2 wykazały, że lek jest statystycznie
skuteczniejszy niż placebo
Obecnie badania nad lekiem zostały
zawieszone
Saredutant
Neurotropowa hipoteza depresji
Zmniejszona ekspresja BDNF
(neurotropowego czynnika pochodzenia
mózgowego) i innych czynników wzrostowych
prawdopodobnie przyczynia się do zaburzeń
nastroju, podczas gdy regulacja „w górę”
BDNF i jego receptora TrkB może być
krytyczną częścią działania wszystkich
antydepresantów
Obrazowanie mózgu wykryło zmniejszenie
objętości istoty szarej w różnych częściach
mózgu zarówno u osób cierpiących na
depresję jak i ChAD
Neurotropowa hipoteza depresji
Próby zastosowania rekombinowanego BDNF
w leczeniu ALS (I/II faza badań)
Przy wyższych dawkach pojawiały się skutki
uboczne, ograniczające leczenie
Inny możliwy cel – FGF (czynnik wzrostu
fibroblastów)
Inhibitory fosfodiesterazy
Inhibitory fosfodiesterazy
Inhibitory PDE4A i PDE4B mogą posiadać
właściwości przeciwdepresyjne
Inhibitor PDE4 – rolipram (lek przeciwzapalny)
– podejrzany o działanie przeciwdepresyjne,
jednak skutki uboczne ograniczają jego
potencjał jako leku przeciwdepresyjnego
Inhibitory PDE4 drugiej generacji znajdują się
w sferze badań
Kinaza-3 syntazy
glikogenu
Wszechobecna
Wbrew nazwie syntaza glikogenu nie jest jej
jedynym substratem
Bierze udział w wielu szlakach sygnałowych
Zainteresowanie enzymem wzbudził fakt, że
jego bezpośrednim inhibitorem są sole litu
Fosforylacja GSK-3 jest regulowana m.in.
przez d-fenfluraminę, fluoksetynę, imiprainę
Zwiększona aktywność GSK-3 sprzyja
apoptozie
GSK-3
Manipulacja kaskady sygnałowej GSK-3 na
modelach zwierzęcych wywołuje efekty
przeciwdepresyjne i zapobiega manii
W badaniach post-mortem u pacjentów z
ciężką depresją wykryto zwiększoną
aktywność GSK-3β
GSK-3
Inhibitory GSK-3
Potencjalne pozytywne efekty w ChAD,
Chorobie Alzheimera, cukrzycy
Związki przekraczające barierę krew-mózg w
fazie badań
PKC
Odgrywa rolę w pobudliwości neuronu
Psychostymulanty aktywujące PKC prowadzą
do manii u gryzoni
Lit i kwas walproinowy hamują funkcję PKC
Inhibitory PKC wywołują zmiany zachowania
zbliżone do efektów stabilizatorów nastroju
Tamoxifen
Antagonista receptora estrogenowego (działa
poprzez aktywny metabolit)
Lek w terapii raka piersi
Inhibitor PKC przekraczający barierę krew-
mózg
W badaniach klinicznych wykazał silne
działanie przeciwmaniakalne
Bibliografia
Pierre Blier, MD, PhD - The well of novel antidepressants:
running dry; J Psychiatry Neurosci 2010;35(4); str. 210-220
Benny Bang-Andersen i in. - Discovery of 1-[2-(2,4-
dimethylpfenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): A
novel Multimodal Compound for the Treatment of Major
Depressive Disorder; Journal of Medicinal Chemistry 2011;
str. 3206-3221
Sanjay J Mathew, Husseini K Manji and Dennis S Charney -
Novel Drugs and Therapeutic Targets for Severe Mood
Disorders; Neuropsychopharmacology (2008); str. 2080-
2092