Zespół Turnera
Zespół Turnera
Historia
Klasyczny opis zespołu przedstawił w 1938 roku amerykański endokrynolog z
Oklahomy, Henry Hubert Turner (1892-1970); od niego jednostka chorobowa
wzięła nazwę. Turner w swojej pracy opisał siedem młodych pacjentek z typowymi
cechami zespołu (niski wzrost, płetwista szyja, hipogonadyzm, opóźniony wiek
kostny) ale błędnie przyczynę choroby upatrywał w dysfunkcji przedniego płata
przysadki. Jednak pojedyncze przypadki opisywane były już wcześniej przez
europejskich lekarzy; Giovanni Battista Morgagni przypuszczalnie opisał
przypadek pacjentki z monosomią chromosomu X już w 1768 roku. U zmarłej
niskorosłej kobiety stwierdził malformacje nerek i dysgenezję gonad. W 1902 roku
Otto Funke opisał przypadek piętnastoletniej dziewczynki z dysgenezją gonad,
niskim wzrostem, niedojrzałością płciową, wrodzonym obrzękiem limfatycznym i
płetwistą szyją. W 1925 roku w na spotkaniu Rosyjskiego Towarzystwa
Endokrynologicznego klasyczne objawy zespołu u 25-letniej kobiety opisał Mikołaj
Adolfowicz Szereszewski (1885-1961); w krajach byłego Związku Radzieckiego
używa się nazwy zespół Szereszewskiego-Turnera. W 1929 roku na sympozjum
Monachijskiego Towarzystwa Pediatrycznego inny opis choroby przedstawił Otto
Ullrich (1894-1957) [41]; do dziś niekiedy spotyka się określenie zespołu Ullricha-
Turnera (głównie w Niemczech). Pierwszeństwo w wyjaśnieniu genetycznych
podstaw zespołu przypisuje się Charlesowi Fordowi i jego współpracownikom,
który w 1959 roku w pracy na łamach Lancet opisał brak chromosomu X u 14-
letniej dziewczynki z zespołem
Turnera.
Rozpoznanie zespołu Turnera
Okres prenatalny
Współczesna medycyna pozwala na rozpoznanie schorzenia już w okresie prenatalnym na
podstawie USG, testu potrójnego, oznaczenia kariotypu płodu i badań molekularnych.
Pierwsze z tych badań wykonywane rutynowo w ciąży powinno zwrócić uwagę lekarza na
uogólniony obrzęk płodu w wyniku zaburzeń w obrębie naczyń limfatycznych. Jest on
często
sygnałem
ciężkiej
choroby
genetycznej,
która
może
prowadzić
do
wewnątrzmacicznej śmierci płodu. Ponadto w obrazie USG widoczny jest torbielowaty
wodniak szyi oraz wady w budowie serca i układu moczowego. Wynik pomiaru
przezierności fałdu karkowego, czyli odległości między skórą a tkanką podskórną na
wysokości karku jest nieprawidłowy, podobnie jak w zespole Downa i zespole Edwardsa.
Świadczy on o występowaniu nieprawidłowości w obrębie układu krwionośnego lub
limfatycznego. Zespół Turnera można także zdiagnozować na podstawie testu potrójnego,
który jest w Polsce zalecanym badaniem przesiewowym. Wykrywa on wady rozwojowe na
podstawie pomiaru stężenia podjednostki ß gonadotropiny kosmówkowej (ß-HCG),
niekoniugowanego estriolu (E3) oraz alfa-fetoproteiny (AFP) z krwi matki między 15. a 20.
tygodniem ciąży. Podejrzenie zespołu Turnera ostatecznie potwierdza badanie kariotypu,
czyli garnituru chromosomów w komórkach organizmu płodu lub w przypadku łagodnej
mozaikowatości badania molekularne.
Okres noworodkowy
W okresie noworodkowym schorzenie najczęściej zostaje
zdiagnozowane na podstawie poduszeczkowatych obrzęków
na stopach i dłoniach. Ponadto w okolicach tkanki podskórnej
szyi i karku w wyniku zastoju limfy powstaje tzw.
„płetwistość” szyi. Zmiany z czasem zanikają, jedynie w
okolicach fałdów skórnych karku z powodu
wysięku płynu naczynia
limfatyczne mogą się
nadmiernie poszerzyć,
co prowadzi do powstania
włókniaka torbielowatego.
Objawy i przebieg choroby
Szacuje się, że kobiecy organizm spontanicznie roni prawie
99% płodów z zespołem Turnera, zwłaszcza w przypadku
czystej monosomii chromosomu X. W związku z tym, a także
z dużą ilością wad, którymi charakteryzuje się osoba chora
w polskim prawie dopuszcza się sztuczne przerwanie ciąży
w przypadku zdiagnozowania zespołu Turnera. Pozostaje to
jednak kwestią kontrowersyjną, jeśli weźmie się pod uwagę
prawidłowy rozwój umysłowy i intelektualny chorych
dziewczynek. Schorzenie związane jest bowiem z trzema
grupami anomalii: niskorosłością, dysgenezją gonad oraz
zespołem nieprawidłowości rozwojowych i wad narządów
wewnętrznych. Każda chora osiąga mniejszą wysokość ciała
niż członkowie jej rodziny, przeważająca większość nie
dojrzewa i nie może mieć potomstwa w dorosłym wieku,
pozostałe wady występują naprzemiennie, nigdy nie
przejawiając pełnego spektrum u jednej osoby.
Budowa ciała
Jedną z najważniejszych cech zespołu jest niski wzrost,
występujący w blisko 100% przypadków zespołu. Zespół
Turnera w krajach zachodnich jest najczęstszą, po
konstytucyjnie niskim wzroście i rodzinnym niskim wzroście,
przyczyną niskorosłości u dziewczynek. Średni ostateczny
wzrost osiągany przez pacjentki z zespołem Turnera
wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy niż przeciętna
wzrostu kobiet w danej populacji. Tempo wzrastania w
dzieciństwie jest wolniejsze i nie obserwuje się skoku
pokwitaniowego; zwolnienie szybkości wzrostu można
stwierdzić już w 18 miesiącu życia. Zakończenie wzrastania
jest opóźnione i przypada na 20-21 rok życia. Proporcje ciała
chorych są nieprawidłowe: budowa ciała jest krępa, szyja jest
krótka, a kończyny dolne skrócone w stosunku do długości
tułowia.
Dysgenezja gonad
W zdecydowanej większości przypadków (80-90%[2]) pacjentki z zespołem Turnera
mają
dysgenetyczne gonady. Mają one postać pasm łącznotkankowych długości 2-3 cm i
szerokości
około 0,5 cm. Nie pełnią one właściwej jajnikom funkcji, stąd mówi się o pierwotnej
niewydolności jajników (infantylizmie płciowym). Objawia się ona:
opóźnionym dojrzewaniem płciowym, brakiem telarche i pubarche
brakiem pierwszej miesiączki (menarche)
pierwotną niepłodnością
obniżonym stężeniem estrogenów
podwyższonym poziomem gonadotropin: LH i FSH.
Rzadko kobiety z zespołem Turnera mają zachowaną czynność jajników, prawidłowo
wykształcają drugorzędowe cechy płciowe i są płodne. Inne pierwszorzędowe cechy
płciowe u
kobiet z zespołem Turnera są prawidłowo wykształcone, aczkolwiek macica jest mała
z
drobną szyjką, a pochwa jest stosunkowo wąska. Może to, wspólnie ze zmianami
atroficznymi
śluzówki wskutek niedoboru estrogenów, implikować dyspareunię.
Cechy dysmorficzne
W zespole Turnera spotyka się charakterystyczne cechy o charakterze małych
wad wrodzonych (anomalii, cech dysmorficznych); zwykle u jednego pacjenta
występuje kilka takich cech, nie spotyka się natomiast wszystkich cech u
jednej osoby. Te charakterystyczne cechy fenotypowe to:
poduszeczkowate obrzęki limfatyczne dłoni i stóp (ang. "puffy feet") w okresie
noworodkowym i niemowlęcym (22%)
nadmiar skóry na karku, płetwista szyja (25%)
nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy, uszy dysplastyczne, odstające
(15%)
uboga mimika
bogata oprawa oczu
opadanie powiek (ptoza) (10%)
antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych
zmarszczka nakątna (epicanthus) (20%)
hiperteloryzm oczny
zez (15%).
wysokie, "gotyckie" podniebienie (38%)
wady zgryzu
mikrognacja (60%)
niska linia tylna włosów (42%)
włosy "wełniste"
nadmierne owłosienie (rzadko)
krótka szyja (40%)
szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek
sutkowych)
wciągnięte brodawki sutkowe (łac. inversothelia) (5%)
szeroka, puklerzowata klatka piersiowa (30%)
dysplazja paznokci (13%)
koślawość łokci (47%) i kolan (35%)
krótka czwarta kość śródręcza (37%)
skolioza (11%)
deformacja Madelunga (7%)
objaw Kosowicza (pionowe wydłużenie wewnętrznego wyrostka
kości udowej)
objaw Archibalda (charakterystyczne zmiany w obrębie śródręcza)
liczne znamiona barwnikowe (25%)
Wady narządów
wewnętrznych
Wady układu krążenia
U około 23-40% chorych z zespołem Turnera
występują wrodzone wady serca. Większość z tych
wad dotyczy lewego serca; najczęstszą wadą jest
dwupłatkowa zastawka aorty (12%) i koarktacja
aorty (9%).
Stwierdzono ponadto trzykrotnie
większe ryzyko wystąpienie
nadciśnienia tętniczego
u chorych z zespołem Turnera.
Wady układu moczowego
W zespole Turnera częste (25-43% populacji) są
wrodzone anomalie nerek: nerka podkowiasta (10-
16%), zdwojenie układu moczowego (5-11% ),
anomalie ułożenia nerek (6-8%), ektopia nerki (2,5-
3,5%) torbielowatość nerek, jednostronna agenezja
nerki (2-5%).
Choroby tarczycy
W porównaniu ze zdrową populacją, pacjentki z
zespołem Turnera częściej chorują na
autoimmunologiczne choroby tarczycy, zwłaszcza na
zapalenie tarczycy Hashimoto. Niedoczynność tarczycy
stwierdzono u 15-30% chorych. Jeszcze większy odsetek
chorych z zespołem Turnera ma podwyższone poziomy
przeciwciał
anty-TPO i antytyreoglobulinowych
w osoczu (35-75%).
Nietolerancja glukozy
W grupie chorych jaką stanowią pacjentki z
zespołem Turnera zapadalność na cukrzycę
typu 2 jest 2 do 4 razy większa niż w zdrowej
populacji.
Choroby przewodu
pokarmowego
W okresie noworodkowym i niemowlęcym u dziewczynek z
zespołem Turnera częste są problemy z karmieniem, refluks
żoładkowo-przełykowy i niechęć do ssania, zarówno u dzieci
karmionych piersią jak i butelką. Przypuszcza się, że jest to
związane z anatomicznymi różnicami w budowie części ustnej
gardła oraz jej niedojrzałości
mięśniowej. Kobiety z zespołem Turnera
dwukrotnie częściej zapadają na
wrzodziejące zapalenie jelita grubego i
chorobę Leśniowskiego-Crohna.
We włoskiej populacji częstość celiakii
w grupie pacjentek z zespołem Turnera
oceniono na 6,4%, podczas gdy w zdrowej
populacji częstość choroby wynosi 0,55%.
Dolegliwości otolaryngologiczne
Wrodzone anomalie twarzoczaszki i trąbki Eustachiusza
upośledzają wentylację ucha środkowego i prawdopodobnie ten
mechanizm odpowiada za zwiększoną częstość zapaleń ucha
środkowego u pacjentek z zespołem Turnera. Istotne znaczenie
może mieć opóźnienie wzrostu kości skroniowej u pacjentek z
zespołem Turnera. Z wiekiem zwiększa się częstość niedosłuchu
i poważnego upośledzenia słuchu do głuchoty włącznie,
sięgająca nawet 60%. Ubytek słuchu ma charakter czuciowy i
manifestuje się obniżeniem progu
czucia słuchowego; może wystąpić
już w wieku 6 lat . Często występują
też problemy z mową, być może związane
z malformacjami podniebienia i żuchwy.
Osteoporoza
Osteoporoza jest stwierdzana u większości pacjentek z
zespołem Turnera, zwłaszcza u chorych nieleczonych
hormonem wzrostu. Nie stwierdzono zależności miedzy
kariotypem a częstością złamań kości, która niezależnie
od rodzaju aberracji jest stała i sięga nawet
kilkudziesięciu procent. Przyczyn redukcji masy kostnej i
zmian osteoporotycznych upatruje się w niskim stężeniu
estrogenów, hormonu wzrostu i IGF1 w surowicy.
Otyłość
W zespole Turnera stwierdza się predyspozycję do
otyłości, przypuszczalnie mającą związek z niedoborem
estrogenów.
Nowotwory
Nie wykazano częstszej zapadalności pacjentek z
zespołem Turnera na raka sutka, jajnika i trzonu
macicy. W przypadku chorych z mozaicyzmem z
obecnością chromosomu Y wyższe jest ryzyko
zachorowania na nowotwory złośliwe gonad
(gonadoblastoma, dysgerminoma). Ryzyko szacuje się
na 7 do 30%. Spośród innych nowotworów stwierdzono
znacząco częstsze występowanie raka jelita grubego,
co prawdopodobnie
wynika z niedoborów estrogenów;
hormonalna terapia zastępcza
redukuje ryzyko.
Rozwój umysłowy i emocjonalny w
przebiegu zespołu Turnera
Rozwój zdolności intelektualnych i psychicznych u dziewczynek
z zespołem Turnera jest prawidłowy, jedynie w 5% przypadków
zauważa się nieznaczne odchylenia od normy. Częściej
obserwuje się u nich zaburzenia instynktu poznawczego i
trudności z wyobraźnią przestrzenną ze względu na obniżenie
zdolności wzrokowo-przestrzennych. W szkole mogą mieć
problemy z przedmiotami ścisłymi – algebrą i geometrią. Lepiej
czują się w przedmiotach humanistycznych i najlepiej wypadają
na słownej skali testów na inteligencję. Przy czym średnia
inteligencja w tej grupie równa jest standardowym wartościom
w populacji. Dziewczęta z zespołem Turnera mogą z
powodzeniem zakończyć edukację nawet na szczeblu
uniwersyteckim i podjąć konkretny zawód w sektorze prac
umysłowych.
Leczenie
Leczenie przyczynowe w zespole Turnera jest niemożliwe, jednak
odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia objawowego może w znaczący
sposób poprawić jakość życia chorych. Najważniejszymi kierunkami leczenia
pacjentek z rozpoznaną aberracją chromosomu X są:
wykrycie i leczenie wad wrodzonych, zwłaszcza wad serca i układu
moczowego
leczenie niskorosłości hormonem wzrostu
hormonalna terapia zastępcza indukująca dojrzewanie.
Terapię estrogenową u pacjentek z zespołem Turnera wprowadzono w USA
już w latach 30. Badania nad zastosowaniem rekombinowanego hormonu
wzrostu w terapii niskorosłości w zespole Turnera zapoczątkowano w 1983
roku; FDA zaaprobowała tę terapię w 1997 roku. Obecnie jest to standard
leczenia i jako taki refundowany jest przez państwo: obliczono, ze koszt
terapii rekombinowanym hormonem wzrostu w przeliczeniu na 1
cm oszacowanej różnicy wzrostu uzyskanej leczeniem wynosi 29000$. W
Polsce rozporządzeniem Ministra Zdrowia wpisano leczenie zespołu Turnera
hormonem wzrostu na listę wysokospecjalistycznych procedur medycznych
w 2000 roku. Umożliwiło to objęcie sfinansowanym przez budżet państwa
leczeniem w wyspecjalizowanych placówkach większości pacjentek z
zespołem Turnera.
Terapia hormonem wzrostu
Uważa się, że leczenie niskorosłości podawaniem
hormonu wzrostu należy rozpocząć, gdy wartości
wzrostu pacjentki znajdą się poniżej 5 percentyla
na siatce centylowej dla zdrowej populacji.
Leczenie powinien prowadzić endokrynolog
dziecięcy; nie ustalono, od kiedy można zacząć
leczenie, są doniesienia o rozpoczęciu leczenia już
od 2. roku życia. U dziewczynek poniżej 9-12
roku życia leczenie prowadzi się samym hormonem
wzrostu w zalecanej dawce 0,05 mg/dzień, u starszych
pacjentek w wieku powyżej 9-12 lat lub u tych,
u których leczenie wdrożono gdy ich wzrost mieścił się
dużo poniżej 5 percentyla na siatce centylowej, zaleca się
podawanie hormonu wzrostu wraz z oxandrolonem.
Najnowsze badania wskazują, że w terapii promocji
wzrostu łączenie hormonu wzrostu i estrogenów
nie daje korzystnego efektu.
Indukcja dojrzewania
Terapię estrogenową należy wprowadzić w
odpowiednim czasie, biorąc pod uwagę wiek w
którym kobiety w rodzinie pacjentki zwykle
rozpoczynały pokwitanie. W celu wykluczenia
opóźnionego dojrzewania płciowego należy oznaczyć
poziom gonadotropin. Terapię estrogenową należy
także skoordynować z terapią hormonem wzrostu, by
zminimalizować niekorzystne działanie estrogenów
na wzrost kości długich. W celu wywołania i ustalenia
fizjologicznych cyklów miesięcznych, po 12-24
miesiącach terapii estrogenowej podaje się hormon
ciałka żółtego w postaci medroksyprogesteronu.
Opieka nad chorymi
Najważniejsze kierunki profilaktyki chorób w zespole Turnera to:
dokładne badanie fizykalne po postawieniu rozpoznania, mające na celu
wykrycie ewentualnych wad wrodzonych;
echokardiografia i badanie kardiologiczne w celu wykluczenia wad wrodzonych
układu krwionośnego, powtarzane co 3-5 lat od momentu postawienia diagnozy;
pomiar ciśnienia tętniczego przynajmniej raz w roku;
badanie USG nerek jednorazowo po postawieniu rozpoznania, wykluczające
wenentualne wrodzone malformacje układu moczowego;
testy czynnościowe tarczycy, po postawieniu rozpoznania i ponownie, w okresie
pokwitania i po osiągnięciu dorosłości: poziom TSH oraz całkowitego i wolnego
T4;
badanie audiologiczne, po postawieniu diagnozy i ponownie po osiągnięciu
wieku dorosłości, w dzieciństwie i okresie pokwitania opcjonalnie;
badanie okulistyczne po postawieniu rozpoznania;
badanie poziomu lipidów w osoczu w życiu dorosłym;
testy czynnościowe wątroby w życiu dorosłym;
skrining w kierunku cukrzycy, opcjonalnie w zależności od objawów klinicznych;
testy czynnościowe jajników, od momentu rozpoznania;
badanie wskaźników wzrostu, do osiągnięcia ostatecznej wysokości ciała;
ocena rozwoju psychoruchowego od postawienia diagnozy i ocena zdrowia
psychicznego w życiu dorosłym;
kontrola masy ciała, o ile istnieje taka potrzeba;
Życie z Zespołem Turnera
Zespół Turnera nie jest relatywnie często
spotykaną chorobą, nie zdobył także takiej
„popularności” jak np. zespół Downa.
Dlatego wiedza na jego temat nie jest
bynajmniej wiedzą powszechną i niestety
jak
większość
chorób
genetycznych
najczęściej
kojarzy
się
z
niepełnosprawnością umysłową. Życie z tą
chorobą nie należy do łatwych, ale z
pomocą dobrych specjalistów i opieką
bliskich staje się normalnym życiem.
Zespół Turnera w Polsce
Pierwszy punkt konsultacyjny dla kobiet z zespołem Turnera
powstał w latach 90. w Bytomiu. W 1999 roku z inicjatywy rodzin
dziewczynek z monosomią chromosomu X powstało w Warszawie
Stowarzyszenie Pomocy Chorym z zespołem Turnera. Wsparcia
medycznego udzielili mu lekarze z Instytutu Pomnika Centrum
Zdrowia Dziecka w Warszawie skupieni wokół profesora Tomasza
Romera. Obecne dwa ośrodki wspólnie pracują nad
udoskonaleniem opieki nad chorymi, są to Akademia Wychowania
Fizycznego w Warszawie, gdzie specjaliści pod okiem profesora
Romualda Stupnickiego zajmują się sprawnością fizyczną i
korekcją wad postawy u dzieci dotkniętych tym schorzeniem oraz
wspomniane Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie z profesorem
Tomaszem Romerem na czele, które zajmuje się głównie pracą nad
biosyntetycznym hormonem wzrostu. W Poznaniu natomiast
powstał Wielkopolski Oddział Stowarzyszenia Pomocy Chorym z
Zespołem Turnera, który organizuje grupy wsparcia.
Bibliografia
Jeż W., Cybulska D., Buliński A., Zespół
Turnera, Termedia Wydawnictwa
Medyczne, Poznań 2010.
http://www.gen.org.pl/index.php?Itemi
d=100&id=61&option=com_content&task=v
iew