immunogenetykA CZĘŚĆ iI

Antygeny grupowe erytrocytów



Niektóre antygeny grupowe występują
wyłącznie na komórkach krwi (np. Rh, Kell).



Inne wykrywa się niemal na wszystkich
komórkach organizmu np. ABO, Lewis, MNS,
O.

Przeciwciała przeciwko antygenom grupowym

dzieli się na:



Alloprzeciwciała



Autoprzeciwciała

Antygeny grupowe erytrocytów

Alloprzeciwciała:



rozpoznają obce antygeny z tego samego układu grupowego, nie
występujące na własnych krwinkach.



Wyróżnia się alloprzeciwciała odpornościowe i naturalne.



Przeciwciała

odpornościowe

należą zazwyczaj do klasy IgG i mogą

powstawać w następstwie kontaktu z krwinkami z obcej grupy w wyniku
przetoczenia krwi lub w trakcie ciąży.



W  niektórych  układach  grupowych  (ABO,  MNS,  Lewis,  P)  występują  w
osoczu  przeciwciała,  pomimo  braku  wcześniejszej  immunizacji
odpowiednimi  antygenami.  Noszą  one  nazwę  przeciwciał

naturalnych

są  zwykle  klasy  IgM  i  powstają  wskutek  immunizacji  antygenami
powszechnie  występującymi  w  otoczeniu.  W  pewnych  układach
gupowych  przeciwciała  naturalne  wykrywa  się  prawie  zawsze  u  osób  o
odpowiednim fenotypie (ABO), w innych znajduje się je tylko u niektórych
ludzi (Lewis).

Autoprzeciwciała:



reagują z antygenami obecnymi na własnych komórkach badanego oraz
z identycznymi antygenami znajdującymi się na krwinkach innych osób.

Antygeny grupowe erytrocytów

Układ grupowy ABO



Antygeny tego układu znajdują się na
krwinkach czerwonych oraz na pozostałych
komórkach organizmu, z wyjątkiem neuronów.



Synteza antygenów ABO pozostaje pod
kontrolą co najmniej 3 niezależnych loci
zawierających jeden z alleli:



H lub h – H koduje enzym, h jest genem niemym



, A

, B i O



Se i se.



Swoistość

antygenu

warunkuje

cukier

zajmujący ostatnią pozycję łańcucha.

Antygeny grupowe erytrocytów



Istnieją

dwie

potencjalne

cząsteczki

prekursorowi antygenów ABO:

typ I

typ II

–

zawierają identyczne reszty cukrowe.



Różni je wiązanie między końcowymi resztami
cukrowymi łańcucha:



prekursor typu I ma galaktozę dołączoną do N-
acetylkoglukozaminy wiązaniem α (1-3)-glikozydowym



prekursor typu II – te same cukry wiążą się wiązaniem
α(1-4)-glikozydowym



Na krwinkach czerwonych występuje wyłącznie
typ II łańcucha. Pozostałe komórki organizmu
mają oba rodzaje prekursorów.

Antygeny grupowe erytrocytów



Dołączenie  cząsteczki  fukozy  do  końcowej
galaktozy  łańcucha  typu  I  lub  II  powoduje
powstanie  substancji    (antygenu  H),
bezpośredniego prekursora antygenów A i B.



Antygen

grupowy

powstaje

przyłączeniu do substancji H reszty

N-

acetylogalaktozaminy



Antygen

grupowy

powstaje

przyłączeniu cząsteczki

galaktozy



Antygeny  układu  ABO  pojawiają  się  w  6
tygodniu  życia  płodowego.  Do  ich  pełnej
ekspresji  dochodzi  w  6-18  miesięcy  po
urodzeniu.

Antygeny grupowe erytrocytów



Poszczególne antygeny układu ABO mają wiele odmian, z których
największe znaczenie ma grupa A

, występująca u 20% osób z grupą

krwi A. Gen A

różni się od A

zamianą nukleotydu w pozycji 467,

przez co przesunięciu ulega ramka odczytu i w cząsteczce enzymu
pojawia się dodatkowa domena zawierająca 21 aminokwasów.



Transferaza A

ma kilkakrotnie mniejszą aktywność, wydaje się, że

przenosi reszty N-acetylogalaktozaminy tylko na pewne warianty
typu II łańcucha H.



W rezultacie osobnicy określani fenotypowo jako grupa A

mają

czterokrotnie mniej determinant antygenowych na powierzchni
krwinki czerwonej w porównaniu do odmiany A



Antygen A

jest rozpoznawany przez osoby z grupą A

jako odrębna

swoistość, co może prowadzić do wstępowania w ich surowicy
„naturalnych” przeciwciał anty-A

. Ponadto mniejsza wydajność

transferazy sprawia, że na powierzchni krwinki pozostaje wolny
antygen H.



Pozostałe odmiany antygenów A i B mają niewielkie znaczenie.

Antygeny grupowe erytrocytów

Przeciwciała układu ABO



Przeciwciała „naturalne” w przeciwieństwie do „odpornościowych”
powstają  bez  uprzedniego  kontaktu  z  antygenem.  Wydaje  się,  że
przeciwciała  „naturalne”  przeciwko  antygenom  grupowym
powstają  dzięki  stymulacji  powszechnie  występującymi  w
przyrodzie substancjami podobnymi do antygenów grupowych.



Przeciwciała „naturalne” występują regularnie u osób nie
mających odpowiedniego antygenu na przykład: anty-A u osoby z
grupą B, anty-B w grupie krwi A, anty-A i anty-B w grupie O.



Całkowity brak przeciwciał przeciwko substancjom grupowym
stwierdza się bardzo rzadko (z wyjątkiem osób z grupą AB)



Istnienie  naturalnych  przeciwciał  grupowych  wykorzystuje  się  do
określenia  grupy  krwi  w  układzie  ABO.  W  tym  celu  przeprowadza
się  reakcję  aglutynacji  jego  krwinek  z  surowicami  wzorcowymi
(anty-A  i  anty-B)  jak  i  między  jego  surowicą  a  wzorcowymi
krwinkami grupy A i B.

Antygeny grupowe erytrocytów



Przeciwciała „naturalne” należą najczęściej do klasy IgM i nie
przechodzą przez łożysko.



Wytwarzanie  przeciwciał  „naturalnych”  rozpoczyna  się
bezpośrednio  po  urodzeniu,  jednak  do  3-6  miesiąca  życia  ich
miano  jest  zbyt  małe,  aby  mogły  zostać  wykryte.  Największe
stężenie obserwuje się między 5 a 10 rokiem życia, następnie
miano przeciwciał przeciwko antygenom grupowym stopniowo
maleje.



W  obrębie  populacji  stwierdza  się  znaczne  różnice  miana
odpowiednich  przeciwciał  wśród  osobników  tej  samej  grupy
krwi.  Osoby  z  grupą  O  mają  przeciwciała  reagujące  z
krwinkami  grupy  A  lub  B  nawet  po  intensywnej  absorpcji  ich
surowicy erytrocytami tych grup.



Przeciwciała te noszą nazwę anty-A, B są głównie klasy IgG i
często reagują z odmianami antygenu A nie rozpoznawanymi
przez przeciwciała anty-A od osób z grupą B.

Antygeny grupowe erytrocytów



U ludzi mających „słabe” odmiany antygenu A(A

, A

)

mogą pojawić się w surowicy przeciwciała anty-A, które
reagują z A

lecz nie wiążą antygenu A

. Przeciwciała te różnią

się swoistością od przeciwciał anty-A występujących u osób z
grupą B.



Aglutyniniy anty-H stwierdza się u wszystkich ludzi, którzy nie
mają łańcucha H na powierzchni erytrocytu. Należą do nich
nosiciele antygenu A

i/lub B ( antygen H jest wówczas zajęty

przez NAcGal lub Gal) oraz posiadacze niezwykle rzadkiej
grupy krwi Bombay (O

), którzy nie mają aktywnej

fukozylotransferazy na skutek mutacji genu H.



U osób z genotypem hh pomimo obecności genów kodujących
grupę krwi A lub B nie występują antygeny na erytrocytach,
choć w ich surowicy są odpowiednie naturalne przeciwciała
dla danej grupy AB0. Jest to tzw. grupa krwi "Bombay"

Antygeny grupowe erytrocytów

Fenotypową

grupę

krwi

kodują

odpowiednio:



Grupę A

mają osoby o genotypie: A

0, A



Grupę A

mają osoby o genotypie: A

lub



Grupę B mają osoby o genotypie: BB lub B0



Grupę A

B mają osoby o genotypie: A



Grupę A

B mają osoby o genotypie: A



Grupę 0 mają osoby o genotypie: 00

Antygeny grupowe erytrocytów

Poza antygenami każda grupa krwi

charakteryzuje

się

odpowiednim

zestawem naturalnych przeciwciał w
surowicy, należących do klasy IgM:



Grupa A

: anty-B



Grupa A

: anty-B i niekiedy anty-A



Grupa B: anty-A



Grupa 0: anty-A i anty-B



Grupa A

B: brak naturalnych przeciwciał



Grupa A

B: mogą wystąpić anty-A

Antygeny grupowe erytrocytów

Rodzic

0 lub A

0 lub B

A lub B

0 lub A

0, A, B lub AB

A, B lub AB

0 lub B

0, A, B lub AB

0 lub B

A, B lub AB

A lub B

A, B lub AB

Antygeny grupowe erytrocytów

Układ grupowy Rh



Antygeny Rh kodowane są przez dwa wysoce homologiczne , lezące
blisko siebie loci nazwane RHD (kodowany jest antygen D oraz G) i
RHCE (antygeny: C, c, E, e).



W błonie erytrocytu produkty wymienionych loci związane są z
glikoproteiną RhAG, która jest niezbędna do prawidłowej ekspresji
antygenów Rh.



Za najważniejszy antygen tego układu uważa się peptyd D ze względu
na jego silną immunogenność.



Antygeny  Rh  pojawiają  się  w  6  tygodniu  życia  płodowego  i  występują
wyłącznie  na  krwinkach  czerwonych.  Od  okresu  płodowego  wykazują
dużą  immunogenność,  przy  czym  najsilniej  syntezę  swoistych
przeciwciał  pobudza  antygen  D.  Z  tego  powodu  osoby  mające  na
powierzchni erytrocytów antygen D mianem Rh-dodatnich, bez względu
na swoistość pozostałych antygenów układu Rh.



Około 20% osób nie ma antygenu D. Określa się ich mianem Rh-
ujemnych, brak antygenu D zaznacza się jako fenotyp d. U osób tych w
genomie nie znajduje się locus RHD.

Antygeny grupowe erytrocytów



Przeciwciała anty-Rh powstają w wyniku uczulenia w
czasie ciąży lub po przetoczeniu krwi niezgodnej w
układzie Rh.



Bezpośrednio  po  stymulacji  antygenem  pojawiają
się  w  krążeniu  swoiste  IgM,  po  czym,  po  2-3
tygodniach  izotop  wytwarzanych  przeciwciał  ulega
przyłączeniu do IgG.



Przeciwciała anty-Rh należą zwykle do klasy IgG1.
Często przeciwciała te wykazują powinowactwo do
innych antygenów układu Rh.



Przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko
antygenom układu Rh często wykrywa się u chorych
z niedokrwistością autoimmunohemolityczną.

Antygeny grupowe erytrocytów

Nazwa Rh wzięła się od małp rezusów Rhesus, u

których po raz pierwszy wykryto ten układ. Obejmuje
ponad 47 antygenów, lecz 5 z nich, które kodowane
są przez 3 geny, ma znaczenie praktyczne:



antygen C: genotypy CC lub Cc



antygen c: genotyp cc



antygen D: genotypy DD lub Dd. Allel d jest genem
niemym i genotyp dd nie koduje żadnego antygenu



antygen E: genotypy EE lub Ee



antygen e: genotyp ee.

Wśród ludzi rasy białej około 85% posiada czynnik

Rh.

Antygeny grupowe erytrocytów

Rodzic

DD (Rh+)

Dd (Rh+)

dd (Rh-)

DD (Rh+)

DD lub Dd (Rh+)

Dd (Rh+)

DD lub Dd (Rh+)

lub dd (Rh-)

Dd (Rh+) lub dd

(Rh-)

dd (Rh-)

Dd (Rh+)

Dd (Rh+) lub dd

(Rh-)

dd (Rh-)

Choroba hemolityczna

noworodków

Choroba hemolityczna noworodka



Choroba, u której podłoża leży reakcja immunologiczna
pomiędzy przeciwciałami klasy IgG, wytwarzanymi przez
matkę a antygenami krwinek płodu.



Występuje  ona  w  przypadku,  gdy  matka  z  układem
antygenów  krwi  Rh(-),  uczulona  na  antygen  D,  rodzi
dziecko,  które  posiada  grupę  krwi  Rh(+)  –  jest  to  tzw.
konflikt serologiczny.



Konflikt  serologiczny  pojawia  się  w  momencie,  gdy  po  raz
pierwszy  niewielka  ilość  krwi  dziecka  dostaje  się  do
krwiobiegu  matki  (dojdzie  do  przecieku  płodowo-
matczynego).  Zazwyczaj  ma  to  miejsce  dopiero  w
momencie porodu (bariera łożyskowa). Po przedostaniu się
krwinek  Rh(+)  do  krwiobiegu  matki  jej  organizm  zaczyna
wytwarzać  przeciwciała  (typu  IgM  i  IgG),  przeciw
antygenowi D obecnemu na erytrocytach.

Choroba hemolityczna

noworodków



Przeciwciała IgG mają zdolność przenikania bariery
łożyskowej,  w  następnych  ciążach.  W  przypadku
płodu  Rh(+)  przeciwciała  IgG  matki  niszczą  jego
erytrocyty,  powodując  głęboką  niedokrwistość.
Powoduje  to  zahamowanie  rozwoju  płodu.  Może
doprowadzić  do  jego  obumarcia  a  następnie
poronienia.



Choroba hemolityczna noworodka może pojawić
się niekiedy w trakcie trwania pierwszej ciąży (np.
jako powikłanie zabiegów wewnątrzmacicznych).



Ze  względu  na  szeroko  stosowaną  profilaktykę  są
to  przypadki  sporadyczne,  a  większość  ciąż
"konfliktowych"  kończy  się  urodzeniem  zdrowego
dziecka.

Choroba hemolityczna

noworodków

Konflikt grup głównych



Ten  rodzaj  konfliktu  może  pojawić  się,  gdy  matka
ma  grupę  krwi  np.  0  a  dziecko  dziedziczy  grupę  A
lub  B.  Krwinki  grupy  krwi  dziecka  powodują
powstawanie  przeciwciał  typu  odpornościowego  u
matki,  a  skutki  tego  procesu  są  podobne  do
konfliktu w zakresie czynnika Rh.



W przeciwieństwie do niezgodności w zakresie Rh,
w konfliktach grup głównych krwi pierwsze dziecko
choruje równie często jak następne.



W następstwie tego konfliktu dochodzi do
niedokrwistości,

nadmiaru

bilirubiny,

czego

skutkiem może być przedwczesna i nasilona
żółtaczka u noworodka.

Choroba hemolityczna

noworodków

Profilaktyka



Konfliktowi serologicznemu zapobiega się
, podając zaraz po porodzie, poronieniu,
zabiegach, w których może dojść do
transfuzji

krwi

płód-matka,

immunoglobulinę anty-D, która niszczy
erytrocyty

Rh(+),

zanim

układ

immunologiczny

matki

zdąży

zareagować.

Rodzaje przeszczepów



Autologiczny (autogeniczny)

: kiedy dawcą i

biorcą jest ten sam osobnik.



Izogeniczny

(syngeniczny)

między

identycznymi

osobnikami

tego

samego

gatunku (bliźnięta monozygotyczne, szczepy
wsobne u zwierząt).



Allogeniczny

: między różnymi genetycznie

osobnikami tego samego gatunku.



Ksenogeniczny

między

osobnikami

odmiennych  gatunków  (przeszczepy  zgodne  –
są  wykonywane  między  zbliżonymi  gatunkami;
przeszczepy  niezgodne  –  dawca  i  biorca
pochodzą z gatunków odległych genetycznie)

Odpowiedź na przeszczep



Różnice genetyczne między dawcą a biorcą sprawiają, że
układ

odpornościowy

biorcy

rozpoznaje

antygeny

przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję (odrzucenie)
dążącą do jego zniszczenia.



Odpowiedź na antygeny przeszczepu wymaga rozpoznania
ich i aktywacji odpowiednich, swoistych wobec tych
antygenów klonów limfocytów T.



W jej przebiegu zostają pobudzone limfocyty T pomocnicze,
które stymulują limfocyty B do wytwarzania swoistych
przeciwciał o wysokim mianie i powinowactwie, jak również
zwiększają

aktywność

limfocytów

cytotoksycznych,

makrofagów, komórek NK wobec komórek przeszczepu.



W trakcie reakcji odrzucania dochodzi do bezpośredniej
indukcji

proliferacji

swoistych

limfocytów

cytotoksycznych.

Odpowiedź na przeszczep

przebiegu

odpowiedzi

antygeny

przeszczepu można wyróżnić:



Fazę indukcji odpowiedzi (aferentną) w
czasie której dochodzi do prezentacji i
rozpoznania obcych antygenów



Fazę efektorową (eferentną) w której
zostają uruchomione swoiste i nieswoiste
mechanizmy odpowiedzi na przeszczep.

Pierwotne niedobory odporności

Zespół DiGeorge’a



Zespół ten jest spowodowany zaburzeniami organogenezy w
rozwoju embrionalnym, których przyczyną w 90% przypadków są
delecje (a częściej mikrodelecje) fragmentu chromosomu 22.



Takie delecje zaburzają rozwój struktur wywodzących się z 3 i 4
kieszonki gardłowej.



Dzieci urodzone z tym zespołem mają deformacje części
twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń, brak lub
niedorozwój grasicy i przytarczyc.



Zespół ma charakter wielogenowy.



Gen

Tbx1

kodujący czynnik transkrypcyjny (odpowiedzialny za

wady w układzie sercowo-naczyniowym).



Zakażenia nie są w tym zespole dominujące. Tylko u 20% chorych
obserwuje się zmniejszoną liczbę i/lub aktywność limfocytów T. Z
czasem u chorych pojawiają się limfocyty T i dochodzi do kolekcji
niedoboru (wskutek ektopowego rozwoju grasicy).

Pierwotne niedobory odporności

Zespół Wiskotta-Aldricha



Zespół ten dziedziczy się z płcią.



Jego najbardziej charakterystyczną cechą jest skaza
krwotoczna.



Pierwszymi objawami są zazwyczaj krwawe biegunki
i wybroczyny skórne.



W pierwszym roku życia dołączają się zmiany skórne
o charakterze atopowego zapalenia skóry oraz
infekcje

bakteryjne

(najcześciej

paciorkowce),

zakażenia wirusowe (przeważnie z grupy Herpes)
oraz oportunistyczne (Pneumocytis carinii).



W późniejszych latach obserwuje się choroby
autoimmunizacyjne oraz nowotwory.

Pierwotne niedobory odporności

Zespół Wiskotta-Aldricha



Średni czas życia chłopców z tym zespołem nie przekracza
15 lat.



Najczęstszą przyczyną zgonów są krwawienia, zakażenia,
nowotwory, głównie chłoniaki (zwłaszcza chłoniaki Burkitta).



Obok trombocytopenii we krwi obwodowej obserwuje się
zmniejszoną liczbę limfocytów T, ale prawidłowe stężenie
przeciwciał.



Zaburzenia dotyczą zakresu antygenów rozpoznawanych
przez przeciwciała.



Molekularną przyczyną jest mutacja białka nazwanego WASP
(Wiskott-Aldricha syndrome protein), którego wybiórczą
ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach.

Pierwotne niedobory odporności

Ciężkie złożone niedobory odporności:



Wszystkie postacie SCID charakteryzują się albo głębokim
upośledzeniem albo całkowitym brakiem odpowiedzi humoralnej i
komórkowej.



Występują dość rzadko (2 na 75 tys. do 100 tys. urodzeń).



U  dzieci  dotkniętych  SCID  w  ciągu  kilku-kilkunastu  tygodni  od
urodzenia  zaczynają  pojawiać  się  kliniczne  oznaki  niedoboru
odporności:  biegunki,  nawracające  zakażenia,  do  których  później
dołącza się zatrzymanie wzrostu. Najczęściej spotykane są zakażenia
drożdżakami    (Candida),  adenowirusami,  wirusami  typu  Herpes  (  w
tym  cytomegalowirusem  oraz  wirusem  Epsteina-Barr),  wirusem
paragrypy  typu  3,  a  także  patogenami  oportunistycznymi
(Pneumocystis carinii, Aspergillus sp.).



Nawet szczepionki zawierające atentowane żywe mikroorganizmy,
np. BCG, stanowią dla chorego dziecka śmiertelne zagrożenie. Dzieci
z SCID ze względu na brak funkcjonującego układu odpornościowego,
nie potrafią odrzucać przeszczepów allogenicznych.

Pierwotne niedobory odporności

Ciężkie złożone niedobory odporności ze zmniejszoną

liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów
B: T(-) B(+)



Najczęściej  spotykaną  postacią  SCID  (50-60%  wszystkich
przypadków)  jest  zespół  dziedziczony  z  płcią,  spowodowany
przez  mutację  genu  dla  łańcucha  γ  (common  γ  chain)
podjednostki receptora dla interleukin: 2, 4, 7, 9, 15, 21.



Niedobór  ten  charakteryzuje  się  brakiem  dojrzałych  limfocytów
T  i  komórek  NK,  zwiększoną  liczną  limfocytów  B,  ale
zmniejszonym  stężeniem  przeciwciał  (wyjątkiem  mogą  być  IgM
u niektórych chorych).



W grasicy brak jest podziału na korę i rdzeń, obwodowe narządy
limfatyczne są hipoplastyczne.



Przyczyną tylko śladowych ilości przeciwciał IgG oraz IgA jest
brak kostymulacji ze strony limfocytów T pomocniczych
niezbędnych do przełączenia klas immunoglobulin.

Pierwotne niedobory odporności



Opisano  kilka  przypadków  SCID  z  mutacją  genu
dla łańcucha α receptora dla IL-7. Obraz kliniczny
różni  się  tym  od  mutacji  γc,  że  chorzy  mają
prawidłową  liczbę  komórek  NK.  Dojrzewanie
limfocytów  T  jest  jednak  zablokowane,  co
wskazuje

niezastąpioną

rolę

IL-7

różnicowaniu limfocytów T.



Mutacja genu kodującego CD45 jest przyczyną
SCID. Cząsteczka ta jest markerem komórek
hematopoetycznych.

postać

SCID

charakteryzuje

się

głęboką

limfopenią

nieznacznym spadkiem liczby komórek NK i dużą
liczbą limfocytów B.

Pierwotne niedobory odporności

Ciężkie złożone niedobory odporności ze zmniejszoną liczbą

limfocytów T i B oraz komórek NK: T(-) B(-) NK(-).



Około 20% wszystkich przypadków SCID związanych jest z
niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA).



Najczęstsza

postać

SCID

spośród

postaci

dziedziczonych

autosomalnie.



Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20
chromosomie.



ADA  jest  enzymem  uczestniczącym  w  metabolizmie  puryn.  ADA
przekształca  adenozynę  oraz  2’deoksyadenozynę  odpowiednio  do
inozyny  oraz  2’deoksyinozyny.  2’deoksyinozyna  może  swobodnie
dyfundować  i  ulegać  fosforylacji  do  deoksyATP  (dATP).  Niedojrzałe
limfocyty  nie  potrafią  przekształcić  z  powrotem  dATP  w
2’deoksyinozynę  i  są  wyjątkowo  wrażliwe  na  jego  toksyczne
działanie.  dATP  hamuje  reduktazę  rybonukleotydową,  enzym
niezbędny  do  syntezy  deoksynukleotydów,  przy  ich  braku  synteza
DNA jest niemożliwa.

Pierwotne niedobory odporności



Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami
klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID.



Defekt dotyczy limfocytów T, B oraz komórek NK,
limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci
SCID.



Oprócz

klasycznych

objawów

postaci

zakażeń,

zatrzymania wzrostu, u połowy chorych dołączają się
zaburzenia w układzie kostno-szkieletowym, a opisywane
są też zaburzenia neurologiczne: ślepota korowa, dystonia.



Zdarzają się przypadki niedoboru ADA o opóźnionych
objawach klinicznych ( występują nawet po kilku latach od
urodzenia). U chorych limfocytopenia rozwija się stopniowo,
nierzadko

obserwuje

się

towarzyszące

choroby

autoimmunizacyjne.

Pierwotne niedobory odporności

Ataksja teleangiektazja



Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie,
ma

złożony

obraz

kliniczny

dużej

heterogenności.



Charakterystyczne  cechy:  objawy  neurologiczne
(ataksja),  teleangiektazje  (rozszerzone  obwodowe
naczynia  krwionośne),  hipogonadyzm,  zwiększona
częstość występowania nowotworów.



W surowicy wykrywa się zwiększone stężenie α-
fetoproteiny. Niedobór odporności nie zawsze
pojawia się już w dzieciństwie, ale w końcu rozwija
się u 70% chorych. Ma bardzo zróżnicowany obraz.

Pierwotne niedobory odporności



Częste są nawracające zakażenia dróg oddechowych. Ma
to związek ze zmniejszonym stężeniem przeciwciał.



Selektywny niedobór IgA wykrywa się u ponad połowy
chorych, podobnie duża część chorych ma niedobór
IgG2.



Niedobór odpowiedzi humoralnej związany jest z
defektem dojrzewania limfocytów B, a nie z ich liczbą.



Niedobór

odpowiedzi

komórkowej

łączy

się

niedorozwojem grasicy.



Limfopenia jest wynikiem zaburzenia proliferacji pod
wpływem stymulacji mitogenami.



Komórki chorych na ataksję teleangiektazję są zwykle
wrażliwe na promieniowanie, mają liczne anomalie
chromosomowe, o charakterze inwersji czy translokacji.

Pierwotne niedobory odporności

Agammaglobulinemia

Brutona

(agammaglobulinemia

sprzężona

chromosomem

zwana

również

hipoimmunoglobulinemią  –  zespół  należący  do  pierwotnych
niedoborów  odporności,  charakteryzujący  się  całkowitym  brakiem
przeciwciał  i  śladową  obecnością  limfocytów  B  w  krążeniu  (poniżej
1%).



Przyczyną choroby są mutację pojedynczego genu znajdującego się
na chromosomie X nazywanego kinazą tyrozynową Brutona (Btk).



Białko kodowane przez ten gen odgrywa rolę w dojrzewaniu
prekursorów limfocytów B i aktywacji komórek tucznych.



W szpiku kostnym wykrywa się zwiększona liczbę niedojrzałych
limfocytów pre-B, nie mających receptorów immunoglobulinowych.
Poziom limfocytów T jest prawidłowy.



Ze względu na sprzężenie z płcią agammaglobulinemia Brutona
występuje przede wszystkim u chłopców, których matki były
zdrowymi nosicielkami defektywnego genu. Częstość występowania
wynosi ok. 1 na 100 tys. narodzin chłopców.

Pierwotne niedobory odporności

Objawy



Kliniczne objawy choroby pojawiają się około 4–6
miesiąca życia, kiedy z krążenia zaczynają znikać
przeciwciała matczyne.



Dominują  nawracające  zakażenia  bakteryjne  dróg
oddechowych.  Gdy  nie  podejmuje  się  leczenia,
prowadzi  to  do  przewlekłego  zapalenia  zatok  i
zmian

rozstrzeniowych

oskrzeli.

Odporność

przeciwwirusowa jest sprawna, z niewiadomych
przyczyn nie dotyczy to enterowirusów.



Najczęstsza przyczyna śmierci w tym zespole jest
właśnie przewlekłe enterowirusowe zapalenia opon
mózgowych i mózgu.

Pierwotne niedobory odporności



Leczenie agammaglobulinemii Brutona polega
na okresowym substytucyjnym uzupełnianiu
ludzkich immunoglobulin dożylnie (rzadziej
domięśniowo lub podskórnie).



Leczenie powinno być prowadzone przez całe
życie i prowadzi do przedłużeniu długości i
jakości życia.



Teoretycznie

trwalsze

efekty

mogłaby

przynieść terapia genowa, jednak obecnie nie
jest ona metodą leczniczą.



Główny układ zgodności tkankowej



MHC obejmuje wiele genów odznaczających
się

największym

polimorfizmem

dotychczas poznanych.



Maja one podstawowe znaczenie zarówno w
inicjacji jak i w fazie efektorowej odpowiedzi
immunologicznej.



Cząsteczki  MHC  są  glikoproteinami.  Istnieją
cząsteczki  MHC  klasy  I  i  II  różniące  się  pod
względem  budowy  i  funkcji,  a  także
cząsteczki klasy III i inne.

Główny układ zgodności tkankowej



Cząsteczki klasy I występują na powierzchni wszystkich komórek
jądrzastych, a w niewielkich ilościach również na erytrocytach.



Cząsteczki klasy II występują głównie na limfocytach B,
makrofagach, komórkach dendrytycznych, w tym na komórkach
Langerhansa, a także na komórkach nabłonkowych grasicy.



W  wyniku  aktywacji  lub  oddziaływania  niektórych  cytokin  np.
IFN-γ,  mogą  się  pojawić  jednak  na  wielu  innych  komórkach  np.
pobudzonych  limfocytach  T,  komórkach  śródbłonka,  nabłonka
tarczycy,  komórkach  nabłonka  jelitowego,  fibroblastach,
keratynocytach.



U człowieka cząsteczki MHC klasy II występują konstytutywnie
na komórkach śródbłonka naczyń (w niektórych narządach np. w
sercu, nerce). Mogą być syntetyzowane selektywnie np. na 90%
monocytów znajdują się cząsteczki HLA-DR, lecz brak HLA-DQ.

Główny układ zgodności tkankowej



MHC klasy III stanowią różne cząsteczki,
niezwiązane

procesem

prezentacji

antygenu.



O ile między klasą I i II widoczne są wybitne
podobieństwa strukturalne, o tyle MHC klasy
III nie są podobne ani do dwóch pozostałych
klas, ani do siebie nawzajem.



Ludzkie MHC określane są mianem HLA
(ang. human leukocyte antigens – ludzkie
antygeny leukocytarne).

Główny układ zgodności tkankowej



U człowieka geny kodujące białka MHC znajdują się na 6
chromosomie.



Klasyczne cząsteczki MHC klasy I są kodowane przez
geny HLA-A, -B i -C, natomiast nieklasyczne – przez
geny HLA-E, -F, -G, MICA i MICB.



Nieklasyczne cząsteczki MHC klasy I mogą być także
kodowane poza regionem MHC (np. CD1).



Klasyczne cząsteczki MHC klasy II są kodowane przez
geny, leżące w regionach HLA-DP, -DQ i -DR, natomiast
nieklasyczne – HLA-DM i HLA-DO.



Pomiędzy regionem MHC klasy I, a regionem MHC klasy
II, znajduje się region kodujący MHC klasy III, choć
niektóre z tych cząsteczek są kodowane przez geny
leżące w locus MHC klasy II.

Główny układ zgodności tkankowej

UWAGA: geny MHC klasy II występują w większej ilości loci, ale ta
ilość jest zmienna. Obecne są także

pseudogeny

. Przykładowo, w

obrębie HLA-DR występuje 10 genów, przy czym 5 z nich to
pseudogeny. Ponadto, region MHC klasy II zawiera zarówno geny dla
łańcucha α, jak i β.

Główny układ zgodności tkankowej

Znaczenie medyczne MHC:



Znaczenie medyczne MHC wynika przede wszystkim z ich udziału
w  procesach  odrzucania  przeszczepu.  Białka  te  są  niezwykle
silnymi,  immunogennymi  antygenami,  w  związku  z  tym  komórki,
na  których  występują,  są  natychmiast  rozpoznawane  jako  obce.
Stąd  też  dopasowanie  białek  MHC  ma  kluczowe  znaczenie  w
doborze dawcy i biorcy przeszczepu.



Im większa niezgodność pomiędzy allelami u dawcy i biorcy, tym
większe prawdopodobieństwo odrzucenia przeszczepu i tym
szybciej proces ten następuje



  Jednak  nawet  wtedy,  gdy  MHC  są  idealnie  dopasowane,
odrzucanie  będzie  zachodzić,  gdyż  MHC  będą  brały  udział  w
prezentacji słabych antygenów zgodności tkankowej. Jeśli będą się
one różnić (a z wyjątkiem bliźniaków monozygotycznych będą się
różnić  praktycznie  na  pewno),  to  będą  one  rozpoznawane  jako
obce i w rezultacie komórki będą niszczone przez limfocyty Tc.

Główny układ zgodności tkankowej



Repertuar  białek  MHC  wykazuje  także
powiązania  z  pewnymi  chorobami.  W  tym
przypadku  wystąpienie  określonych  alleli
zwiększa  prawdopodobieństwo  pojawienia
się

niektórych

chorób

(zwłaszcza

nieinfekcyjnych), np. allel HLA-B13 stwierdza
się  częściej  u  pacjentów  z  łuszczycą,  zaś
HLA-B8  jest  częstym  allelem  u  pacjentów  z
miastenią.  Podłoże  tego  zjawiska  nie  jest
znane,  co  wiąże  się  z  wieloczynnikową
patogenezą  tych  chorób  oraz  koniecznością
analizy  wielu  alleli  i  ogromnej  liczby  ich
kombinacji

Document Outline