INTERFERON
INTERFERON
PEGYLOWANY W
PEGYLOWANY W
PRAKTYCE
PRAKTYCE
KLINICZNEJ
KLINICZNEJ
Andrzej Gładysz
Andrzej Gładysz
Katedra i Klinika Chorób
Katedra i Klinika Chorób
Zakaźnych AM we
Zakaźnych AM we
Wrocławiu
Wrocławiu
INTERFERON
INTERFERON
PEGYLOWANY W
PEGYLOWANY W
PRAKTYCE
PRAKTYCE
KLINICZNEJ
KLINICZNEJ
Andrzej Gładysz
Andrzej Gładysz
Katedra i Klinika Chorób
Katedra i Klinika Chorób
Zakaźnych AM we
Zakaźnych AM we
Wrocławiu
Wrocławiu
PRZESŁANKI DO
PRZESŁANKI DO
KLINICZNEGO STOSOWANIA
KLINICZNEGO STOSOWANIA
PEG IFN
PEG IFN
•
efekt farmakodynamiczny identyczny jak IFN
efekt farmakodynamiczny identyczny jak IFN
–
wzrost temperatury
wzrost temperatury
–
spadek liczby neutrofili i płytek
spadek liczby neutrofili i płytek
–
wzrost stężenia neopteryny i 2,5- oligosyntetazy
wzrost stężenia neopteryny i 2,5- oligosyntetazy
adenylowej (zależny od dawki)
adenylowej (zależny od dawki)
–
wyraźny spadek HCV
wyraźny spadek HCV
RNA po pierwszej dawce leku
RNA po pierwszej dawce leku
•
właściwości farmakokinetyczne
właściwości farmakokinetyczne
–
Stałe stężenie w ciągu 180h - spodziewana większa
Stałe stężenie w ciągu 180h - spodziewana większa
skuteczność
skuteczność
–
wygodne dawkowanie
wygodne dawkowanie
–
poprawa
poprawa
compliance
compliance
MONOTERAPIA PEG
MONOTERAPIA PEG
IFN
IFN
Badania kliniczne I/II fazy
Badania kliniczne I/II fazy
(
(
Schering
Schering
Plough 1999
Plough 1999
)
)
- dotyczyły 60 zdrowych ochotników i 64
- dotyczyły 60 zdrowych ochotników i 64
pacjentów z p wzw C
pacjentów z p wzw C
•
profil bezpieczeństwa i spektrum działań
profil bezpieczeństwa i spektrum działań
niepożądanych jak dla IFN alfa
niepożądanych jak dla IFN alfa
•
isototnie większa redukcja wiremii (HCV
isototnie większa redukcja wiremii (HCV
RNA) po 3 msc. terapii
RNA) po 3 msc. terapii
MONOTERAPIA PEG
MONOTERAPIA PEG
IFN
IFN
Średnia redukcja HCV RNA (log) w
Średnia redukcja HCV RNA (log) w
surowicy w 12 tygodniu leczenia
surowicy w 12 tygodniu leczenia
-4
-3
-2
-1
0
Intron A 3 MIU TIW
Pegintron 1,5 ug/kg QW
Stosowany lek
MONOTERAPIA PEG
MONOTERAPIA PEG
IFN
IFN
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
(Trepo i
(Trepo i
wsp.
wsp.
J Hepatol.
J Hepatol.
2000
2000
)
)
•
obejmowały 1219 uprzednio
obejmowały 1219 uprzednio
nieleczonych
nieleczonych
pacjentów
pacjentów
–
70% pacj.- genotyp 1, 75% HCV
70% pacj.- genotyp 1, 75% HCV
RNA> 2 mln kopii/ml
RNA> 2 mln kopii/ml
MONOTERAPIA PEG
MONOTERAPIA PEG
IFN
IFN
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
Pegintron 0,5 ug/kg QW
Pegintron 1,0 ug/kg QW
Pegintron 1,5 ug/kg QW
INTRON A 3 MIU
TIW
n=315
n=297
n=305
n=303
48 tygodni 24 tygodnie
biopsja
obserwacja
MONOTERAPIA PEG
MONOTERAPIA PEG
IFN
IFN
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
33
41
49
24
18
25
23
12
0
10
20
30
40
50
60
Pegintron 0,5
Pegintron 1,0 Pegintron 1,5
Intron A
EOT
EFU
% HCV RNA (-)
MONOTERPIA PEG
MONOTERPIA PEG
IFN
IFN
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
14
8
38
47
42
62
6
2
21
28
25
36
0
10
20
30
40
50
60
70
All
>2
<=2
All
>2
<=2
Pegintron
Intron A
Genotyp 1
Genotyp 2/3
% HCV RNA (-)
MO
MO
N
N
OTERAPIA PEG
OTERAPIA PEG
IFN
IFN
Działania niepożądane
Działania niepożądane
%
%
PegIntron
PegIntron
I
I
NTRON A
NTRON A
Odczyn w miejscu podania
Odczyn w miejscu podania
40
40
16
16
Gorączka
Gorączka
44
44
30
30
Drażliwość
Drażliwość
17
17
24
24
Utrata apetytu
Utrata apetytu
25
25
17
17
Zmęczenie
Zmęczenie
45
45
50
50
MONOTERAPIA PEG
MONOTERAPIA PEG
IFN
IFN
Podsumowanie
Podsumowanie
•
PEG IFN okazał się być bardziej
PEG IFN okazał się być bardziej
skuteczny – wyższy odsetek eliminacji
skuteczny – wyższy odsetek eliminacji
HCV RNA
HCV RNA
•
Trwały dobry efekt terapii – wciąż
Trwały dobry efekt terapii – wciąż
niezadowalający
niezadowalający
•
Profil bezpieczeństwa – zbliżony
Profil bezpieczeństwa – zbliżony
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA – PEG
KOMBINOWANA – PEG
IFN+ RYBAWIRYNA
IFN+ RYBAWIRYNA
Badania kliniczne I/II fazy (
Badania kliniczne I/II fazy (
Glue i
Glue i
wsp.,Hepatology 2000
wsp.,Hepatology 2000
)
)
•
Farmakokinetyka PEG IFN nie
Farmakokinetyka PEG IFN nie
zmienia się po dołączeniu Ribawiryny
zmienia się po dołączeniu Ribawiryny
•
Brak nietypowych działań
Brak nietypowych działań
niepożądanych
niepożądanych
•
Bardzo dobry efekt w zakresie
Bardzo dobry efekt w zakresie
eliminacji HCV RNA
eliminacji HCV RNA
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA – PEG
KOMBINOWANA – PEG
IFN+RIBAWIRYNA
IFN+RIBAWIRYNA
Badania kliniczne I/II fazy
Badania kliniczne I/II fazy
50
63
50
58
69
81
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0,35
0,7
1,4
Pegintron
Pegintron+rebetol
% HCV RNA (-) ER
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA – PEG
KOMBINOWANA – PEG
IFN+ R
IFN+ R
Y
Y
BAWIRYNA
BAWIRYNA
Badania kliniczne I/II fazy
Badania kliniczne I/II fazy
0
44
42
17
53
60
0
10
20
30
40
50
60
70
0,35
0,7
1,4
Pegintron
Pegintron+rebetol
% HCV RNA (-) SR
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA – PEG
KOMBINOWANA – PEG
IFN+ R
IFN+ R
Y
Y
BAWIRYNA
BAWIRYNA
Badania kliniczne III fazy (
Badania kliniczne III fazy (
Manns i wsp.
Manns i wsp.
Hepatology 2000
Hepatology 2000
)
)
•
O
O
bejmowały 1530 uprzednio nieleczonych
bejmowały 1530 uprzednio nieleczonych
pacjentów
pacjentów
•
G
G
enotyp 1 - 68%, HCV RNA> 2 mln
enotyp 1 - 68%, HCV RNA> 2 mln
kopii/ml – 68%
kopii/ml – 68%
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA PEG
KOMBINOWANA PEG
IFN+R
IFN+R
YBAWIRYNA
YBAWIRYNA
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
biopsja
obserwacja
n=514
n=511
n=505
24 tygodnie
INTRON A +
REBETOL 1,000-
1,200 mg/d
3 MIU TIW (48
tygodni)
PegIntron + REBETOL
800 mg/d 1,5 mg/kg
QW (28 tygodni)
PegIntron + REBETOL
1,000-1,200 mg/d 1,5 mg/kg
QW (4 tygodnie) 0,5 mg/kg
QW (44 tygodnie)
24 tygodnie
24 tygodnie
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA PEG
KOMBINOWANA PEG
IFN+R
IFN+R
Y
Y
BAWIRYNA
BAWIRYNA
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
Trwała eliminacja
Trwała eliminacja
HCV RNA (%)
HCV RNA (%)
PEG 1,5+R PEG 0,5+R
PEG 1,5+R PEG 0,5+R
IFN+R
IFN+R
Genotyp 1
Genotyp 1
42 (p=0,02) 34
42 (p=0,02) 34
33
33
Genotyp 2/3
Genotyp 2/3
82 80
82 80
79
79
Ogółem
Ogółem
54
54
(p==0.01) 47
(p==0.01) 47
47
47
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA -
KOMBINOWANA -
PEG IFN+R
PEG IFN+R
YBAWIRYNA
YBAWIRYNA
•
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
Dawki R
Dawki R
y
y
bawiryny 10,6mg/kg/d
bawiryny 10,6mg/kg/d
Trwała eliminacja
Trwała eliminacja
HCV RNA (%) PEG 1,5+R
HCV RNA (%) PEG 1,5+R
PEG 0,5+R
PEG 0,5+R
I
I
FN+R
FN+R
Genotyp 1
Genotyp 1
48
48
34
34
34
34
Genotyp 2/3
Genotyp 2/3
88
88
8
8
0
0
80
80
Ogółem
Ogółem
61
61
48
48
47
47
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA - PEG
KOMBINOWANA - PEG
IFN+R
IFN+R
YBAWIRYNA
YBAWIRYNA
Badania kliniczne III fazy
Badania kliniczne III fazy
Działania niepożądane
Działania niepożądane
– PEG IFN 1,5 ug+R
– PEG IFN 1,5 ug+R
vs
vs
IFN+R
IFN+R
•
Odsetek obj.rzekomogrypowych nieznacznie
Odsetek obj.rzekomogrypowych nieznacznie
wyższy (64
wyższy (64
vs
vs
60, 48
60, 48
vs
vs
33)
33)
•
Częściej konieczna redukcja dawki z powodu
Częściej konieczna redukcja dawki z powodu
neutropenii ( 21%
neutropenii ( 21%
vs
vs
8%)
8%)
•
Przerwanie leczenia z powodu działań
Przerwanie leczenia z powodu działań
niepożądanych tak samo często w obu grupach
niepożądanych tak samo często w obu grupach
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA – PEG
KOMBINOWANA – PEG
IFN+
IFN+
RYBAWIRYNA
RYBAWIRYNA
•
Podsumowanie
Podsumowanie
Połączenie PEG IFN z rybawiryną - istotnie
Połączenie PEG IFN z rybawiryną - istotnie
wyższy odsetek eliminacji HCV RNA
wyższy odsetek eliminacji HCV RNA
vs
vs
IFN+r
IFN+r
y
y
bawiryna ( 61%
bawiryna ( 61%
vs
vs
48%)
48%)
Podobn
Podobn
e spektrum
e spektrum
działań niepożądanych i
działań niepożądanych i
zbliżony profil bezpieczeństwa
zbliżony profil bezpieczeństwa
Dawkowanie leków zależnie od masy ciała
Dawkowanie leków zależnie od masy ciała
zwiększa skuteczność terapii
zwiększa skuteczność terapii
TERAPIA
TERAPIA
KOMBINOWANA PEG
KOMBINOWANA PEG
IFN+R
IFN+R
Y
Y
BAWIRYNA
BAWIRYNA
•
PEG Intron –
PEG Intron –
dawka 1,5ug/kg, 1x w tyg.
dawka 1,5ug/kg, 1x w tyg.
a
a
mp. 50, 100, 150 ug
mp. 50, 100, 150 ug
•
R
R
E
E
BETOL – dawka 10,6 mg/kg/d
BETOL – dawka 10,6 mg/kg/d
Waga pacjenta(kg) dawka dzienna (mg)
Waga pacjenta(kg) dawka dzienna (mg)
liczba
liczba
kaps.
kaps.
<65
<65
8
8
00
00
4 (2+2)
4 (2+2)
6
6
5-85
5-85
1000
1000
5 (2+3)
5 (2+3)
>85
>85
1200
1200
6 (3+3)
6 (3+3)
PEG IFN –
PEG IFN –
PERSPEKTYWY
PERSPEKTYWY
STOSOWANIA
STOSOWANIA
•
P
P
acjenci z prawidłową aktywnością
acjenci z prawidłową aktywnością
A
A
l
l
AT
AT
•
Pacjenci z deficytami
Pacjenci z deficytami
immunologicznymi – zakażeni HIV,
immunologicznymi – zakażeni HIV,
dializowani,
dializowani,
p
p
o
o
transplantacjach
transplantacjach
•
Pacjenci uprzednio nieskutecznie
Pacjenci uprzednio nieskutecznie
leczeni (
leczeni (
non-responders, relapsers
non-responders, relapsers
)
)