FARMAKODYNAMIKA
EFEKT DZIAŁANIA
MECHANIZM DZIAŁANIA
FARMAKODYNAMIKA
EFEKT DZIAŁANIA
MECHANIZM DZIAŁANIA
MECHANIZMY DZIAŁANIA
LEKÓW
Działanie fizykochemiczne:
1.
Środki neutralizujące kwas solny w żołądku
2.
Środki zmniejszające napięcie powierzchniowe (detergenty)
3.
Osmotyczne środki moczopędne
4.
Środki przeczyszczające
5.
Środki zakwaszające
Działanie enzymatyczne – induktory lub
inhibitory enzymatyczne
1.
Inhibitory acetylocholinoesterazy
2.
Inhibitory selektywne lub nieselektywne
fosfodiesterazy
3.
Inhibitory konwertazy angiotensyny
Działanie receptorowe
1.
Agonista receptora
2.
Antagonista receptora
RECEPTORY KOMÓRKOWE
Receptory komórkowe są to
wyspecjalizowane struktury zlokalizowane w
błonie komórkowej lub w głębi komórki,
które wiążąc się z określonymi związkami o
charakterze regulacyjnym prowadzą do
zmian czynności komórki.
Receptor
biopolimer o strukturze białkowej
będący w stanie rozpoznawać określone
ligandy
endogenne – neuroprzekaźniki lub
egzogenne – leki lub toksyny
RECEPTORY KOMÓRKOWE
Receptor posiada zdolność tworzenia
aktywnego kompleksu z ligandem.
Powoduje to szereg zmian strukturalnych i
elektronowych w receptorze, a także w
ligandzie, co prowadzi do określonego
efektu biologicznego.
Receptory mają swoisty charakter – tzn., że
ich rodzaj i budowa przestrzenna grup
czynnych powoduje ścisłe oddziaływanie
leku z receptorem.
Receptory regulują czynność wszystkich
komórek organizmu, które przesyłają
między sobą sygnały chemiczne i są
zaangażowane we wszystkie typy
sygnalizacji.
RECEPTORY KOMÓRKOWE
Ze względu na strukturę i usytuowanie oraz
sposób transdukcji (
proces przenoszenia
sygnału z aktywowanego receptora na efektor
komórkowy
) rozróżnia się:
RECEPTORY JĄDROWE
RECEPTORY CYTOPLAZMATYCZNE
RECEPTORY BŁONOWE
RECEPTORY BŁONOWE
TYPY RECEPTORÓW BŁONOWYCH W
ZALEŻNOŚCI OD SPOSOBU TRANSDUKCJI:
RECEPTORY JONOTROPOWE
stanowiące
integralną część kanału jonowego
RECEPTORY METABOTROPOWE
:
•
Jednocząsteczkowe o działaniu kinazy
tyrozynowej
•
Oddziaływujące za pośrednictwem białek
G
RODZAJE TRANSDUKCJI
Trójskładnikowa: ligand + receptor białko G
kanał
Wieloskładnikowa : ligand + receptor białko
G enzymy przekaźnik II rzędu – ligandy
wewnątrzkomórkowe (cAMP, cGMP, fosfolipaza C,
diacyloglicerol (DAG), inozytolotrifosforan (IP3)
Trandukcja jednoczłonowa występuje w
receptorach jonotropowych i metobotropowych
zależnych od kinazy tyrozynowej.
Transdukcja wieloczłonowa dotyczy receptorów
metabotropowych zależnych od białka G.
PODSTAWOWE PARAMETRY
RECEPTORA
AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA –
wyznaczana
jest przez poziom maksymalnej
odpowiedzi, powyżej której nie następuje
już dalszy wzrost odpowiedzi przy
zwiększaniu stężenia.
POWINOWACTWO –
wyznaczane jest przez
stężenie ligandu, przy którym odpowiedź
organu jest równa połowie odpowiedzi
maksymalnej.
AGONISTA RECEPTORA
Jest to lek, który ma
duże powinowactwo do
receptora i dużą aktywność wewnętrzną
–
zdolność do pobudzania receptora – zdolność do
wywoływania efektu, dzięki czemu pobudza
czynność komórek w sposób zaprogramowany
przez receptor.
Karbachol jest agonistą receptora M
Orcyprenalina jest agonistą receptora
1
i
2
Norfenefryna jest agonistą receptora
1
Ksylazyna jest agonistą receptora
2
Morfina jest agonistą receptorów
opioidowych i
ANTAGONISTA RECEPTORA
Jest to lek, który ma
duże powinowactwo do
receptora i zerową aktywność wewnętrzną
–
blokuje receptor
Atropina jest antagonistą receptorów M
Pirenzepina jest antagonistą receptora M
1
Tubokuraryna jest antagonistą receptora N
2
Propranolol jest antagonistą receptorów
1
i
2
Metoprolol jest antagonistą receptora
1
Atipamezol jest antagonistą receptora
2
Difenhydramina jest antagonistą receptora
H
1
LEKI O DZIAŁANIU AGONISTYCZNO-
ANTAGONISTYCZNYM lub
ANTAGONISYCZNO-
AGONISTYCZNYM
Są to leki o
dużym powinowactwie do
receptora i posiadające tzw. szczątkową
aktywność wewnętrzną
.
Butorfanol wywiera działanie
agonistyczno-antagonistyczne w
stosunku do receptorów opioidowych.
Nalorfina wywiera działanie
anagonistyczno-agonistyczne w stosunku
do receptorów opioidowych
REAKCJA LEK-RECEPTOR
Reakcja leku z receptorem jest z reguły
odwracalna, a o jej trwałości decydują
właściwości biochemiczne receptora i budowa
chemiczna leku
Jeżeli połączenie ligandu (leku) z receptorem
jest nieodwracalne to dochodzi do zniszczenia
receptora.
Powrót do czynności receptora jest wówczas
zależne od syntezy de novo białka
receptorowego.
Czas półtrwania receptorów (okres w którym
połowa puli receptorów zostanie odnowiona)
wynosi kilka dni
RECEPTORY BŁONOWE:
jonotropowe
i
metabotropowe
Receptory jonotropowe
receptory
związane z kanałami jonowymi działające na
zasadzie transdukcji jednoczłonowej .
Po połączeniu się domeny (
miejsce wiążące ligand)
z
ligandem zmienia się przewodność kanału.
Po pobudzeniu przez neuromediator lub lek
będący agonistą receptory jonotropowe
otwierają por, czyli kanał w błonie komórkowej,
umożliwiając napływ jonów z przestrzeni
międzykomórkowej do wnętrza komórki.
RECEPTORY JONOTROPOWE
W komórkach efektorowych
dochodzi do bezpośredniej
zmiany potencjału błonowego i
wytwarzania
postsynaptycznych potencjałów
pobudzających lub hamujących,
które zapoczątkowują potencjał
czynnościowy
EFEKT
RECEPTORY JONOTROPOWE
Receptory jonotropowe składają się z kilku
podjednostek (5), które stanowią łańcuchy
polipeptydowe przebijające błonę komórkową i
tworzące ścianę kanału.
Do receptorów jonotropowych
należą:
Receptory cholinergiczne typu N (
nikotynowe
)
Na+
K+
Receptory NMDA (
dla N-metylo-d-asparaginianu
)
Ca2+
Receptory GABA (
dla kwasu gammaaminomasłowego)
Cl-
K+
RECEPTORY METABOTROPOWE
Receptory metabotropowe
O działaniu kinazy tyrozynowej
działające na zasadzie transdukcji
jednoczłonowej:
1.
Jednoskładnikowy receptor – enzym: są to
receptory dla niektórych cytokin
(np. czynnika
wzrostu płytek krwi, tworzenia kolonii makrofagów)
2.
O złożonej budowie polimerycznej receptor
insulinowy
Oddziałujące za pośrednictwem białka G
RECEPTORY METABOTROPOWE
Receptory metabotropowe związane z
białkiem G:
Oddziaływanie za pośrednictwem białka G poprzez
transdukcję trójczłonową bierze w niej udział
receptor + ligand, białko G, enzym wywołujący
efekt np.. zmnieniający ufosforylowanie kanału
jonowego.
Oddziaływanie za pośrednictwem białka G poprzez
transdukcję wieloczłonową bierze w niej udział
receptor + ligand, białko G, enzym, powstający
przekaźnik II rzędu (
ligand wewnątrzkomórkowy
), który
indukuje reakcje wewnątrz komórki efektorowej
Przekaźniki II rzędu
Przekaźniki II rzędu stanowią ligandy
wewnątrzkomórkowe:
Produkty metabolizmu
fosfatydyloinozytolu:
1.
Inozytolotrifosforan (IP3)
2.
Diacyloglicerol (DAG)
cAMP
cGMP
Ca2+
RECEPTORY METABOTROPOWE
ZWIĄZANE Z BIAŁKIEM G
Receptor adrenergiczny 1 -
cAMP
Receptor dopaminergiczny D1 -
cAMP
Receptor adenozynowy A2 -
cAMP
Receptor adrenergiczny 2
-
cAMP
Receptor dopaminergiczny D2 -
cAMP
Receptor angiotensynowy -
cGMP
Receptor H1 -
DAG
Receptor M1 -
IP3
Receptor 1 -
IP3
INTERAKCJA LEKÓW
MONOTERAPIA –
stosowanie jednego
leku.
POLITERAPIA –
równoczesne podanie co
najmniej dwóch leków.
POLIPRAGMAZJA –
nadużywanie leków.
INTERAKCJA LEKÓW
INDYFERENCJA –
brak oddziaływania
dwóch leków na siebie przy jednoczesnym ich
podaniu.
INTERAKCJA (interferencja)-
jest to
wzajemne oddziaływanie leków na siebie tzn.
wpływ jednego leku na wynik działania
drugiego jednocześnie stosowanego leku.
RODZAJE INTERAKCJI LEKÓW
Interakcje farmaceutyczne
Interakcje farmakodynamiczne
Interakcje farmakokinetyczne
Interakcje
farmaceutyczne
Na interakcje farmaceutyczne
składają się chemiczne i
fizykochemiczne niezgodności
recepturowe czyli wzajemne
reagowanie leków ze sobą
przed ich wchłonięciem do
organizmu.
INTERAKCJE
FARMACEUTYCZNE=NIEZGODN
OŚCI
LEK
Diazepam
Droperidol
Gentamycyna
Ketamina
Streptomycyna
Tylozyna
Fenylobutazon
Linkomycyna
Prednizolon
Witamina C
Heparyna
LEK z którym występuje
niezgodność
Atropina
Barbiturany
Cefalosporyny
Barbiturany
Glukonian wapnia,
dwuweglan sodu
Hydrokortyzon
Chlorpromazyna
Penicyliny
Prometazyna
Dwuweglan sodu
Aminoglikozydy,
petydyna. Prometazyna
INTERAKCJE
FARMAKODYNAMICZNE
Interakcje farmakodynamiczne są to zmiany
siły i czasu działania jednego leku pod
wpływem efektu farmakologicznego
drugiego równocześnie zastosowanego leku.
SYNERGIZM (syn – razem, ergein – działać) jest
to zgodne, jednokierunkowe działanie leków.
ANTAGONIZM (anti – przeciw, agon – walka) jest
to przeciwne, różnokierunkowe działanie leków,
które mogą hamować lub znosić wzajemne swoje
działanie po równoczesnym wprowadzeniu do
organizmu.
SYNERGIZM
Zgodne, jednokierunkowe działanie
leków.
ADDYCJA (sumacja)
–
występuje wówczas, gdy
działanie leków podanych razem jest sumą działania
poszczególnych składników.
Ten typ synergizmu
występuje, gdy mechanizm i punkt uchwytu
działania obu leków jest taki sam
np. adrenalina i
noradrenalina, acetylocholina i karbachol.
HIPERADDYCJA (potencjalizacja
)
– występuje
wówczas, gdy dwa leki zastosowane jednocześnie,
wywierają efekt farmakologiczny znacznie większy
niż wynikałoby to z sumowania działania
poszczególnych składników.
Potencjalizacja
występuje najczęściej, gdy zastosowane leki mają
różne punkty uchwytu np.. trimetoprim i sulfonamid,
chloropromazyna i heksobarbital.
ANTAGONIZM
Przeciwne, różnokierunkowe działanie leków.
ANTAGONIZM CHEMICZNY
– polega na tym, że dwa leki
reagują ze sobą, a w wyniku tej reakcji chemicznej powstaje
związek nieczynny biologicznie np.. Antagonizm pomiędzy
dimerkaptopropanolem (BAL) a jonami metali ciężkich
(terapia zatruć), leki neutralizujące a HCL soku
żołądkowego (terapia nadkwaśności)
ANTAGONIZM KONKURENCYJNY (kompetycyjny)
–
występuje wówczas, gdy dwa leki (agonista i antagonista)
mają ten sam punkt uchwytu działania, konkurują ze sobą o
ten sam receptor i mogą się wzajemnie z wiązania z tym
receptorem wypierać.
Acetylocholina i atropina konkurencja o receptor M
Acetylocholina i tubokuraryna konkurencja o
receptor N2
Adrenalina i propranolol konkurencja o receptor
Ksylazyna i atipamezol konkurencja o receptor 2
ANTAGONIZM
ANTAGONIZM NIEKONKURENCYJNY
– występuje
wówczas, gdy agonista i antagonista mają różne
punkty działania. Antagonista może hamować
reakcję wzbudzoną przez połączenie agonisty z
receptorem.
fizostygmina
i
papaweryna
skurcz rozkurcz m.gładkich
ANTAGONIZM CZYNNOŚCIOWY
(
funkcjonalny
) –
polega na tym, że dwa leki o różnym punkcie
uchwytu działania wywołują przeciwne skutki.
adrenalina acetylocholina
(1) (M)
wzrost spadek tętna
Kliniczne wykorzystanie antagonizmu
jako antidotum w przedawkowaniu
lub terapii zatruć.
Wykorzystanie neostygminy do przerwania
zwiotczającego działania kuraryn
Osłona serca -adrenolitykami przed
arytmiogennym działaniem katecholamin
Zastosowanie flumazenilu w zatruciu
benzodiazepinami
Wykorzystanie atipamezolu do przerwania
działania 2- agonistów.
Wykorzystanie antagonistów receptorów
opioidowych w terapii zatruć morfiną
Interakcje farmakodynamiczne mogą
być przyczyną ujawnienia się
niekorzystnych działań leków, w tym
także ostrych zatruć.
Aminoglikozydy + furosemid
potęgowanie
działania ototoksycznego.
Aminoglikozydy + NLPZ
potęgowanie
działania nefrotoksycznego.
Aminoglikozydy + barbiturany
potęgowanie działania nasennego.
Amfoterycyna B + glikozydy nasercowe
efekt arytmiogenny.
Antybiotyki jonoforowe + tiamulina
efekt
neurotoksyczny, prowadzący do upadków
drobiu.
Sulfonamidy potencjonowane +
2
agoniści
efekt arytmiogenny zagrażający życiu.
INTERAKCJE
FARMAKOKINETYCZNE
Interakcją farmakokinetyczną określa się
wpływ jednego leku na losy drugiego leku
w organiźmie tzn. na:
Wchłanianie
Wiązanie z białkami
Transport przez błony biologiczne
Dystrybucję w organiźmie
Biotransformację (metabolizm)
Wydalanie
INTERAKCJE NA ETAPIE
WCHŁANIANIA
Adsorbcja na powierzchni: np. na węglu lekarskim
Tworzenie się niewchłanialnych kompleksów:
tetracykliny + jony Mg2+ lub Ca2+
Zmiana napięcia powierzchniowego: np. saponiny lub
tenzydy wzmagają wchłanianie jelitowe innych leków.
Zmiana perystaltyki jelit: – prokinetyki nie wpływają na
ilość wchłoniętego leku (olbrzymia powierzchnia
wchłaniania), lecz zmniejszają jego maksymalne stężenie
we krwi.
Zmiana pH treści pokarmowej: – leki hamujące
wydzielanie HCl zwiększają stopień dysocjacji słabych
kwasów, co utrudnia ich bierne wchłanianie przez ścianę
żołądka. Leki zakwaszające treść jelitową zmniejszają
wchłanianie leków o odczynie zasadowym
INTERAKCJE NA ETAPIE
WCHŁANIANIA
Wchłanianie leków może być upośledzone przez
równoczesne podawanie doustne niektórych
antybiotyków (fenikoli, tetracyklin, neomycyny)
Jest to związane z indukcją przez antybiotyki
dysbakterioz jelitowych prowadzących do
wzrostu częstotliwości wypróżnień.
Leki zmniejszające miejscowy przepływ
krwi (przez jelita czy wątrobę) mogą upośledzać
wchłanianie innych równocześnie podanych
leków cymetydyna, - adrenolityki, -
adrenomimetyki
WPŁYW POKARMU NA PROCES
WCHŁANIANIA LEKÓW
Zmniejszenie
wchłaniania
Opóźnienie
wchłaniania
Zwiększenie
wchłaniania
Ampicylina
Cefaklor
Diazepam
Erytromycyna
(tabl dojelitowe)
Cefaleksyna
Erytromycyna
Linkomycyna
Cymetydyna
Gryzeofulwina
Rifampicyna
Digoksyna
Imidazole
Sulfafurazol
Fluorochinolony
Metoprolol
Tetracykliny
Metronidazol
Propranolol
Teofilina
INTERAKCJE NA ETAPIE
DYSTRYBUCJI
Leki w różnym stopniu wykazują zdolność
wiązania z białkami krwi (albuminami).
Kompleks lek-białko:
nie ulega transportowi !!!
nie wiąże się z receptorem, !!!!
nie wykazuje działania
farmakologicznego, !!!!
nie ulega biotransformacji !!!!
nie ulega wydaleniu.!!!!
INTERAKCJE NA ETAPIE
DYSTRYBUCJI
Leki o silnym powinowactwie do białek
(salicylany) mogą wypierać z wiązań z
białkami równocześnie podane inne leki o
słabym powinowactwie do białek
(sulfonamidy, kumaryny, penicyliny)
wzrost
toksyczności
W wyniku zmiany pH po podaniu jednego leku
ulec mogą zmianie właściwości sorbcyjne
białek w stosunku do innego równocześnie
podanego leku zakwaszenie krwi zwiększa
stopień wiązania leków o charakterze słabych
kwasów i odwrotnie – alkalizacja zwiększa
wiązanie leków zasadowych
słabsze
działanie
INTERAKCJE W ZAKRESIE
TRANSPORTU BŁONOWEGO
Leki depolaryzujące błony komórkowe
(agoniści receptorów M)
ułatwiają przenikanie i
tym samym zwiększają siłę działania innych
równocześnie podanych leków.
Insulina, ACTH, STH ułatwiają transport czynny
przez błony innych równocześnie podanych
leków przyśpieszenie i nasilenie ich
działania
INTERAKCJE NA ETAPIE
BIOTRANSFORMACJI
INDUKCJA ENZYMATYCZNA – jest to
właściwość nieswoistego wzmagania aktywności
enzymów mikrosomalnych metabolizujących
leki.
Mechanizm indukcji enzymatycznej jest
związany z pobudzajacym wpływem przez
induktory syntezy białek enzymatycznych.
barbiturany przyśpieszają rozkład
dikumarolu, gryzeofulwiny, metronidazolu,
fenylobutazonu, glikokortykosterydów
INTERAKCJE NA ETAPIE
BIOTRANSFORMACJI
INHIBICJA ENZYMATYCZNA – jest to
właściwość leku polegająca na hamowaniu
aktywności enzymów mikrosomalnych.
Leki będące inhibitorami enzymatycznymi
wzmagają i przedłużają działanie oraz
nasilają toksyczność innych leków.
cymetydyna nasila toksyczność
benzodiazepin, propranololu, opioidów,
leków przeciwpadaczkowych
INDUKCJA I INHIBICJA
ENZYMATYCZNA
INDUKTOR
INHIBITOR
barbiturany
chloramfenikol
gryzeofulwina
cymetydyna
fenylbutazon
fluorochinolony
fenytoina
ketokonazol
rifampina
prednizolon
neuroleptyki
fenotiazynowe
teofilina
INTERAKCJE NA ETAPIE
WYDALANIA
Dotyczy leków wydalanych z moczem
zmiana pH wywiera istotny wpływ na
wydalanie
Leki zakwaszające mocz hamują wydalanie
innych równocześnie podanych leków i/lub ich
metabolitów.
Leki alkalizujące mocz przyśpieszają
wydalanie innych równocześnie podanych
leków i/lub ich metabolitów.