POLIMORFIZM ENZYMÓW METABOLIZUJĄCYCH LEKI - ZNACZENIE DLA FARMAKOTERAPII I TOKSYKOLOGII

• Zjawisko eksplozji leków

(nowe leki moczopędne, sulfonamidy,

hipotensyjne, leki psychotropowe,

cytostatyczne, adrenergiczne)

• Zjawisko patologii polekowych

katastrofa z talidomidem,
leki adrenergiczne w aerozolu,
brak badań klinicznych leków

• Nieetyczne eksperymenty na ludziach

(II wojna światowa, lata 60 XX w.)

• Farmakologia kliniczna – 1969 rok WHO

nowa gałąź medycyny (nauki kliniczne)

Farmakologia kliniczna

•

Poprawienie opieki nad

pacjentem

(zalecanie stosowania

bezpiecznych i skutecznych

leków)

•

Zwiększenie wiedzy o lekach

(badania kliniczne leków – na

ludziach)

•

Świadczenie usług

(farmakokinetyka,

farmakodynamika,

informacja o

leku, rejestracja działań

niepożądanych !)

Farmakologia kliniczna

Farmakologia kliniczna -

racjonalizacja farmakoterapii

 Indywidualizacja terapii

 leczenie pod kontrolą

stężenia leku

we krwi -

terapia

monitorowana

stężeniem

leku w krwi

 oznaczanie genotypu /

fenotypu

pacjenta

(farmakogenetyka)

 skuteczna farmakoterapia
 przeciwdziałanie objawom

niepożądanym

Dziedziny farmakologii klinicznej

•

Chronofarmakologia

(biorytmy w działaniu

leków)

•

Farmakogenetyka

•

Poszukiwanie i badanie

nowych

leków

•

Farmakoekonomika

•

Farmakologia społeczna

Działanie leków a rytm dobowy

• Leki znieczulające miejscowo i

przeciwbólowe

rano lub w nocy – słabsze działanie,

dłuższe
działanie wczesnym popołudniem
(wydzielanie endogennych endorfin)

• Glikokortykosteroidy

zmniejszenie działań niepożądanych
dostosowując ich podawanie do rytmu

dnia

(kortyzol) – stężenia maks.

rano 6 - 9godz.

(rano i w południe)

• Leki przeciwastmatyczne

napady dychawicy oskrzelowej w nocy

(wieczorem większe dawki)

• Leki przeciwhistaminowe (anty-H2)

podawać tylko 1x wieczorem
(choroba wrzodowa)

Lata obserwacji i doświadczeń na zwierzętach



konieczność badań na ludziach



rozwój medycyny



pytanie



gdzie przebiega granica w dążeniu do postępu

dla dobra chorego miedzy spodziewaną korzyścią
a ryzykiem wyrządzenia mu krzywdy?

• Nieetyczne eksperymenty na ludziach

(II wojna światowa, lata 60 XX w.)


deklaracje międzynarodowe, kodeksy, zbiory zasad
z zakresu bioetyki medycznej – ocena ryzyko/ korzyść

Badania kliniczne leków

Deklaracje międzynarodowe (1)



I międzynarodowa deklaracja

„Kodeks

Norymberski” (1947r) - 10 zasad

dopuszczalności doświadczeń na ludziach

(uzasadnienie wyroku Amerykańskiego

Trybunału Wojskowego - dekalog norymberski)

Absolutnie konieczna



dokładna informacja

i dobrowolna zgoda na udział

w eksperymencie

(obecny termin: „świadoma zgoda”

ang. informed consent)

Deklaracje międzynarodowe (2)



Deklaracja Helsińska I – 1964r

(

Światowe Stowarzyszenie Medycyny -

WMA)



zbiór zasad, jakimi powinni się kierować lekarze

prowadzący

badania zarówno terapeutyczne, lecznicze,

jak i nieterapeutyczne – tzn. naukowo-badawcze



lekarz



ochrona zdrowia, prywatności i

godności człowieka

poddanego

badaniom



konieczność wysokich kwalifikacji

prowadzącego eksperyment

Bezwzględnie



zasada korzyści nad ryzykiem

Deklaracje międzynarodowe (3)



Deklaracja Helsinki II – 1975r.

Tokio



projekty badań na człowieku powinny

być poddane

ocenie

niezależnej komisji

(obecna nazwa – komisje bioetyczne)



powstanie komisji bioetyki medycznej

(Rada Międzynarodowych Organizacji

Medycznych –

CIOMS – opracowanie

wytycznych do pracy

niezależnych komisji oceniających protokoły

doświadczalne do badań na

człowieku)

Deklaracje międzynarodowe (4)



Europejska Konwencja o Ochronie

Praw Człowieka i Godności Istoty Ludzkiej

Wobec Zastosowań

Biologii i Medycyny – 1997 r.

( opracowana przez Komitet Ministrów Państw

Członkowskich Rady Europy, innych Państw i Państw

wspólnoty Europejskiej)



dokument ten szczegółowo mówi m.in.



o ochronie osób poddanych badaniom

naukowym



warunkiem badań powinien być brak

metody alternatywnej o

porównywalnej skuteczności

(np.

zastosowanie placebo, inne zabiegi)

Badania kliniczne nowych leków

Międzynarodowy standard medyczny, etyczny i

naukowy dotyczący

planowania,

prowadzenia, dokumentowania

i ogłaszania wyników badań



„

Zasady prawidłowego prowadzenia badań

klinicznych produktów medycznych w

krajach wspólnoty europejskiej” - 1990r.

(Polska - 1993; USA, Japonia – 1997)

(nazwa potoczna – „zasady dobrej praktyki

klinicznej”

ang.

GCP

–

„

ood

inical

ractice”

)

Najważniejsze zalecenia

badania kliniczne leków

 Ocena etyczna badań (ryzyko  korzyść)

komisja bioetyczna

    Dokładna  informacja  dla  badanego
    Świadoma  zgoda  osoby biorącej  udział
    Ubezpieczenie  osób  uczestniczących  w

badaniu

 Możliwość rezygnacji w trakcie badania

bez podania przyczyny

Zastrzeżenia

 nie można prowadzić badań na osobach

pozostających

w stosunku zależności (np. nieletni,

więźniowie, osoby chore

psychicznie, o

ograniczonej poczytalności)

Badania kliniczne leków - zasady

obowiązujące w Polsce



Terenowa komisja bioetyczna

dokumenty

- protokół badania (CRF)

- wzór pisemnej zgody ochotnika

na udział

w badaniu

- wzór informacji dla badanego

- potwierdzenie ubezpieczenia

badania

(Zgoda terenowej komisji bioetycznej)



Zgłoszenie badania i uzyskanie zgody



Centralna Komisja Nadzoru nad

Dokonywaniem

Badań na Ludziach (Warszawa)

Fazy badania leku

Badania przedkliniczne

– skrining

farmakologiczny

badania u zwierząt

Krajowa Komisja Etyczna do Spraw

Doświadczeń

na Zwierzętach

Lokalne komisje do spraw doświadczeń na

zwierzętach

Badania przedkliniczne

Badania wstępne i

szczegółowe



czas trwania od 1-5 lat

(średnio 2,6 lat)



mechanizm działania



farmakokinetyka



podanie jednorazowe

/wielokrotne



dawka/toksyczność

Toksyczność ostra

LD50, maksymalna dawka. Zazwyczaj co

najmniej 2 gatunki,

dwie drogi podania, pojedyncza dawka leku.

Toksyczność podostra

Zazwyczaj trzy dawki leku, 2 gatunki. Czas

trwania do 6 miesięcy (zwykle przed

rozpoczęciem badań klinicznych). Czas badania

zależy od przewidywanego czasu klinicznego

podawania leku.

Toksyczność przewlekła

1 do 2 lat. Wymagana, gdy przewiduje się

długotrwałe

stosowanie leków. Zazwyczaj prowadzone

równolegle do badań klinicznych.

Wpływ na płodność, działanie teratogenne

Działanie rakotwórcze

Dwa lata, dwa gatunki. Wymagane, gdy

przewiduje się długotrwałe stosowanie leków.

Działanie mutagenne

Wpływ na stabilność genetyczną: test

Amesa lub hodowle

komórkowe

Badania przedkliniczne

Wpływ na układ immunologiczny i ośrodkowy układ nerwowy

Fazy badań klinicznych leków

Faza I

– wstępne badania kliniczne

Faza II

– wstępne kontrolowane

badania kliniczne

Faza III

– rozszerzone kontrolowane

badania kliniczne

Faza IV

– przedłużone badania

kliniczne

(po rejestracji leku)

Faza I – III

-  zgoda komisji bioetycznej
-  ubezpieczenie badania,
-  świadoma zgoda osoby biorącej udział

w badaniach (ochotnicy)

FAZA I

Faza I 

wstępne badania

kliniczne

 ustalenie reakcji całego

organizmu
na lek, rejestracja działań
niepożądanych

 określenie tolerancji osoby badanej na stopniowo

zwiększane

pojedyncze lub wielokrotne dawki

dobowe nowej substancji

 badanie dostępności biologicznej i właściwości

farmakokinetycznych

substancji leczniczej

 Obserwacja i rejestracja działań niepożądanych

Liczba uczestników  10 – 24 (60) zdrowych osób,
wiek 21-55 lat

Badania lekarskie oraz rutynowe badania

laboratoryjne

(przed i po zakończeniu badania)

Faza II 

wstępne

kontrolowane

badania

kliniczne

Randomizowanie 

pacjenci dobierani pod względem

wieku, płci, stadium zaawansowania

choroby w każdej z grup

(badanej i kontrolnej)

 Ustalenie skutecznych dawek leczniczych, wskazań,

rejestracja działań niepożądanych, wstępne badania

farmakokinetyczne, 3 ośrodki

(10 - 30 osób -100/400 pacjentów 

ochotników)

 Badania z grupą kontrolną – placebo lub lek standardowy

 Badania podwójnie ślepe, potrójnie ślepe

FAZA II

Placebo

Placebo – (łac.) –

placere –

podobać się



terminologia farmakologiczna

substancja podobna do leku, nie

zawierająca

składników leczniczych,

podawana dla osiągnięcia

skutku

psychologicznego



1 zastosowanie placebo w medycynie przez

Linda –

1747 r. próby

leczenia szkorbutu

leczenia szkorbutu


słownik lekarski – 1787r.

placebo

– „lek bez efektów farmakologicznych

stosowany w celu

uspokojenia chorego i zrobienia

na nim wrażenia przez pewien czas”

Placebo



narzędzie farmakologiczne w

randomizowanych

badaniach

kontrolowanych (II i III fazy) przy

użyciu podwójnie ślepej próby

Placebo

Cel stosowania placebo



dążenie do

obiektywizacji badań

poprzez uniezależnienie

wyników badania od

czynników nie związanych

ze swoistym działaniem nowej

badanej substancji

leczniczej

(np. reakcja psychiczna chorego)

Stosowanie placebo krytykowane z punktu widzenia

prawnego i etyczno-moralnego





pozbawia chorego korzyści standardowego

leczenia



nie jest używane w codziennej praktyce

klinicznej



stosowanie placebo powinno być

niedozwolone u chorych

na zakażenia,

nowotwory, z rozpoznaniem depresji

endnogennej, psychoz schizofrenicznych

w psychogeriatrii, w wielu ciężkich

stanach

chorobowych

Proponowane rozwiązania

problemów etycznych

związanych z placebo



rezygnacja z badań z użyciem placebo

proponowanych przez firmy

farmaceutyczne



stosowanie innych bezpiecznych

metod obiektywizacji

wyników nowej

terapii przez porównanie wyników

badań klinicznych w grupie, której

zastosowano nowy lek z grupą, której

zastosowano standardową

konwencjonalną uznaną dotychczas za

najlepszą farmakoterapię

Faza III 

rozszerzone

kontrolowane badania
kliniczne

 Określenie związku pomiędzy bezpieczeństwem

a skutecznością podczas krótkotrwałego i

przewlekłego stosowania preparatu

 Porównanie działania badanego leku z działaniem

terapeutycznym leku

zarejestrowanego lub placebo

   Wiele ośrodków  (500 – 12 000  pacjentów - ochotników)
   Ocena jakości życia pacjentów
   Statystyczna ocena leku (meta - analiza)

FAZA III

Faza IV 

przedłużone

badania kliniczne (po
rejestracji leku)

 Powtórna ocena wskazań do stosowania

leku

(również nowych wskazań)

 Ocena przedawkowania i innych działań

niepożądanych, postępowanie

 Interakcje leków

 Ocena leku u ludzi w wieku podeszłym,

dzieci,

kobiet w ciąży, chorych z

niewydolnością

nerek lub wątroby

FAZA IV

Document Outline