Interakcje leków hamujących krzepnięcie krwi z innymi lekami i substancjami

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów



Leczenie należy rozpoczynać jak

najwcześniej



Należy dążyć do

maksymalnego zniszczenia

populacji komórek nowotworowych



Stosować

największe tolerowane dawki

leków z przerwami



Terapia powinna

wybiórczo niszczyć tkankę

nowotworową

z minimalnym i odwracalnym

uszkodzeniem prawidłowych tkanek chorego

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów



Racjonalna chemioterapia wymaga

uwzględnienia

wpływu leków

cytostatycznych na cykl komórkowy

(okres

od jednego do drugiego podziału komórki)



- faza wzrostu;

– faza aktywnej syntezy

DNA;

– faza wzrostu;

– faza mitozy



pod względem ingerencji w proliferację

komórkową wyróżniamy leki –

nieswoiste

;

swoiste dla cyklu

(niszczące komórki znajdujące

się w cyklu komórkowym, słabiej działające na

fazę G

– fazę nieproliferacji);

swoiste dla fazy

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów



Ustalając leczenie należy brać pod uwagę

nie tylko rodzaj nowotworu ale także

charakterystykę jego

wzrostu, stopień

zaawansowania procesu rozrostowego



Od początku do końca choroby należy

prowadzić

terapię wspomagającą i

ochronną



Terapia

wielolekowa

(polichemioterapia)

daje lepsze wyniki niż stosowanie

pojedynczych leków

Zasady współczesnego leczenia

nowotworów



Chemioterapia

monitorowana

stężeniami

cytostatyków w organizmie



Farmakogenetyczne

aspekty

optymalizacji chemioterapii nowotworów



Chronoterapia



Chemioprewencja

(polega na hamowaniu

i odwracaniu molekularnego i

komórkowego procesu karcynogenezy –

retinoidy, witamina E, witamina C, selen,

kwas foliowy)

Podział leków

przeciwnowotworowych



leki alkilujące



antymetabolity kwasu foliowego, pirymidyn

i puryn, analogi nukleozydów



topoizomerazo-aktywne leki



antybiotyki cytostatyczne



alkaloidy



taksany



lignany



enzymy



hormony



inne leki przeciwnowotworowe

Leki alkilujące

mechanizm działania

tworzenie wiązań

kowalencyjnych z grupami funkcyjnymi DNA

(fosforanowymi, aminowymi, sulfhydrylowymi,

hydroksylowymi, imidazolowymi) oraz z adeniną,

cytozyną, guaniną, atomami tlenu i azotu,

zahamowanie

wzrostu

komórek oraz ich

zdolności do podziału

różnicowania się

działają nieswoiście

niszczą komórki znajdujące się w okresie fazy

podziału

uszkadzają granulocyty i limfocyty w ciągu 8 h

od podania dużej dawki

po 2-3 tygodniach występuje erytrocytopenia i

trombocytopenia

szpik regeneruje się po 4-6 tyg. od zakończenia

ostatniego cyklu

Leki alkilujące

Pochodne iperytu azotowego (bis-chloroetyloaminy)

–

chlormetyna, cyklofosfamid, chlorambucil,

melfalan

Pochodne etylenoiminy

–

tiotepa

Estry kwasu sulfonowego

–

busulfan

Pochodne nitrozomocznika

–

karmustyna, lomustyna, semustyna,

fotemustyna, bendamustyna, streptozocyna

Triazeny

–

dakarbazyna, temozolomid

Inne

–

cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna

Antymetabolity

Antagoniści kwasu foliowego

–

metotreksat, edatreksat, trimetreksat,

raltitreksed, pemetreksed

Antagoniści pirymidyn

–

fluorouracyl, kapecytabina, uracyl +

tegafur, eniluracyl

Antagoniści puryn

–

merkaptopuryna

Analogi nukleozydów

–

cytarabina, azacytydyna, gemcytabina,

fludarabina, kladrybina, pentostatyna

Antybiotyki cytostatyczne

Antracykliny

–

I generacji

daunorubicyna, doksorubicyna

–

Il generacji

aklarubicyna, epirubicyna, zorubicyna, mitoksantron,

pirarubicyna, walrubicyna

daktinomycyna

plikamycyna

bleomycyna

peplomycyna

mitomycyna

Hormonoterapia

nowotworów

wymagających do

swego wzrostu hormonów wytwarzanych

przez narządy, w których ma miejsce

rozrost nowotworowy

opiera się na zmianie środowiska

hormonalnego w tkankach

nowotworowych, co wpływa

hamująco na wzrost nowotworu

Hormony

Glikokortykosteroidy

Hormony płciowe

–

estrogeny, androgeny antyestrogeny,

antyandrogeny, progestyny, analogi

lutropiny

Inhibitory aromatazy

–

aminoglutetimid

–

II generacji

formestan, anastrozol, letrozol, worozol

–

III generacji

eksemestan

Inne leki

przeciwnowotworowe

hydroksykarbami

prokarbazyna

mitotan

altretamina

amsakryna

razoksan

eliptynium

bizantren

tretinoina

miltefosyna

Terapia genowa

najnowocześniejsza, działająca na

struktury molekularne, metoda

leczenia nowotworów

opiera się na

ingerencji

w proces

rozwoju nowotworu polegający na

aktywacji

onkogenów i

inaktywacji

genów przeciwnowotworowych

Inhibitory

matriksmetaloproteinaz



atriksmetaloproteinazy należą do rodziny

enzymów zaangażowanych w proces degradacji

macierzy (matrix) zewnątrzkomórkowej



destrukcja zewnątrzkomórkowej macierzy może

ułatwiać inwazję nowotworu



zahamowanie aktywności

matriksmetaloproteinaz utrudnia inwazję

nowotworu, upośledza unaczynienie tkanki

nowotworowej, prowadzi do hamowania

procesu angiogenezy i powstawania przerzutów



do najbardziej znanych inhibitorów

matriksmetaloproteinaz należą:

marimastat,

batimastat i prinomastat

Modulatory przekazu

sygnałów



związki te w różny sposób hamują

przekazywanie sygnałów odpowiedzialnych

za proces proliferacji i różnicowania

komórek nowotworowych i dzięki temu

zapobiegają rozrostowi tkanki

nowotworowej



do modulatorów przekazu sygnałów należą:

imatinib i gefitinib

Przeciwciała monoklonalne

–

rituksumab

–

trastuzumab

–

gemtuzumab

–

cetuksimab

–

bewacizumab

ich działanie jest skierowane

przeciwko antygenom obecnym w

komórkach nowotworowych

Znaczny postęp w leczeniu

nowotworów stanowi

chemioterapia

wielolekowa

, polegająca na

stosowaniu najbardziej

odpowiednich dla danego nowotworu

kombinacji leków cytostatycznych,

podawanych w odpowiedniej

sekwencji

Skojarzona chemioterapia

przeciwnowotworowa

Rodzaj

nowotworu

Leki

Zesta

Ostra

białaczka

limfatyczna

Cyklofosfamid,

daunorubicyna,

winkrystyna,

asparaginaza, prednizon

CDVAP

Nieziarniczy

chłoniak

złośliwy

Cyklofosfamid,

doksorubicyna,

winkrystyna, prednizon

CHOP

Rak piersi

Cyklofosfamid,

metotreksat, fluorouracyl

CMF

Nowotwory

mózgu

Prokarbazyna, lomustyna,

winkrystyna

PCV

Główny cel postępowania

leczniczego

w chorobach nowotworowych

wyprowadzenie

chorego z

ewolucyjnej fazy

choroby oraz jak

najdłuższe

utrzymanie

uzyskanej

poprawy

, co pozwala na

przedłużenie życia i zachowanie

sprawności chorego

Leki zmniejszające toksyczność

leków przeciwnowotworowych

Leki przeciwwymiotne

(ondansetron – Zofran,

tropisetron – Navoban, granisetron – Kytril,

palonosetron – Aloxi, ramosetron – Nasea)

Lek zapobiegający kardiotoksycznemu działaniu

antybiotyków antracyklinowych –

deksrazoksan

–

Cardioxane

Lek zapobiegający niepożądanym działaniom

cisplatyny –

amifostyna

Lek zapobiegający niepożądanym działaniom

cyklofosfamidu i ifosfamidu na pęcherz moczowy

–

mesna

– Uromiteksan

Lek zmniejszający toksyczny wpływ metotreksatu

na szpik kostny i błonę śluzową przewodu

pokarmowego –

folinian wapniowy

- leukoworyna

Kierunki optymalizacji leczenia

nowotworów



Chemioterapia

monitorowana

stężeniami

cytostatyków w organizmie



Farmakogenetyczne

aspekty

chemioterapii przeciwnowotworowej



Chronoterapia

Terapia monitorowana stężeniami

leków

w płynach organizmu

(

Therapeutic Drug Monitoring

- TDM)

działanie zmierzające do takiego

dawkowania leku u chorego, aby

uzyskane

stężenia

mieściły się w

zakresie

przedziału terapeutycznego

Istota terapii monitorowanej

stężeniem leku

zależność

między

działaniem

farmakologicznym

stężeniem

substancji leczniczej

we krwi lub w innym dostępnym do

analizy materiale biologicznym

Czynniki warunkujące skuteczność

terapeutycznego monitorowania

leków



wykorzystywanie zasad farmakokinetyki



łączne analizowanie otrzymanego wyniku

z obserwacją stanu klinicznego chorego



kontrolowanie innymi dostępnymi

metodami działania farmakologicznego

stosowanych leków

Przyczyny ograniczonego

zastosowania terapeutycznego

monitorowania leków

w onkologii



w przypadku większości leków

przeciwnowotworowych

brak danych

dotyczących

zależności

między ich

stężeniem

we krwi i w tkance nowotworowej

działaniem

farmakologicznym



skutki

działania cytostatyków mogą być

oceniane dopiero

po długim okresie

obserwacji



istnieje

duże zróżnicowanie wrażliwości

chorych na te same dawki leków

Przyczyny ograniczonego

zastosowania terapeutycznego

monitorowania leków

w onkologii



istnieją znaczne

różnice wewnątrz-

międzyosobnicze

w zakresie farmakokinetyki

leków przeciwnowotworowych w zależności od

okresu choroby i wielkości stosowanej dawki



właściwości

farmakokinetyczne

i farmakodynamiczne cytostatyków

nie zostały

w pełni poznane

, jak również zależność

pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a

skutecznością ich działania

Przyczyny ograniczonego

zastosowania terapeutycznego

monitorowania leków

w onkologii



leki przeciwnowotworowe często są

podawane

z przerwami, co

utrudnia uzyskanie

stężenia stacjonarnego

zapewniającego

równowagę między stężeniem leku we krwi a

jego działaniem na receptor



stosowanie chemioterapii wielolekowej może

prowadzić do

interakcji

, zmieniających

zależność między stężeniem cytostatyków

we krwi a obserwowanym efektem

farmakologicznym

Metotreksat (

MTX

)

antagonista kwasu foliowego

cytostatyk z grupy antymetabolitów



silnie hamuje dehydrogenazę

tetrahydrofolianową

oraz

syntetazę

tymidylanową, zaburza syntezę DNA,

RNA, białek



stosowany w

ostrej białaczce

limfoblastycznej, szpikowej, oponowej

postaci białaczki, raku piersi, jajnika,

płuca, nowotworach litych głowy, szyi

Metotreksat



stosowany

zakres dawek

– 0,5 do 88 g/m

p.c.



ze względu na dużą toksyczność

terapię

monitorowaną jego stężeniami w

organizmie należy prowadzić u wszystkich

chorych otrzymujących lek



w przypadku stosowania małych dawek

MTX postępowanie to może być zaniechane

Wskazania do monitorowania

stężeń

metotreksatu

(MTX)



leczenie dużymi

dawkami leku z

ochroną folinianem wapniowym



współistniejąca

niewydolność wątroby,

nerek, obecność płynu wysiękowego

w jamach ciała



równoczesne stosowanie

innych leków

nasilających toksyczność cytostatyku

Terapeutyczne monitorowanie

MTX



dla MTX

nie ma ustalonego jednoznacznie

przedziału stężeń terapeutycznych



dla komórek nowotworowych stężenia

MTX > 1



mol/L

są uważane za

cytotoksyczne



efekt cytotoksyczny MTX zależy od jego

stężenia

w surowicy,

czasu ekspozycji

lek i od

odsetka komórek znajdujących

się w fazie S

(faza aktywnej syntezy DNA)

Terapeutyczne monitorowanie

MTX



iebezpieczeństwo nawrotu

choroby jest tym

mniejsze

, im

większe

jest stężenie w stanie

stacjonarnym



u dzieci chorych na ostrą białaczkę, leczonych

dużymi dawkami MTX w 24 h wlewie,

niebezpieczeństwo nawrotu

choroby jest

mniejsze

, gdy stężenie leku w stanie stacjonarnym

> 16



mol/L



oznaczanie stężeń i parametrów

farmakokinetycznych MTX pozwala na ujawnienie

chorych o dużym ryzyku toksyczności



mniejszona eliminacja

leku u chorych z

okresem półtrwania dłuższym niż 3,5

czasie pierwszych 24 h po zakończeniu wlewu

Terapeutyczne monitorowanie

MTX



oznaczenie stężenia metotreksatu umożliwia

wykrycie przypadków, w których

nie

wystarcza standardowe dawkowanie

folinianu wapniowego

oraz pozwala

określić

możliwie najwcześniejszy

moment zaniechania ochrony

folinianem

wapniowym



jeśli stężenie cytostatyku w czasie

h po

rozpoczęciu terapii jest

> 1



mol/L, należy

dawkę folinianu wapniowego zwiększać o

mg/m

Terapeutyczne monitorowanie

MTX



jeśli stężenie jest



mol/L dawkę

folinianu wapniowego należy zwiększać o

100

mg/m



postępowanie to utrzymuje się do czasu, gdy

stężenie MTX zmniejszy się

< 0,5



mol/L



następnie podaje się standardowe dawki do

chwili, gdy stężenie leku zmniejszy się

< 0,1



mol/L

Terapeutyczne monitorowanie

MTX



zbyt późne włączenie do leczenia lub

podanie zbyt małej dawki folinianu

wapniowego może prowadzić do

wystąpienia nieodwracalnych skutków

toksycznych wywołanych przez cytostatyk



zbyt długie stosowanie folinianu

wapniowego w dużej dawce może istotnie

zmniejszyć działanie przeciwnowotworowe

MTX

Stężenia krytyczne metotreksatu

Dawka/czas

trwania

wlewu

Czas od

początku

wlewu

Stężenie

1/24

0,5

1-15/20

0,5

1,5-6/4

0,5

2/2

0,8

5/6

0,05

8/4

0,1

12/4

0,2

Parametry wskazujące na wzmożone

ryzyko toksyczności

Parametr

Czas od

początku

wlewu

Wartość

Klirens całkowity

<30

AUC

>244

Objętość

dystrybucji

<8,35

Biologiczny okres

półtrwania

24-48

>3,3

Biologiczny okres

półtrwania

48-72

>8,5

Biologiczny okres

półtrwania

72-96

>12

Monitorowanie stężeń MTX



powinno być rozpatrywane w kontekście całości

obrazu klinicznego



konieczne jest prowadzenie systematycznych

badań biochemicznych



podstawowy zestaw badań laboratoryjnych, które

powinny być wykonane obejmuje: stężenie

kreatyniny, mocznika, fibrynogenu, sodu, potasu,

chloru, bilirubiny, aktywność enzymów

wątrobowych, liczbę w krwi obwodowej

leukocytów, granulocytów, płytek krwi,

hematokryt, parametry równowagi kwasowo-

zasadowej, pomiar dobowej ilości moczu

Niepożądane działania

metotreksatu



uszkodzenie szpiku



zapalenie błony śluzowej przewodu

pokarmowego



nudności i wymioty



biegunka



wyłysienie



zapalenie lub marskość wątroby

Niepożądane działania

metotreksatu



upośledzenie czynności nerek



podrażnienie spojówek



zaburzenia czynności OUN



uczulenie



zapalenie płuc – reakcja nadwrażliwości



działanie teratogenne

Sposoby ochrony przed toksycznym

działaniem MTX



stosowanie karboksypeptydazy,

asparaginazy



stosowanie folinianu wapniowego

(Leukoworyny) – nie później niż 24 h

po podaniu cytostatyku



nawadnianie chorego



alkalizowanie moczu do pH>6,5

Interakcje metotreksatu

Leki zastosowane

równocześnie z MTX

Rodzaj i następstwo

interakcji

Fenobarbital, ryfampicyna

pobudzenie metabolizmu

MTX,

osłabienie działania

NLPZ

wypieranie

MTX

z połączeń z

białkami krwi

, zwiększenie

toksyczności

Salicylany, penicylina

konkurencyjne hamowanie

wydalania

MTX przez kanaliki

nerkowe, nasilenie działania,

zwiększenie toksyczności

Antybiotyki

aminoglikozydowe,

cisplatyna, cyklosporyna

upośledzenie czynności nerek,

zmniejszenie wydalania

MTX,

nasilenie działania,

zwiększenie toksyczności

Genetycznie ukierunkowana

terapia monitorowana

łączne wykorzystanie

farmakogenetyki

tradycyjnej

terapii monitorowanej

stężeniami leków

w organizmie do zwiększania

skuteczności

i bezpieczeństwa farmakoterapii

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

metylotransferazy tiopuryny

U osób z

małą

aktywnością

TPMT

leczonych

merkaptopuryną, tioguaniną,

azatiopryną

, w komórkach gromadzą się

toksyczne metabolity (nukleotydy

tioguaniny – TG) hamujące czynność

szpiku kostnego i powodując

mielosupresję

Badania farmakogenetyczne

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

metylotransferazy tiopuryny

(TPMT-

thiopurine S-methyltransferase

)

częstość występowania fenotypów TPMT

w populacji kaukaskiej:

ekstensywnych metabolizerów (EM) –

89%

pośrednich metabolizerów (IM) – 11%

słabych metabolizerów

(PM) –

0,3

Zwiększenie bezpieczeństwa

stosowania leków

o genetycznie uwarunkowanym

metabolizmie

oznaczanie genotypu

TPMT

–

występowanie zmutowanych alleli

TPMT*

, TPMT*

wymaga

zmniejszenia dawki

wymienionych leków

dlaczego

ryzyko wystąpienia mielosupresji

Zwiększenie bezpieczeństwa

stosowania leków

o genetycznie uwarunkowanym

metabolizmie

oznaczanie genotypu glukuronylotransferazy

UGT1A1

–

irynotekan

– występowanie allela

UGT1A1*

wymaga

zmniejszenia dawki

leku

dlaczego

nasilona biegunka, leukopenia, małopłytkowość

Zalety określania polimorfizmu

genetycznego

indywidualizacja farmakoterapii

zmniejszenie liczby i nasilenia

niepożądanych działań leków u wolnych

metabolizerów

eliminacja subterapeutycznych stężeń

leków po zastosowaniu standardowych

dawek u bardzo szybkich metabolizerów

Zmiana w ciągu doby

aktywności

wątrobowych enzymów metabolizujących

cytostatyki

powoduje występowanie

większych

stężeń

fluorouracylu

merkaptopuryny

w godzinach

wieczornych

niż porannych

U dzieci chorych na

ostrą białaczkę limfoblastyczną okresy

remisji są dłuższe, gdy:



merkaptopurynę

stosuje się

wieczorem

, a nie rano



związane jest to z biorytmami wrażliwości komórek

białaczkowych na cytostatyk oraz z biorytmami

dostępności biologicznej i metabolizmu leku



ponadto mleko, którego większą ilość dzieci

spożywają rano niż wieczorem, zawiera oksydazę

ksantynową, unieczynniającą w ciągu 30 min w

temp. 37 stopni około 30% merkaptopuryny

Cisplatyna



przykład leku o

zwiększonej toksyczności

podczas stosowania we wczesnych

godzinach

rannych



rano jest wydalana w większym stężeniu



jest bardziej nefrotoksyczna



wymioty występują częściej i trwają dłużej

po podaniu cisplatyny o godz. 6.00 niż

18.00

Lek

Dawka leku w % dawki średniej

Stężenie bilirubiny

(μmol/l)

<26

26-51

51-86

>86

Aktywność AST

(j.m.)

<60

60-

180

>180

Fluorouracyl

100

nie

stosować

Cyklofosfami

100

nie

stosować

Metotreksat

100

nie

stosować

Daunorubicy

100

nie

stosować

Doksorubicy

100

nie

stosować

Winblastyna

100

nie

stosować

nie

stosować

Winkrystyna

100

nie

stosować

nie

stosować

Etopozyd

100

nie

stosować

nie

stosować

Lek

Dawka leku w % dawki

średniej

Szybkość przesączania

kłębuszkowego

(ml/min)

>50

10-50

<10

Bleomycyna

100

Cisplatyna

100

nie stosować

Cyklofosamid

100

Metotreksat

100

Plikamycyna

100

Pochodne

nitrozomoczni

100

Document Outline