Zjawiska 

autoimmunizacyjne:

1. Tolerancja immunologiczna i autotolerancja

2. Naturalne mechanizmy zabezpieczające 

przed autoagresją.

3. Mechanizmy indukujące autoagresję.

Seminarium 8

Autotolerancja

- limfocyty autoreaktywne,

         - autoprzeciwciała:

 prawidłowa składowa układu 

odpornościowego 

w większości wypadków nie prowadząc do 

rozwoju choroby autoimmunizacyjnej. 

Dzieje się to dzięki zjawisku 

autotolerancji 

Swój czy obcy?

Teoria sygnału 

niebezpieczeństwa

(danger signal) – Polly Matzinger

• decyzja o tym, czy rozpocząć 

odpowiedź immunologiczną na dany 

antygen czy go „zlekceważyć” nie 

zostaje podjęta w zależności od tego 

czy jest to antygen własny czy obcy, 

ale w zależności od tego, czy jest on 

postrzegany jako zagrażający zdrowiu 

i życiu organizmu, czy jako 

nieszkodliwy 

• niezbędny jest zatem dodatkowy 

sygnał, nazwany 

„sygnałem 

niebezpieczeństwa” („danger 

signal”),

 który komórka prezentująca 

antygen musi otrzymać, aby taką 

decyzję podjąć. 

Teoria sygnału 

niebezpieczeństwa

• "układ odpornościowy odróżnia 

bezpieczne od niebezpiecznego”, a 
nie „swoje od obcego”

• do powstania odpowiedzi 

immunologicznej konieczne są:

– prezentacja antygenu 
– sygnał niebezpieczeństwa, który 

pozwala na prawidłową interpretację 
zaistniałej sytuacji  

Sygnały 

niebezpieczeństwa:

• sygnały endogenne

– białka szoku cieplnego (HSP)
– cytokiny
– reaktywne formy tlenu ( ROS)
– substancje uwalniane z uszkodzonych komórek np. 

nukleotydy

• sygnały egzogenne – wzorce molekularne 

związane

 z patogenami (PAMP)

– dwuniciowy RNA
– lipopolisacharyd ścian bakterii gramujemnych (LPS)

Teoria sygnału 

niebezpieczeństwa

(danger signal) – Polly Matzinger

Mechanizmy 

autotolerancji

CENTRALNE

OBWODOWE

•selekcja 
negatywna 
(delecja 
klonalna) 
limfocytów B i T

•delecja 
klonalna

•ignorancja 
(sekwestracja 

antygenu)

•anergia 
klonalna

•aktywna 
supresja

Centralne mechanizmy 

autotolerancji

Dojrzewanie limfocytów T

• Głównym celem procesów 

zachodzących w grasicy 
jest wytworzenie takich 
limfocytów T, które:

– będą miały prawidłowo 

zbudowany receptor TCR 
(tzn. taki, który będzie 
rozpoznawać antygeny 
prezentowane przez własne 
cząsteczki MHC)

– nie będą rozpoznawały 

własnych antygenów.

Obwodowe mechanizmy 

autotolerancji

Kiedy DC 

„unieszkodliwia” a kiedy 

aktywuje limfocyt T?

• bardziej podatne na delecję są limfocyty o 

wyższym powinowactwie do kompleksu 

MHC-peptyd 

• jeśli DC otrzyma sygnał aktywujący 

poprzez interakcję ligandu dla cząsteczki 

CD40 (CD152) na limfocycie Th z CD40 na 

DC, dojdzie do aktywacji limfocytu 

autoreaktywnego T CD8+ i potencjalnej 

autoimmunizacji 

• niespecyficzna aktywacja DC (cytokiny: IL-

1, TNF czy IFN-)

(delecja klonalna)

Jak to się dzieje?

Ignorancja 

= sekwestracja antygenu

• sekwestracja

– anatomiczna
– molekularna

Epitopy dominujące i 

ukryte

Anergia

Anergia klonalna

• jeśli limfocyt dziewiczy stymulowany 

jest tylko za pośrednictwem TCR – 
wejdzie w stan anergii

• stan ten charakteryzuje się brakiem 

wytwarzania IL-2 i proliferacji w 
odpowiedzi na antygen

• nasilenie procesu waha się od 

obniżenia poziomu ekspresji TCR aż do 
śmierci komórki

Aktywna supresja

(działanie komórek regulatorowych)

Tolerancja 

immunologiczna 

Co może wyindukować 

proces 

autoimmunizacyjny?

•czynniki endogenne

•czynniki egzogenne

Czynniki genetyczne

• haplotyp MHC (głównie klasy II) 

np.:

– HLA-DR4  reumatoidalne zapalenie 

stawów

– HLA-DQ8  cukrzyca typu 1
– HLA-DR2 stwardnienie rozsiane

• brak niektórych składników 

dopełniacza (np. C1q, C4  SLE)

Zaburzenia funkcji 

komórek regulatorowych

• brak równowagi pomiędzy komórkami 

autoreaktywnymi a „trzymającymi je w 
ryzach” limfocytami regulatorowymi 

• uniezależnienie mechanizmów 

efektorowych od komórek regulatorowych

 

poprzez selekcję limfocytów 
autoreaktywnych o wysokim 
powinowactwie do autoantygenu oraz 
poprzez wpływ wysokiego stężenia cytokin 
prozapalnych obecnych w chorych tkankach 

Co stanowi większe 

zagrożenie 

autoimmunizacją

• autoreaktywny limfocyt B
• autoreaktywny limfocyt T

?

Hormony płciowe

• żeńskie hormony płciowe: 

estrogeny i progesteron, mogą 

– w niskich stężeniach (a więc poza 

ciążą) nasilać wytwarzanie IFN- 

przez limfocyty, 

promując odpowiedź 

Th1

– w wysokich stężeniach, tak jak to się 

dzieje w ostatnim trymestrze ciąży, 

mogą

 

działać immunosupresyjnie 

Hormony płciowe

• kobiety stanowią aż 60-75% chorych na RZS, 

SM czy miastenię, a ponad 80% chorych na 

SLE, chorobę Gravesa, chorobę Hashimoto 

czy twardzinę układową 

• ciężarne, chore na SM czy RZS, zauważają 

niekiedy w ciąży złagodzenie przebiegu 

choroby (najczęściej w ostatnim trymestrze) 

i jej nawrót po porodzie 

• mężczyźni chorzy na RZS mają niższe 

stężenie testosteronu niż mężczyźni zdrowi 

„Przełamanie” ignorancji

• uraz

  uszkodzenie tkanek 

ujawniające antygeny ukryte za 
barierami anatomicznymi

• zapalenie

  wzrost stężenia IFN- 

i TNF prowadzący do zwiększenia 
prezentacji antygenów (w tym 
antygenów „ukrytych”)

Czynniki infekcyjne

• rozwój chorób 

autoimmunizacyjnych 
często poprzedzają 
infekcje

• jeden i ten sam limfocyt T 

może rozpoznawać różne 
peptydy prezentowane w 
kontekście różnych 
cząsteczek MHC 

Czynniki infekcyjne 

– teoria mimikry 

molekularnej

• zakażenie wirusem lub bakterią 

mającymi epitopy wykazujące 
podobieństwo do antygenów gospodarza 
może prowadzić do aktywacji limfocytów 
autoreaktywnych i rozwoju odpowiedzi 
na własne antygeny (np. gorączka 
reumatyczna- Streptococcus, choroba 

• Guillaina-Barre-
• Campylobacter jejuni)

Czynniki infekcyjne – źródła 

sygnału niebezpieczeństwa 

(TLR)

• DC dojrzewające pod wpływem 

stymulacji TLR stają się 
“odporne” na supresyjny efekt 
limfocytów Treg, co potencjalnie 
może prowadzić do przełamania 
tolerancji na autoantygeny

• aktywacja TLR działa jako „sygnał 

niebezpieczeństwa” dla DC

Czynniki infekcyjne – 

podsumowanie

Czynniki środowiskowe

• UV  toczeń układowy 

rumieniowaty

• krzem, chlorek winylu  twardzina
• dym papierosowy, rozpuszczalniki 

organiczne  zespół Goodpasture’a

• leki (hydralazyna, prokainamid, 

hydantoina)  toczeń

Choroby 

autoimmunizacyjne

Choroby 

autoimmunizacyjne

• schorzenia o przewlekłym 

przebiegu

• charakteryzują się okresami 

zaostrzeń i remisji 

• cierpi na nie ok. 5% populacji
• liczba zachorowań wzrasta

Choroby 

autoimmunizacyjne

z przewagą 

odpowiedzi 

komórkowej

z przewagą 

odpowiedzi 

humoralnej

•choroba Hashimoto

•cukrzyca typu 1

•stwardnienie rozsiane

•łysienie plackowate

•bielactwo

•pęcherzyca

•miastenia

•choroba Gravesa-

Basedowa

•niedokrwistość 

hemolityczna

•toczeń układowy 

rumieniowaty

Choroby 

autoimmunizacyjne

narządowo swoiste

układowe

występowanie danego 

autoantygenu 

ogranicza się do 

konkretnego narządu 

lub typu komórek 

autoantygen 

występuje 

powszechnie w 

ustroju, a zmiany 

chorobowe mają 

charakter 

wielonarządowy 

np.:
cukrzyca
stwardnienie rozsiane
pęcherzyca zwykła

np.:
toczeń układowy 
rumieniowaty
twardzina układowa
reumatoidalne zapalenie 

stawów

Choroba Gravesa-

Basedowa

Autoprzeciwciała przeciwko receptorowi 
dla tyreotropiny- nasladujące 
strukturalnie i funkcjonalnie hormon 
tyreotropowy (TSH)- aktywujące 
receptor!

Nadczynność 
tarczycy

Należy się nauczyć tabeli 

23.1

Terapia chorób 

autoimmunizacyjnych

Strategie leczenia

• substytucja

 (np. terapia insuliną)

• przeszczep narządu

 (np. trzustki, nerek)

• leczenie immunosupresyjne

 

(antygenowo-nieswoiste)

• statyny (?)

• terapia antygenowo-swoista

– podawanie autoantygenu drogą 

doustną/donosową

– podawanie APL (zmienionych ligandów 

peptydowych

octan glatirameru

Strategie leczenia c.d.

• Terapia antygenowo nieswoista:

Neutralizacja cytokin prozapalnych: 

TNF SM, cukrzyca t. I, RZS

Podawanie cytokin o działaniu 

przeciwzapalnym IL-10, IFN-B

Hamowanie migracji 

autoreaktywnych limfocytów T: anty 
VLA4: SM