Wstęp do leczenia
nowotworów złośliwych
Jacek Jassem
Wstęp do leczenia
nowotworów złośliwych
Jacek Jassem
Cele leczenia w onkologii
uzyskanie trwałego wyleczenia
(leczenie
radykalne)
wydłużenie przeżycia, zapobieganie
dolegliwościom
(leczenie paliatywne)
zmniejszenie dolegliwości
(leczenie
objawowe)
Podstawowe założenia leczenia
onkologicznego
leczenie radykalne:
uzyskanie wyleczenia
przy możliwie minimalnym okaleczeniu
leczenie paliatywne:
objawy niepożądane
leczenia
nie mogą przeważać nad spodziewanymi
korzyściami
leczenie objawowe:
nie powinno powodować
objawów niepożądanych
Czynniki warunkujące
agresywność leczenia
cechy biologiczne nowotworu (tempo
wzrostu, typ rozsiewu, rodzaj niepowodzeń
leczenia)
możliwość uzyskania wyleczenia
stan ogólny chorego i wydolność narządowa
rodzaj i nasilenie objawów niepożądanych
leczenia
Agresywność leczenia w zależności
od możliwości wyleczenia
,
Możliwość
uzyskania
wyleczenia
Agresywność
leczenia
Dylematy terapeutyczne
granice możliwości leczenia radykalnego
celowość leczenia paliatywnego u chorych
z zaawansowanym nowotworem
bez towarzyszących dolegliwości
celowość przedłużania życia za wszelką
cenę u chorych w końcowych stadiach
choroby
Metody leczenia
onkologicznego
miejscowe (chirurgia, radioterapia)
ogólnoustrojowe (chemioterapia,
hormonoterapia, terapia biologiczna)
Współzależność czynników
warunkujących wybór metody
leczenia
.
Nowotwó
r
Chory
Leczenie
Skala sprawności wg
klasyfikacji Zubroda (WHO)
0 - normalna sprawność, zdolność wykonywania wszystkich
codziennych czynności bez ograniczeń
1 - objawy choroby, chory chodzący, zdolny tylko do lekkiej
pracy
2 - chory zdolny do wykonywania czynności osobistych,
ale niezdolny do pracy; spędza w łóżku mniej niż pół dnia
3 - chory zdolny do wykonywania czynności osobistych
w stopniu ograniczonym; spędza w łóżku więcej niż
pół dnia
4 - chory unieruchomiony w łóżku; wymaga stałej opieki
Przykłady leczenia
paliatywnego
radioterapia w nieoperacyjnym, miejscowo
zaawansowanym niedrobnokomórkowym
raku płuca
chemioterapia w rozsianym
drobnokomórkowym raku płuca
leczenie hormonalne w rozsianym raku piersi
lub stercza
Przykłady leczenia
objawowego
napromienianie lub leczenie izotopami
bolesnych przerzutów do kości
wyłonienie przetoki u chorych na
zaawansowane nowotwory przewodu
pokarmowego
farmakologiczne leczenie przeciwbólowe
leki hormonalne u chorych z
wyniszczeniem nowotworowym
Kryteria oceny wyników
leczenia
odpowiedź nowotworu na leczenie (remisja)
czas trwania odpowiedzi na leczenie
całkowity czas przeżycia
jakość życia
Klasyfikacja ognisk
nowotworu
zmiany mierzalne - zmiany, w których można
zmierzyć średnicę guza, o wielkości co
najmniej
20 mm (10 mm w przypadku oceny metodą
spiralnej tomografii komputerowej)
zmiany niemierzalne - wszystkie pozostałe
zmiany, w tym małe ogniska nowotworowe
Odpowiedź nowotworu na
leczenie
całkowita remisja, CR (kliniczna lub „patologiczna”) -
ustąpienie wszystkich klinicznych lub mikroskopowych
ognisk choroby, potwierdzone w dwu kolejnych
badaniach w odstępie co najmniej 4 tygodni
częściowa remisja, PR - zmniejszenie się średnicy
mierzalnej zmiany (lub sumy zmian) o co najmniej 30%,
potwierdzone w dwu kolejnych badaniach w odstępie co
najmniej 4 tygodni
stabilizacja, SD - odpowiedź nie spełniająca warunków
remisji ani progresji
progresja, PD - powiększenie się średnicy guza (guzów)
o co najmniej 20% w odniesieniu do najlepszego
uzyskanego efektu lub pojawienie się nowych ognisk
nowotworu
Odpowiedź na leczenie
4 cm
4 cm
3 cm
2 cm
przed
leczeniem
po
leczeniu
stabilizacja
remisja
Całkowity czas przeżycia
- wskaźniki oceny
,
50%
0
100%
lata
odsetek przeżyć
pięcioletnich
mediana czasu przeżycia
1
2
3
4
5
6
IIIA
Lata
IA
IB
IIB
IIIB
IV
Czas przeżycia
Odsetek przeżyć pięcioletnich
- użyteczny wskaźnik, czy
fetysz?
wskaźnik wyłącznie statystyczny
pozwala oszacować skuteczność leczenia
w różnych grupach chorych, w różnych
ośrodkach
i przy użyciu różnych metod
przydatny w ocenie postępów w leczeniu
w wielu przypadkach nie oznacza trwałego
wyleczenia
Wyniki leczenia onkologicznego
w odniesieniu do ogółu
nowotworów
Rejon geograficzny Odsetek 5-letnich
przeżyć
Polska
30%
Unia Europejska
45%
Stany Zjednoczone
50%
Stan zaawansowania nowotworu
a możliwość wyleczenia
Nowotwór
I
II
III
IV
Ogółem
Rak płuca
70%
50%
10%
--
10%
Rak piersi
80%
60%
45%
5%
60%
Rak szyjki macicy
90%
70%
30%
10%
70%
Rak jelita grubego
85%
75%
40%
10%
50%
Ziarnica złośliwa
90%
75%
60% 50%
85%
Stopień zaawansowania
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP):
wyniki leczenia
NDRP: udział długoletnich wyleczeń
Nowotwory o wysokim stopniu
uleczalności
(odsetek wyleczeń powyżej 70%)
nowotwory wieku dziecięcego
nowotwory jądra
ziarnica złośliwa
kosmówczak złośliwy
rak podstawnokomórkowy skóry
rak wargi
Nowotwory o średnim stopniu
uleczalności
(odsetek wyleczeń 30-70%)
rak szyjki macicy
rak trzonu macicy
rak jajnika
rak krtani
czerniak złośliwy
nowotwory głowy i szyi
rak piersi
rak stercza
Nowotwory o niskim stopniu
uleczalności
(odsetek wyleczeń poniżej 30%)
rak płuca
rak przełyku
rak trzustki
rak pęcherzyka
żółciowego
rak wątroby
międzybłoniak
Postęp w leczeniu
nowotworów wieku
dziecięcego (cz. I)
ziarnica
ALL
chłoniaki
nieziarnicze
białaczki
O
d
se
te
k
p
rz
e
ży
ć
p
ię
ci
o
le
tn
ic
h
Postęp w leczeniu
nowotworów wieku
dziecięcego (cz. II)
guzy zarodkowe
mięsaki tkanek miękkich
mięsak Ewinga
osteosarcoma
O
d
se
te
k
p
rz
e
ży
ć
p
ię
ci
o
le
tn
ic
h
Postęp w wynikach leczenia
wybranych nowotworów u
mężczyzn
ziarnica
czerniak
rak pęcherza
kości
CLL
chłoniaki
jelito grube
ALL
O
d
se
te
k
p
rz
e
ży
ć
p
ię
ci
o
le
tn
ic
h
Postęp w wynikach leczenia
wybranych nowotworów u kobiet
czerniak
ziarnica
rak piersi
CLL
rak pęcherza
mięsak kości
chłoniaki
ALL
O
d
se
te
k
p
rz
e
ży
ć
p
ię
ci
o
le
tn
ic
h
Postęp w leczeniu
Postęp w leczeniu
nowotworów jądra
nowotworów jądra
okres leczenia
O
d
se
te
k
p
rz
e
ży
ć
p
ię
ci
o
le
tn
ic
h
Postęp w leczeniu raka jelita
grubego
O
d
se
te
k
p
rz
e
ży
ć
p
ię
ci
o
le
tn
ic
h
chirurgia (22%)
niewyleczeni (55%)
radioterapia (18%)
chemioterapia (5%)
Udział poszczególnych metod
wśród ogółu wyleczeń
Chirurgia
Chirurgia
Leczenie skojarzone
Leczenie skojarzone
Radioterapi
Radioterapi
a
a
Chemioterapia
Chemioterapia
Leczenie uzupełniające
z udziałem chirurgii
Podstawowym celem leczenia
uzupełniającego zabieg operacyjny jest
przedłużenie przeżycia
Można to osiągnąć w wyniku:
- zniszczenia mikroprzerzutów (leczenie
systemowe)
- zniszczenie mikroognisk choroby pozostałych
po leczeniu operacyjnym (radioterapia)
Formy leczenia
uzupełniającego
zabieg operacyjny
- chemioterapia
- hormonoterapia
- napromienianie
Strategie kojarzenia chirurgii
i chemioterapii
CH
ChT
ChT ChT
ChT uzupełniająca
ChT ChT ChT
CH
ChT indukcyjna
CH
ChT
ChT okołooperacyjna
Chemioterapia w skojarzeniu
z chirurgią - oczekiwania
zniszczenie mikroprzerzutów (ChT indukcyjna
i uzupełniająca)
zwiększenie możliwości wyleczenia
miejscowego poprzez zmniejszenie masy guza
(ChT indukcyjna)
Przykłady kojarzenia chirurgii
i chemioterapii
rak piersi
rak jajnika
rak jelita grubego
mięsaki tkanek miękkich
mięsak kościopochodny
guz Wilmsa
nienasieniaki jądra
ChT indukcyjna i/lub
uzupełniająca
ChT uzupełniająca
ChT uzupełniająca
ChT indukcyjna
ChT indukcyjna
ChT indukcyjna
ChT uzupełniająca
Rak piersi:
wpływ
uzupełniającej
chemioterapii
na ryzyko
zgonu
(metaanaliza)
Umieralność z powodu
raka piersi
w USA i Wielkiej Brytanii
1950-2000
Systemowe leczenie uzupełniające
raka piersi: nierozstrzygnięte kwestie
kto powinien być leczony?
jakie jest optymalne leczenie?
Kto powinien otrzymać leczenie
w uzupełnieniu zabiegu operacyjnego?
Chore o podwyższonym ryzyku niepowodzenia:
przerzuty do węzłów chłonnych
młody wiek
niekorzystny obraz mikroskopowy
ale
u wielu chorych rola chemioterapii niejasna
wiele chorych otrzymuje leczenie niepotrzebnie
}
ok. 90% chorych
78 chorych (’83-’94)
< 55 lat, guz < 5 cm
bez przerzutów do w. chłonnych
bez leczenia systemowego
bez rozsiewu
w ciągu 5 lat (n=44)
rozsiew w ciągu
5 lat (n=34)
Grupa chorych na raka piersi
bez przerzutów do węzłów chłonnych
Vant’t Veer, Nature 415, 530-536, 2002
Profil molekularny a rokowanie
7
8
g
u
zó
w
dobre rokowanie
(55% chorych,
4% zgonów)
złe rokowanie
(45% chorych,
50% zgonów)
70 genów określających rokowanie
Vant’t Veer, Nature 415, 530-536, 2002
prz
erz
uty
(bi
ałe
)
Kwalifikacja chorych do leczenia
Dotychczas:
Na podstawie kryteriów
statystycznych
(ok. 90% chorych)
Efekt: wiele chorych
otrzymuje leczenie
niepotrzebnie lub
(rzadziej) nie otrzymuje
potrzebnego leczenia
W przyszłości:
Na podstawie oceny
indywidualnego ryzyka
nawrotu
Efekt: leczenie otrzymują
wyłącznie chore o
wysokim ryzyku
niepowodzenia
Wybór schematu leczenia
Dotychczas:
Na podstawie kryteriów
empirycznych
Efekt: Wartość leczenia
ocenia się dopiero
po jego zastosowaniu
W przyszłości:
Na podstawie
indywidualnych cech
molekularnych nowotworu
Efekt: Wartość leczenia
będzie można przewidzieć
przed jego rozpoczęciem
Przykłady kojarzenia
chirurgii i radioterapii
rak piersi
rak odbytnicy
nowotwory głowy i szyi
nowotwory mózgu
nowotwory pęcherza
guz Wilmsa
nasieniaki jądra
Overgaard i wsp., 1997
Pooperacyjna radioterapia
w raku piersi
Rak piersi: zmiana dogmatu
leczenia operacyjnego
197
0
2000
Zaawansowany rak zatoki szczękowej
...po leczeniu
Rak dna
jamy ustnej
Rak dna
jamy ustnej
Leczenie zachowawcze zamiast
okaleczających zabiegów
operacyjnych
Kojarzenie radioterapii
i chemioterapii
Przesłanki dla kojarzenia
radioterapii
i chemioterapii
współdziałanie przestrzenne
niezależne zabijanie różnych klonów
komórek nowotworu
promieniouczulające działanie niektórych
cytostatyków
ochrona zdrowych tkanek przed
napromienianiem
Peckham i Steel
Strategie kojarzenia radioterapii
i chemioterapii
ChT ChT ChT
RT
ChT indukcyjna
RT
ChT
ChT ChT
ChT uzupełniająca
ChT
RT
ChT
RT
leczenie
naprzemienne
ChT ChT ChT ChT
RT RT RT RT
leczenie równoczesne
RT – radioterapia,
ChT - chemioterapia
Sekwencyjne vs równoczesne
stosowanie chemioterapii i
radioterapii
M e to d a
K o r z y ś c i
W a d y
S e k w e n c y jn a
b e z p ie c z n ie js z a , u m o ż liw ia
p o d a n ie p e łn e j d a w k i
c h e m io te r a p ii i r a d io te r a p ii
r y z y k o p r z y s p ie s z e n ia r e p o p u la c ji
k o m ó r e k g u z a
p o w s ta n ie p r o m ie n io o p o r n o ś c i
o p ó ź n ie n ie r o z p o c z ę c ia r a d io te r a p ii
R ó w n o c z e s n a
b e z z w ło c z n e r o z p o c z ę c ie
r a d io te r a p ii
m n ie js z e r y z y k o r e p o p u la c ji
k o m ó r e k n o w o tw o r u
m o ż liw o ś ć w y k o r z y s ta n ia
p r o m ie n io u c z u la ją c e g o
d z ia ła n ia c y to s ta ty k ó w
z w ię k s z o n a to k s y c z n o ś ć
le c z e n ia
Przykłady kojarzenia
chemioterapii i radioterapii
Nowotwór
Strategia
Raki głowy i szyi
Drobnokomórkowy rak płuca
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Rak odbytu
Rak odbytnicy
Rak szyjki macicy
Rak przełyku
Rak piersi
Równoczesna
ChT indukcyjna lub równoczesna
Równoczesna lub indukcyjna ChT
Równoczesna
Równoczesna i uzupełniająca ChT
Równoczesna
Równoczesna
Indukcyjna lub uzupełniająca ChT
NEJM 2004; 350: 1945
R
RT 60 Gy
RT 60 Gy+ DDP 100 mg/m
2
dnia 1, 22, 43
Pooperacyjna radioterapia
vs chemioradioterapia w rakach głowy i
szyi
Drobnokomórkowy rak płuca:
radioterapia jako uzupełnienie
chemioterapii
napromienianie klatki piersiowej
napromienianie elektywne mózgu (PCI)
Przykłady kojarzenia chirurgii,
chemioterapii i radioterapii
Nowotwór
Strategia
Rak odbytnicy
Rak szyjki macicy
Rak piersi stopień II
Rak piersi stopień III
Guz Wilmsa
CH - RT + ChT lub RT - CH - ChT
CH - RT + ChT
CH - ChT - RT
ChT - CH - RT
ChT - CH - RT
Kierunki rozwoju leczenia
Kierunki rozwoju leczenia
nowotworów
nowotworów
Niekonwencjonalne metody
leczenia: źródła „sukcesów”
nieodpowiednie narzędzia oceny
leczenia
równoczesne leczenie konwencjonalne
błędne rozpoznanie nowotworu
nieuczciwość
Chirurgia
Chirurgia
?
?
Leczenie nowotworów wczoraj...
Leczenie nowotworów wczoraj...
Radioterapia
Radioterapia
1900
1900
Chemioterapia
Chemioterapia
1940
1940
Chirurgia
Chirurgia
...dziś...
...dziś...
Radioterapi
Radioterapi
a
a
Chemioterapia
Chemioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Radioterapia
Radioterapia
Chemioterapia
Chemioterapia
Terapia
Terapia
celowana
celowana
Indywidualizacja
Indywidualizacja
leczenia
leczenia
...i jutro