Podstawy diagnostyki biochemicznej chorób

nowotworowych – markery nowotworowe –

kryteria doboru - wymagania analityczne i

diagnostyczne – zasady interpretacji

wyników

Jan Kanty Kulpa

Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej

Centrum Onkologii – Instytut im. M.Skłodowskiej-Curie, Oddział w

Krakowie

Podstawowe działy diagnostyki
biochemicznej

•

poszukiwanie substancji, których stężenie w

płynach ustrojowych pozostaje w jak najbliższej

relacji do ich poziomu w komórkach zmienionych

- w zakresie namnażania i/lub funkcji - pod

wpływem działaniem czynnika

chorobotwórczego

Charakterystyka

agresywności, rozległości procesu

chorobowego

•

poszukiwanie i selekcja wskaźników

biochemicznych najbardziej precyzyjnie

opisujących zmiany w organizmie gospodarza do

jakich dochodzi w odpowiedzi na czynnik

chorobotwórczy.

Charakterystyka reakcji

organizmu na chorobę.

Diagnostyka laboratoryjna chorób nowotworowych

•

Markery nowotworowe, hormony,

cytokiny i ich wolne receptory,

czynniki wzrostu,

•

Podstawowe składniki płynów

ustrojowych, charakterystyka stanu

ogólnego organizmu

Nowotwór

•

zdolność syntezowania

de novo

substancji nie

wytwarzanych przez komórki prawidłowe

(neoantygeny)

•

wzmożona ekspresja genów, których produkty w

komórkach prawidłowych pojawiają się tylko

przejściowo, na określonych etapach rozwoju, w

okresie namnażania i różnicowania

(antygeny

towarzyszące nowotworom)

•

zdolność wytwarzania hormonów lub substancji hormono-

podobnych

(eutopowa lub ektopowa produkcja

)

•

zdolność wytwarzania

cytokin i czynników wzrostu

•

wytwarzanie

substancji indukujących lipolizę i

proteolizę

Antygeny towarzyszące nowotworom

•

Substancje - białka, glikoproteiny, glikolipidy,

lipoproteiny - wytwarzane w komórkach

nowotworowych, na powierzchni ich błon

cytoplazmatycznych a także w komórkach

prawidłowych w odpowiedzi na rozwijający się

nowotwór, które mogą być uwalniane do krążenia

(drogami „konwencjonalnymi” lub w następstwie

nekrozy).

Stężenie tych substancji w płynach ustrojowych

musi spełniać określone wymagania, aby mogły

być uznane za krążące markery nowotworowe

Krążące markery nowotworowe - kryteria
kwalifikacyjne

• stężenie w osoczu powinno być proporcjonalne do

liczby komórek zdolnych do wytwarzania antygenu

tj. do liczby komórek nowotworowych tj. do wielkości

guza tj. do stadium zaawansowania choroby

• podwyższone stężenia spotykane są znacznie

częściej u chorych na nowotwory aniżeli u wszystkich

pozostałych „bez nowotworu”

• każdy zabieg cytoredukcyjny powinien powodować

spadek stężenia w czasie wynikającym z

biologicznego półokresu zaniku; progresji powinien

towarzyszyć wzrost stężenia

Krążące markery nowotworowe

stężenie w osoczu zależne od:

• ekspresji w komórce,
• nasilenia syntezy,
• nasilenia procesu uwalniania,
• katabolizmu, klirensu,
• liczby komórek zdolnych do

produkcji,

• dostępności naczyń limfatycznych

i krwionośnych,

Markery nowotworowe

•

komórkowe markery nowotworowe

•

krążące markery nowotworowe:

swoiste dla nowotworu (neoantygeny

)

antygeny towarzyszące nowotworom:

- antygeny płodowo-zarodkowe (np. CEA, AFP)

- antygeny łożyskowe (np. hCG, SP-1)

- antygeny transplantacyjne

(np. CA 19-9, CA 125, CA 50, CA 15-3)

- enzymy i izoenzymy (np. PAP, PSA, NSE)

- inne substancje biologicznie czynne (np. ferrytyna)

cytokiny, receptory cytokin)

hormony produkowane eutopowo i ektopowo,

- nieswoiste markery nowotworowe (np. cytokiny, receptory cytokin,

białka ostrej fazy, pierwiastki śladowe)

Eutopowa i ektopowa produkcja hormonów

Eutopowa

•

Nowotwory rozwijające się

z gruczołów endokrynnych

mogą być przyczyną

znacznego nasilenia

syntezy i uwalniania do

krążenia hormonów

wytwarzanych w tych

narządach w warunkach

fizjologicznych

Ektopowa

•

Wytwarzanie hormonów przez

nowotwory rozwijające się z

narządów i tkanek nie

posiadających w warunkach

zdrowia własności

endokrynnych

•

Mogą być wytwarzane hromony

o budowia wysoce zblizonej do

wytwarzanych fizjologicznie,

prekursory, podjędnostki –

mogą mieć niewielką

aktywnośc biologiczną

•

Efekty metaboliczne i objawy

kliniczne zblizone do

obserwowanych przy

nadprodukcji przez gruczołu

dokrewne

Kilka dat z historii

• 1848 r. - białko Bence-Jonesa
• 1930 r. - gonadotropina kosmówkowa
• 1941 r. - kwaśna fosfataza - monitorowanie

hormonoterapii u chorych na raka stercza

• 1959 r. - opracowanie immunochemicznego

oznaczania stężenia insuliny

• 1959 r. - analiza saturacyjna dla oznaczeń stężenia

hormonów tarczycy

• 1963 r. - AFP - marker pierwotnego raka wątroby
• 1965 r. - CEA - marker raka jelita grubego

• 1975 r. - metoda otrzymywania przeciwciał

monoklonalnych w warunkach hodowli in vitro

• 1979 r. - PSA
• 1983 r. - CA 125

Wiarygodność wyników badań laboratoryjnych

decyduje o ich użyteczności diagnostycznej /

klinicznej

Problem kontroli jakości wyników badań

laboratoryjnych

Antygen + Przeciwciało Kompleks [Antygen-

Przeciwciało] k

•

Yalow RS, Berson S.A.

Assay of plasma insulin in human subjects by

immunological methods. Nature 1959; 184: 1648-1649.

•

Ekins RP.

The estimation of thyroxine in human plasma by electrophoretic

technique. Clin Chim Acta 1960; 5: 453 – 462.

•

Antygen: białka, peptydy, oligonukleotydy, hormony niebiałkowe, leki

witaminy,

Przeciwciała: poliklonalne (przeciwsurowice), monoklonalne,

polimonoklonalne, kinazy białkowe

•

Przebieg reakcji zgodny z prawem działania mas

Różnice w wynikach oznaczeń wykonywanych

różnymi metodami !!!

PROBLEM STANDARYZACJI METOD

IMMUNOCHEMICZNYCH

Antygen + Przeciwciało Kompleks [Antygen-

Przeciwciało] k

Antygen

• Własności immunogenne lub tylko antygenowe (hapteny)

• Znaczna heterogenność budowy

• Determinaty antygenowe: nieciągłe (12 – 15 reszt aminokwasowych) i ciągłe (3

– 6 reszt aminokwasowych)

• W płynach ustrojowych obecne różne izoformy, podtypy

• Wzorce I rzędowe (NIBSC/ECBS WHO): CEA, AFP, hCG , hCG-n, hCG, hCG-,

hCG-cf, PSA, PSA 10/90, ferrytyna

• Brak metod definitywnych (GC/MS)

Różnice w kalibratorach używanych do przygotowania

krzywych wzorcowych, heterogenność antygenu obecnego w

badanej próbce

Antygeny

•

subst. wielkocząsteczkowe -

białka, glikoproteiny, glikolipidy,

subst. niskocząsteczkowe -

hormony, leki

•

własności immunogenne

samodzielnie lub jako hapten w

połączeniu z białkiem

nośnikowym,

•

własności antygenowe - zdolność

wiązania z przeciwciałami

•

wiele determinant antygenowych

(zespół 15-22 reszt, zasadniczo 3-

6), sekwencyjne i przestrzenne

(pofałdowanie łańcuchów)

•

heterogenność budowy

Wzorce I rzędowe

Expert Committee on Biological Standardization WHO

•

Charakterystyka ogólna

- pochodzenie, produkcja, stan fizyczny,

jednorodność, dodatki, warunki przechowywania, stabilność

•

Charakterystyka szczegółowa

- skład cząsteczkowy, specyfikacja

próbki, czystość, podłoże, wartość nominalna, błąd pomiaru

•

procedury oceny jednorodności i stabilności, protokoły

postępowania dla uzyskania wartości nominalnych, informacja o

producencie i dostawcy, instrukcja użycia, przeznaczenie

Antygen + Przeciwciało Kompleks [Antygen-

Przeciwciało] k

Przeciwciała

•

Immunoglobuliny – głównie IgG – fragmenty Fab i F(ab)

(odpowiedzialne za wiązanie antygenu) i Fc

•

Poliklonalne – heterogenna mieszanina przeciwciał o różnej swoistości

Monoklonalne – skierowane przeciwko jednej determinancie antygenu

(heteroswoistość)

Polimonoklonalne

•

Znaczna heterogenność

•

Wzorce I rzędowe tylko dla nielicznych przeciwciał

Ograniczona swoistość, reakcje krzyżowe, możliwość

interferowania fragmentu Fc (np. czynnik

reumatoidalny, białka dopełniacza

)

Przeciwciała

•

glikoproteiny z rodziny

immunoglobulin - głównie IgG

•

tetramer zbudowany z 2

identycznych łańcuchów

lekkich (



lub



) i 2 ciężkich

•

regiony zmienne (V

i V

) -

znaczna heterogenność,

odpowiedzialne za wiązanie z

epitopem antygenu

(antydterminanta)

•

regiony stałe (C

i C

) - 5

typów łańcuchów (m.cz. 50 -

70 kDa) - decydują o

przynależności do określonej

klasy

Antygen + Przeciwciało Kompleks [Antygen-

Przeciwciało] k

Metody separacji kompleksu [Antygen-Przeciwciało]

•

Homogenne

(aglutynacja, turbidymetryczne, nefalometryczne, EMIT,

fluorescencyjna polryzacja, CEDIA, scyntylacja bliskiego kontaktu)

–

nie wymagają separacji kompleksu

•

Heterogenne – wymagają separacji kompleksu ze środowiska reakcji

•

Separacja fazy ciekłej vs. Separacja na fazie stałej

Możliwe błędy wynikają z niecałkowitego usunięcia

znakowanego antygenu lub niezwiązanego
znakowanego przeciwciała

Antygen + Przeciwciało Kompleks [Antygen-

Przeciwciało]

Metody immunochemiczne

•

Metody z niedoborem odczynnika

. Metody z nadmiarem

odczynnika

(Ekins RP)

•

Kompetycyjne

. niekompetycyjne

•

Heterogenne

. homogenne

•

Ze znakowanym antygenem

. ze znakowanym przeciwciałem

•

W zależności od rodzaju użytego znacznika: izotop

promieniotwórczy, enzymy, fluorofory, substancje

chemiluminescencyne, ligandy

Kontrola jakości

•

Wewnętrzna kontrola jakości

•

Przynajmniej dwie próbki o różnych stężeniach analitu

włączone do serii pomiarowej – problem miejsca w serii

pomiarowej

•

Integralny element pomiaru serii próbek

•

Powtórzenia codzienne tych badań stanowią pozwalają na

uchwycenie trendu zmian warunków pomiarowych (karty Levey

i Jennings)

•

Możliwość oceny błędów przypadkowych i systematycznych

•

Zewnętrzna kontrola jakości

•

Ocena w jakości pracy laboratorium

•

Odniesienie do systemu pomiarowego

•

Ocena systematycznego błędu pomiędzylaboratoryjnego

•

Ocena porównywalności wyników pochodzących z różnych

laboratoriów

Kontrola jakości – dobór materiału kontrolnego

•

Materiał kontrolny nie może być nigdy traktowany jako

wzorcowy/kalibracyjny

•

Materiał kontrolny – w formie ciekłej lub liofilizowanej –

zawiera substancje stabilizujące

•

Powinien być porównywalny pod względem skladu podłoża

do materiału biologicznego (próbek)

•

Możliwości wytwarzania ludzkich białek rekombinowanych

Idealny marker - wymagania kliniczne

•

czułość i swoistość diagnostyczna

(prawdopodobieństwo

dodatniego wyniku testu u chorych na nowotwory i

ujemnego u tych „bez nowotworu”)

zbliżone do 100%

•

swoistość narządowa

•

zależność bezwzględnego stężenia od zaawansowania

procesu chorobowego

•

wysoka ujemna i dodatnia wartość predykcyjna dla

wykluczenia lub potwierdzenia obecności nowotworu lub

określonego stanu klinicznego na podstawie stężenia

markera

•

wartość prognostyczna - oszacowanie

prawdopodobieństwa przeżycia po leczeniu podstawowym

Ocena użyteczności diagnostycznej

Ocena użyteczności diagnostycznej testu

Ujemny

wynik testu

Dodatni

wynik testu

Chorzy

Czułość =

PD / [PD +

FU]

Zdrowi

Swoistość =

PU / [PU +

FD]

UWP =

PU / [PU +

FU]

DWP =

PD / [PD +

FD]

Dokładność =

[PU+PD] /

[FU+PU+PD+

FD]

Ocena użyteczności klinicznej markerów

Czułość = PD / [PD + FU]

Prawdopodobieństwo

podwyższonego

stężenia markera u

chorych z nowotworem

Swoistość = PU / [PU + FD]

Prawdopodobieństwo

niskiego stężenia markera

u wszystkich badanych

„bez nowotworu”

UWP = PU / [PU + FU]

Prawdopodobieństwo

występowania osób „bez

nowotworu” wśród

badanych z niskim

stężeniem markera

DWP = PD / [PD + FD]

Prawdopodobieństwo

występowania chorych

wśród badanych z

podwyższonym stężeniem

markera

Ocena użyteczności klinicznej markerów

Dokładność = [PU+PD] / [FU+PU+PD+ FD]

Prawdopodobieństwo zgodności stężenia

markera ze stanem klinicznym badanych

(niskiego stężenia u osób grupy referencyjnej i

podwyższonego u chorych z nowotworem)

Ocena użyteczności klinicznej markerów

Czułość / swoistość

diagnostyczna

•

Skład grupy chorych z

nowotworem m.in. pod

względem stadium

zaawansowania

•

Rodzaj i skład grupy

referencyjnej

•

Przyjęta wartość

odcinająca

Ujemna / dodatnia

wartość predykcyjna

•

Skład grupy chorych z

nowotworem

•

Rodzaj i skład grupy

referencyjnej

•

Przyjęta wartość

odcinająca

•

Odsetek chorych w badanej

grupie

Wartość odcinająca (

cut-of

value)

•

Stężenie markera

odpowiadające 97,5

percentylowi u ludzi

zdrowych

•

Stężenie markera

odpowiadające 95 lub

97,5 percentylowi u

osobników „bez

nowotworu”

•

Niższa wartość odcinająca

– wyższa czułość diagn.

•

Wyższa wartość

odcinająca – niższa

czułość diagn.

Wartość odcinająca

Czułość / swoistość diagnostyczna

•

Czułość i swoistość diagnostyczna – para wartości

odpowiadająca ściśle określonej wartości odcinającej

•

Każda zmiana wartości odcinającej wiąże się ze

zmianą czułości i swoistości diagnostycznej

•

Marker A

– czułość 75 %

- swoistość 60 %

•

Marker B

– czułość 50 %

- swoistość 90 %

•

Który z markerów cechuje się większą użytecznością

diagnostyczną ?

Krzywe ROC

(receiver operating characteristic

(receiver operating characteristic) –

zależność czułości względem swoistości

diagnostycznej

doskonały

bez wartości

Im bliżej górnego lewego rogu

wykresu przebiega krzywa ROC

tym lepszy marker

100 - swoistość

ło

ść

Krzywe ROC

(receiver operating characteristic

(receiver operating characteristic) –

pole

powierzchni pod krzywą – miara prawdopodobieństwa,

że wynik u chorego z nowotworem wyższy od wyniku

osobnika z grupy referencyjnej

100 - swoistość

ło

ść

Suma pól prostokątów

- Czułość x [100-swoistość]

Krzywe ROC

(receiver operating characteristic

(receiver operating characteristic) –

zależność czułości względem swoistości

diagnostycznej

doskonały

bez wartości

Marker A–

pole pod krzywą ROC

bliskie 1

Marker B –

pole pod krzywaą ROC

ok. 0,5

100 - swoistość

ło

ść

Porównanie czułości względem swoistości diagn. PSA i
PAP ( krzywe ROC)

1 - SWOISTOŚĆ

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

PSA

PAP

Pola powierzchni pod krzywymi
ROC:

PSA 0,8912

0,017

p < 0,00001

PAP 0,8017

0,021

KRZYWE ROC – płaskonabłonkowy rak płuca

1 - SWOISTOŚĆ

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

CYFRA 21-1

CEA

LDH

NSE

SCC-Ag

Pola powierzchni pod krzywymi

ROC:

CYFRA 21-1 0,9072 + 0,015

p <

0,0000
CEA 0,7469 + 0,024

N.S

NSE 0,7432 + 0,024

N.S

SCC-Ag 0,7147 + 0,025

N.S
LDH 0,6948 + 0,026

Idealny marker - wymagania kliniczne

• czułość i swoistość diagnostyczna

(prawdopodobieństwo dodatniego wyniku testu u

chorych na nowotwory i ujemnego u tych „bez

nowotworu”) zbliżone do 100%

• swoistość narządowa

• zależność bezwzględnego stężenia od zaawansowania

procesu chorobowego

• wysoka ujemna i dodatnia wartość predykcyjna dla

wykluczenia lub potwierdzenia obecności nowotworu

lub określonego stanu klinicznego na podstawie

stężenia markera

• wartość prognostyczna - oszacowanie

prawdopodobieństwa przeżycia po leczeniu

podstawowym

Swoistość narządowa

•

wysokie stężenie markera z dużym

prawdopodobieństwem wskazuje na obecność procesu

nowotworowego a równocześnie jednoznacznie

określa jego lokalizację narządową

•

tylko nieliczne markery wykazują tę cechę –

PSA i PAP

dla tkanki stercza;

kalcytonina i tyreoglubulina

dla

tarczycy

•

dla niektórych markerów potoczne stwierdzenie, że

są swoiste dla nowotworu o danej lokalizacji

narządowej oznacza tylko, że wyniki ich oznaczeń

cechują się relatywnie wysoką czułością

diagnostyczną w odniesieniu do tego nowotworu

Idealny marker - wymagania kliniczne

• czułość i swoistość diagnostyczna

(prawdopodobieństwo dodatniego wyniku testu u

chorych na nowotwory i ujemnego u tych „bez

nowotworu”) zbliżone do 100%

• swoistość narządowa

• zależność bezwzględnego stężenia od zaawansowania

procesu chorobowego

• wysoka ujemna i dodatnia wartość predykcyjna dla

wykluczenia lub potwierdzenia obecności nowotworu

lub określonego stanu klinicznego na podstawie

stężenia markera

• wartość prognostyczna - oszacowanie

prawdopodobieństwa przeżycia po leczeniu

podstawowym

Zależność stężenia markera od zaawansowania

ZAAWANSOWANIE

[

0.32

1.0

3.2

10.0

32.0

100.0

320.0

1000.0

3200.0

10000.0

32000.0

III

Me = 14.64

Me = 32.30

Me = 80.84

Me = 310.60

= 0.603

p < 0.00001

Wymagania diagnostyczne/kliniczne

• czułość i swoistość diagnostyczna

(prawdopodobieństwo dodatniego wyniku testu u

chorych na nowotwory i ujemnego u tych „bez

nowotworu”) zbliżone do 100%

• swoistość narządowa

• zależność bezwzględnego stężenia od zaawansowania

procesu chorobowego

• wysoka ujemna i dodatnia wartość predykcyjna dla

wykluczenia lub potwierdzenia obecności nowotworu

lub określonego stanu klinicznego na podstawie

stężenia markera

• wartość prognostyczna - oszacowanie

prawdopodobieństwa przeżycia po leczeniu

podstawowym

Rak stercza – zależność prawdopodobieństwa
dodatniego wyniku scyntygrafii kośćca względem

stężenia PSA

• stężenie PSA < 10

ng/ml - ujemna
wartość predykcyjna
dla wykluczenia
przerzutów do kośćca
99%

• dotyczy wyłącznie

uprzednio nie
leczonych hormonalnie
chorych na raka
stercza

(Oesterling i wsp.,

1995)

Ujemna i dodatnia wartość predykcyjna

Test

„-”

Test

„+”

Chorz

yn=10

Cz.

80%

Ref.

n =

100

Sw.

90%

UWP

81,8%

DWP

88,8%

Test

„-”

Test

„+”

Chorz

yn=10

Cz.

80%

Ref.

n =

10000

90000

10000

Sw.

90%

UWP

99,98

DWP

0,79%

Element rozrywki

Czułość diagnostyczna markera nowotworowego określa:

Prawdopodobieństwo podwyższonego stężenia markera u

ludzi zdrowych

Prawdopodobieństwo niskiego stężenia markera u chorych

z nowotworem

Prawdopodobieństwo podwyższonego stężenia markera u

chorych z nowotworem

Prawdopodobieństwo stwierdzenia chorego z nowotworem

w grupie badanych z podwyższonym stężeniem markera

Prawdopodobieństwo zgodności wyników oznaczeń

markera ze stanem klinicznym badanych

Element rozrywki - Jaka jest swoistość diagn. wyników

oznaczeń markera?

Ujemny

wynik testu

Dodatni

wynik testu

Chorzy

N =

200

Czułość =

60%

Zdrowi

N =

100

Swoistość =

UWP =

50%

DWP =

Dokładność =

Odpowiedź - Ocena użyteczności diagnostycznej

Odpowiedź - Ocena użyteczności diagnostycznej testu

Ujemny

wynik testu

Dodatni

wynik testu

Chorzy

N =

200

120

Czułość =

60%

Zdrowi

N =

100

Swoistość =

80%

UWP = 50%

DWP =

85,7%

Dokładność=

66,6%

Element rozrywki - Jaka jest swoistość diagn. i

dokładność wyników oznaczeń markera?

Ujemny

wynik testu

Dodatni

wynik testu

Chorzy

Czułość = 80%

Zdrowi

Swoistość =

UWP = 80%

DWP =

Dokładność =

Odpowiedź - Ocena użyteczności diagnostycznej

Odpowiedź - Ocena użyteczności diagnostycznej testu

Ujemny

wynik testu

Dodatni

wynik testu

Chorzy

Czułość =

80%

Zdrowi

Swoistość =

80%

UWP = 80%

DWP = 80%

Dokładność =

80%

Idealny marker - wymagania kliniczne

• czułość i swoistość diagnostyczna

(prawdopodobieństwo dodatniego wyniku testu u

chorych na nowotwory i ujemnego u tych „bez

nowotworu”) zbliżone do 100%

• swoistość narządowa

• zależność bezwzględnego stężenia od zaawansowania

procesu chorobowego

• wysoka ujemna i dodatnia wartość predykcyjna dla

wykluczenia lub potwierdzenia obecności nowotworu

lub określonego stanu klinicznego na podstawie

stężenia markera

• wartość prognostyczna - oszacowanie

prawdopodobieństwa przeżycia po leczeniu

podstawowym

CZYNNIKI ROKOWNICZE

PROGNOSTYCZNE

Prawdopodobieństwo
przeżycia

bezobjawowego

lub całkowitego chorych

• Analiza jednoczynnikowa -

wybór optymalnych wartości
dyskryminatora

• Krzywe prawdopodobieństwa

przeżycia

• Analiza wieloczynnikowa

(model hazardu wg Cox’a)

PREDYKCYJNE

Prawdopodobieństwo
obecności lub wykluczenia
określonego stanu
klinicznego, reakcji na
leczenie systemowe

DWP = PD / [PD + FD]

UWP = PU / [PU + FU]

Czynniki predykcyjne / prognostyczne:

ANATOMICZNE

• stopień zaawansowania

(wielkość guza, stan węzłów
chłonnych, odległe
przerzuty)

• histologiczny typ nowotworu
• stopień złośliwości
• ploidia DNA

MOLEKULARNE
• p53
• c-erb B2
• c-myb
• c-myc

„

NIEANATOMICZNE”

• wiek, płeć
• stan sprawności
• ubytek masy ciała
• rodzaj leczenia
• operator
• przetoczenia krwi

BIOCHEMICZNE

• markery nowotworowe
• cytokiny
• białka ostrej fazy
• enzymy
• hormony

Wartość predykcyjna i prognostyczna

TIME [months]

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

stage I + II

stage IIIA

stage IIIB + IV

p = 0.0021

p = 0.0000

TIME [months]

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

albumin

> 32.8 g/L

albumin < 32.8 g/L

p = 0.0059

TIME [months]

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

CYFRA 21-1

< 3.4

 g/L

CYFRA 21-1 > 3.4

 g/L

p = 0.0000

TIME [months]

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

NSE < 26.0  g/L

NSE > 26.0

 g/L

p = 0.0053

Krążące markery nowotworowe

Potencjalne zastosowania wyników badań:

• wykrywanie (skrinning),

• rozpoznawanie,

• ocena zaawansowania,

• lokalizacja,

• prognozowanie,

• monitorowanie:

- przebiegu choroby

nowotworowej

- ocena efektywności leczenia,

- kontrola chorych dla wczesnego

wykrycia wznowy i/lub

przerzutów,

- leczenia uzupełniającego, ocena

reakcji chorych

Badania przesiewowe

• bezpieczne

(nieinwazyjne)

• dokładne (wiarygodne)

• niski koszt

• łatwe do

przeprowadzenia

• Grupy wysokiego ryzyka

zagrożenia nowotworami

• Brak odpowiednio czułych i

swoistych metod i technik

• Kompleksowy charakter

badań:

               -  fizykalne
               - techniki obrazowania
               -  biochemiczne,
               -  mikrobiologiczne,
               -  cytologiczne

Wykrywanie

• markery nowotworowe jako samodzielne badanie

nie są użyteczne

w badaniach przesiewowych

populacji dla wykrycia nowotworów

• oznaczenia

niektórych

markerów

znajdują

zastosowanie w zespole z innymi metodami

diagnostycznymi w badaniach grup wysokiego

ryzyka

zagrożenia

nowotworami

m.in.

predyspozycjami

rodzinnymi,

narażeniem

zawodowym

(dodatnia

wartość

predykcyjna

powinna być wyższa od 20 - 30%),

• PSA – rak stercza; CA 125 – rak jajnika; hCG –

ciążowa choroba trofoblastyczna; CEA - rak

jelita grubego; AFP – pierwotny rak wątroby

Wykrywanie

Warunek krytyczny:

Czułość i swoistość diagnostyczna tak

wysoka aby, dodatnia wartość

predykcyjna

(DWP) > 10 – 20 - 30%

Dla stosunku liczebności grupy chorych do grupy

referencyjnej zbliżonego do danych epidemiologicznych

Rozpoznawanie

• rozpoznanie nowotworu złośliwego może być dokonane

wyłącznie na podstawie badania mikroskopowego

materiału uzyskanego drogą biopsji lub podczas operacji

• wyniki oznaczeń stężenia markerów nowotworowych

stanowią informacje pomocniczą u osób z objawami

sugerującymi obecność nowotworu

• istotna użyteczność:
hCG w ciążowej chorobie trofoblastycznej
CEA w raku jelita grubego przy obecności krwi

w kale

                    hCG/AFP w nowotworach zarodkowych
                    AFP w pierwotnym raku wątroby
                    PSA, PAP w raku stercza
                    CT w raku rdzeniastym  tarczycy

Ocena zaawansowania

• stężenie markera z założenia powinno być

proporcjonalne do stadium zaawansowania

• zależność ta ma charakter wyłącznie

statystyczny i na podstawie wyniku
oznaczenia nie można określić stadium
zaawansowania choroby u pojedynczego
chorego

Zależność PSAD względem stadium zaawansowania u

chorych na raka stercza

ZAAWANSOWANIE

0.03

0.10

0.32

1.0

3.2

10.0

32.0

100.0

320.0

III

Me=0.2681

Me=0.7487

Me=1.5328

Me=6.4306

= 0.5738

p < 0.0000

]

Monitorowanie / kontrola

•

wyjściowe stężenie markera może być niskie przy

obecności procesu nowotworowego w organizmie

•

podwyższone wyjściowe stężenie markera po leczeniu

radykalnym powinno spaść do „normy”

•

w kontroli po leczeniu wzrost stężenia markera jest

sygnałem reaktywizacji procesu chorobowego - wznowy

i/lub odległych przerzutów

•

nasilony wzrost stężenia markera sugeruje obecność

odległych przerzutów; przy wznowie miejscowej dynamika

wzrostu słaba

•

wzrost stężenia markera może znacznie wyprzedzać w

czasie manifestację objawów klinicznych i radiologicznych

reaktywizacji procesu chorobowego

Markery - kontrola po leczeniu

Próby optymalizacji efektywności diagnostyki

» Jeden marker

» Dwa markery

» Trzy markery

• Wzrost czułości diagnostycznej

• Spadek swoistości diagnostycznej

• Pozbawione uzasadnienia, gdy wyniki wykazują silną korelację

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57
Slide 58
Slide 59