LEKI ORYGINALNE I GENERYCZNE
LEKI ORYGINALNE I GENERYCZNE
RÓŻNICE I PODOBIEŃSTWA
RÓŻNICE I PODOBIEŃSTWA
dr n.med.Marlena Broncel
dr n.med.Marlena Broncel
Zakład Farmakologii i Terapii
Zakład Farmakologii i Terapii
Monitorowanej
Monitorowanej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
NAJWAŻNIEJSZE WYMOGI
NAJWAŻNIEJSZE WYMOGI
STAWIANE LEKOM
STAWIANE LEKOM
S K U T E C Z N Y
B E Z P IE C Z N Y
N A L E Ż Y T E J J A K O Ś C I
L E K
LEK INNOWACYJNY
LEK INNOWACYJNY
(ORYGINALNY)
(ORYGINALNY)
PEŁEN ZAKRES BADAŃ
PEŁEN ZAKRES BADAŃ
chemiczno-farmaceutycznych
chemiczno-farmaceutycznych
farmakologiczno-
farmakologiczno-
toksykologicznych
toksykologicznych
klinicznych
klinicznych
LEK ODTWÓRCZY
LEK ODTWÓRCZY
(GENERYCZNY)
(GENERYCZNY)
RÓWNOWAŻNY
RÓWNOWAŻNY
FARMACEUTYCZNI
FARMACEUTYCZNI
E
E
Z LEKIEM
Z LEKIEM
ORYGINALNYM
ORYGINALNYM
RÓWNOWAŻNY
RÓWNOWAŻNY
BIOLOGICZNIE
BIOLOGICZNIE
Z LEKIEM
Z LEKIEM
ORYGINALNYM
ORYGINALNYM
DOPUSZCZALNE RÓŻNICE MIĘDZY
DOPUSZCZALNE RÓŻNICE MIĘDZY
LEKIEM ORYGINALNYM A
LEKIEM ORYGINALNYM A
GENERYCZNYM
GENERYCZNYM
wielkości
wielkości
kształtu
kształtu
składu substancji
składu substancji
pomocniczych
pomocniczych
ZAŁOŻENIE
ZAŁOŻENIE
stężenie substancji leczniczej we krwi
stężenie substancji leczniczej we krwi
pozwala na określenie jej efektu
pozwala na określenie jej efektu
klinicznego
klinicznego
DOSTĘPNOŚĆ
DOSTĘPNOŚĆ
BIOLOGICZNA
BIOLOGICZNA
Szybkość i stopień wchłaniania
Szybkość i stopień wchłaniania
substancji leczniczej z postaci leku
substancji leczniczej z postaci leku
do krążenia
do krążenia
AUC-pole powierzchni pod krzywą
AUC-pole powierzchni pod krzywą
zależności zmian stężenia leku od czasu
zależności zmian stężenia leku od czasu
C
C
max
max
-maksymalne stężenie leku
-maksymalne stężenie leku
t
t
max
max
- czas po jakim jest osiągane C
- czas po jakim jest osiągane C
max
max
BADANIE
BADANIE
BIORÓWNOWAŻNOŚCI
BIORÓWNOWAŻNOŚCI
Leki doustne w postaci kapsułek,
Leki doustne w postaci kapsułek,
tabletek, doodbytnicze, do nosa,
tabletek, doodbytnicze, do nosa,
przezskórne systemy terapeutyczne
przezskórne systemy terapeutyczne
osoby młode, ochotnicy obu płci
osoby młode, ochotnicy obu płci
wyjątek: leki przeciwnowotworowe, w
wyjątek: leki przeciwnowotworowe, w
zakażeniach HIV, przeciwcukrzycowe
zakażeniach HIV, przeciwcukrzycowe
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE
NA STĘŻENIE LEKU WE
NA STĘŻENIE LEKU WE
KRWI
KRWI
wiek
wiek
stan zaawansowania choroby
stan zaawansowania choroby
choroby przewodu pokarmowego
choroby przewodu pokarmowego
czynność nerek
czynność nerek
czynność wątroby
czynność wątroby
inne leki
inne leki
PROKAINAMID
PROKAINAMID
Doustne wchłanianie prokainamidu
Doustne wchłanianie prokainamidu
jest różne u osób zdrowych i w
jest różne u osób zdrowych i w
ostrej fazie zawału serca
ostrej fazie zawału serca
Clin.Ther.1986,8:370-9.
Clin.Ther.1986,8:370-9.
WERAPAMIL
WERAPAMIL
Równoważność biologiczna u młodych
Równoważność biologiczna u młodych
zdrowych ochotników
zdrowych ochotników
Brak równoważności u osób w
Brak równoważności u osób w
podeszłym wieku z nadciśnieniem
podeszłym wieku z nadciśnieniem
tętniczym
tętniczym
C
C
max
max
i AUC po leku generycznym o 77 i
i AUC po leku generycznym o 77 i
43% większe niż po leku oryginalnym
43% większe niż po leku oryginalnym
Pharmacother. 1993, 13:359-68
Pharmacother. 1993, 13:359-68
20% dopuszczalna różnica
20% dopuszczalna różnica
w biodostępności między
w biodostępności między
lekiem oryginalnym a
lekiem oryginalnym a
generycznym
generycznym
PROBLEMY Z USTALENIEM
PROBLEMY Z USTALENIEM
RÓWNOWAŻNOŚCI
RÓWNOWAŻNOŚCI
BIOLOGICZNEJ
BIOLOGICZNEJ
1. Niski indeks terapeutyczny
1. Niski indeks terapeutyczny
2. Fizykochemiczne właściwości
2. Fizykochemiczne właściwości
substancji leczniczej
substancji leczniczej
3. Farmakokinetyczne właściwości
3. Farmakokinetyczne właściwości
substancji leczniczej
substancji leczniczej
4.Proces wytwarzania
4.Proces wytwarzania
Grupy terapeutyczne dla
Grupy terapeutyczne dla
których
których
dostępność biologiczna ma
dostępność biologiczna ma
szczególne znaczenie
szczególne znaczenie
glikozydy naparstnicy
glikozydy naparstnicy
leki antyarytmiczne
leki antyarytmiczne
antagoniści wapnia
antagoniści wapnia
statyny
statyny
przeciwzakrzepowe
przeciwzakrzepowe
przeciwcukrzycowe
przeciwcukrzycowe
przeciwwirusowe
przeciwwirusowe
przeciwgrzybicze
przeciwgrzybicze
antybiotyki
antybiotyki
immunosupresyjne
immunosupresyjne
preciwdrgawkowe
preciwdrgawkowe
psychotropowe
psychotropowe
hormony
hormony
rozszerzające
rozszerzające
oskrzela
oskrzela
środki
środki
antykoncepcyjne
antykoncepcyjne
bifosfoniany
bifosfoniany
LEKI O NISKIM INDEKSIE
LEKI O NISKIM INDEKSIE
TERAPEUTYCZNYM
TERAPEUTYCZNYM
istnieje mniejsza niż 2x różnica między
istnieje mniejsza niż 2x różnica między
średnią dawką letalną (DL
średnią dawką letalną (DL
50
50
) i średnią
) i średnią
dawką terapeutyczną (ED
dawką terapeutyczną (ED
50
50
)
)
istnieje mniejsza niż 2x różnica między
istnieje mniejsza niż 2x różnica między
minimalnym stężeniem toksycznym i
minimalnym stężeniem toksycznym i
minimalnym stężeniem terapeutycznym
minimalnym stężeniem terapeutycznym
skuteczne i bezpieczne stosowanie leku
skuteczne i bezpieczne stosowanie leku
wymaga ścisłego dostosowywania
wymaga ścisłego dostosowywania
dawkowania i monitorowania pacjenta
dawkowania i monitorowania pacjenta
Leki o niskim indeksie
Leki o niskim indeksie
terapeutycznym
terapeutycznym
aminofilina
aminofilina
teofilina
teofilina
diprofilina
diprofilina
atropina
atropina
digoksyna
digoksyna
karbamazepina
karbamazepina
cyklosporyna
cyklosporyna
flekainid
flekainid
dizopiramid
dizopiramid
prokainamid
prokainamid
tokainid
tokainid
prazosyna
prazosyna
fenytoina
fenytoina
izoprenalina
izoprenalina
hydantoina
hydantoina
chinidyna
chinidyna
Leki o wysokim indeksie
Leki o wysokim indeksie
terapeutycznym
terapeutycznym
leki zobojętniające sok żołądkowy
leki zobojętniające sok żołądkowy
leki przeciwhistaminowe
leki przeciwhistaminowe
witaminy
witaminy
WŁAŚCIWOŚCI
WŁAŚCIWOŚCI
FIZYKOCHEMICZNE
FIZYKOCHEMICZNE
SUBSTANCJI LECZNICZEJ
SUBSTANCJI LECZNICZEJ
niska rozpuszczalność w wodzie (poniżej
niska rozpuszczalność w wodzie (poniżej
5mg/1ml)
5mg/1ml)
wolny proces uwalniania (poniżej 50% w
wolny proces uwalniania (poniżej 50% w
30 minut)
30 minut)
wielkość i powierzchnia cząsteczki
wielkość i powierzchnia cząsteczki
wysoki stosunek substancji pomocniczej
wysoki stosunek substancji pomocniczej
do substancji leczniczej (5:1)
do substancji leczniczej (5:1)
substancje pomocnicze
substancje pomocnicze
WŁAŚCIWOŚCI
WŁAŚCIWOŚCI
FARMAKOKINETYCZNE
FARMAKOKINETYCZNE
Wchłanianie w ograniczonym odcinku
Wchłanianie w ograniczonym odcinku
przewodu pokarmowego
przewodu pokarmowego
niewielkie wchłanianie (poniżej 50%)
niewielkie wchłanianie (poniżej 50%)
metabolizm w ścianie jelita i wątrobie
metabolizm w ścianie jelita i wątrobie
szybki metabolizm i wydalanie
szybki metabolizm i wydalanie
niestabilność substancji leczniczej w
niestabilność substancji leczniczej w
przewodzie pokarmowym
przewodzie pokarmowym
kinetyka zależna od dawki
kinetyka zależna od dawki
PROCES WYTWARZANIA
PROCES WYTWARZANIA
ZASADY GMP
ZASADY GMP
KONTROLA CHEMICZNO-
KONTROLA CHEMICZNO-
FARMACEUTYCZNA
FARMACEUTYCZNA
GRANULACJA
GRANULACJA
SIŁA KOMPRESJI
SIŁA KOMPRESJI
STOSOWANIE LEKÓW
STOSOWANIE LEKÓW
GENERYCZNYCH ZAMIAST
GENERYCZNYCH ZAMIAST
ORYGINALNYCH
ORYGINALNYCH
1.Nieprawidłowości u 35% producentów
1.Nieprawidłowości u 35% producentów
leków odtwórczych poza USA i 19% w USA
leków odtwórczych poza USA i 19% w USA
(NY Times 1995, 29:1)
(NY Times 1995, 29:1)
ok.9% (20 z 229) preparatów generycznych
ok.9% (20 z 229) preparatów generycznych
nie spełniało norm w Kanadzie
nie spełniało norm w Kanadzie
(Pharm. J. 1986, 30:228-32).
(Pharm. J. 1986, 30:228-32).
20% leków generycznych nie można uznać
20% leków generycznych nie można uznać
za równoważne i stosować zamiennie
za równoważne i stosować zamiennie
JAMA 1987, 256:1200-4
JAMA 1987, 256:1200-4
Leki kardiologiczne
Leki kardiologiczne
DIGOKSYNA
DIGOKSYNA
znaczenie kliniczne leku
znaczenie kliniczne leku
mała rozpuszczalność w wodzie
mała rozpuszczalność w wodzie
mała szybkość rozpuszczania
mała szybkość rozpuszczania
wąski indeks terapeutyczny
wąski indeks terapeutyczny
mały odsetek substancji czynnej
mały odsetek substancji czynnej
w
w
porównaniu z ilością
porównaniu z ilością
substancji
substancji
pomocniczych
pomocniczych
LEKI ANTYARYTMICZNE
LEKI ANTYARYTMICZNE
Propranolol
Propranolol
1182- lek oryginalny
1182- lek oryginalny
586-lek odtwórczy
586-lek odtwórczy
40% częstsze występowanie działań
40% częstsze występowanie działań
niepożądanych
niepożądanych
Lancet 1986,1:967-8
Lancet 1986,1:967-8
LEKI KARDIOLOGICZNE
LEKI KARDIOLOGICZNE
OKREŚLONE PRZEZ FDA JAKO
OKREŚLONE PRZEZ FDA JAKO
NIERÓWNOWAŻNE
NIERÓWNOWAŻNE
digoksyna
digoksyna
chinidyna z modyfikowanym uwalnianiu
chinidyna z modyfikowanym uwalnianiu
prokainamid o przedłużonym działaniu
prokainamid o przedłużonym działaniu
dizopiramid
dizopiramid
rezerpina
rezerpina
werapamil
werapamil
preparaty złożone:
preparaty złożone:
hydralazyna+hydrochlorothiazyd
hydralazyna+hydrochlorothiazyd
hydrochlorothiazyd+triamteren
hydrochlorothiazyd+triamteren
diazotan izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu
diazotan izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu
STATYNY
STATYNY
Obecność grup hydroksylowych
Obecność grup hydroksylowych
podlegających utlenianiu
podlegających utlenianiu
Oryginalne preparaty
Oryginalne preparaty: środek
: środek
przeciwutleniający, w celu ochrony przed
przeciwutleniający, w celu ochrony przed
utlenianiem podczas produkcji i
utlenianiem podczas produkcji i
przechowywania
przechowywania
Leki generyczne
Leki generyczne:brak/niewłaściwa ilość
:brak/niewłaściwa ilość
p/utleniaczy
p/utleniaczy
Grupy hydroksylowe stopień
Grupy hydroksylowe stopień
zahamowania reduktazy HMG-CoA
zahamowania reduktazy HMG-CoA
LEKI PSYCHOTROPOWE
LEKI PSYCHOTROPOWE
AMITRYPTYLINA
AMITRYPTYLINA
TIORYDAZYNA
TIORYDAZYNA
CHLORPROMAZYNA
CHLORPROMAZYNA
intensywny metabolizm wątrobowy
intensywny metabolizm wątrobowy
aktywne metabolity
aktywne metabolity
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
FENYTOINA
FENYTOINA
FENOBARBITAL
FENOBARBITAL
KARBAMAZEPINA
KARBAMAZEPINA
niski indeks terapeutyczny
niski indeks terapeutyczny
nieliniowa farmakokinetyka
nieliniowa farmakokinetyka
NIESTEROIDOWE LEKI
NIESTEROIDOWE LEKI
PRZECIWZAPALNE
PRZECIWZAPALNE
Z 25 różnych preparatów piroksykamu
Z 25 różnych preparatów piroksykamu
aż 72% rozpuszcza się słabo
aż 72% rozpuszcza się słabo
Drug Intell.Clin. Pharm. 1988, 22:35-40
Drug Intell.Clin. Pharm. 1988, 22:35-40
Z 85 generycznych postaci piroksykamu
Z 85 generycznych postaci piroksykamu
zaledwie 8 badanych leków spełniało
zaledwie 8 badanych leków spełniało
wymagania rozpuszczania i zawartości
wymagania rozpuszczania i zawartości
substancji czynnej
substancji czynnej
Clin Pharmacokinet. 1991, 21:394-9
Clin Pharmacokinet. 1991, 21:394-9
BIFOSFONIANY
BIFOSFONIANY
Projekt badania:
Projekt badania:
Porównanie rozpadu i rozpuszczalności 70mg
Porównanie rozpadu i rozpuszczalności 70mg
tabletek oryginalnego alendronianu i 13
tabletek oryginalnego alendronianu i 13
związków odtwórczych
związków odtwórczych
WYNIKI
WYNIKI
9 leków odtwórczych uległo rozpadowi 2-10x
9 leków odtwórczych uległo rozpadowi 2-10x
szybciej niż oryginał
szybciej niż oryginał
3 związki -5x wolniej
3 związki -5x wolniej
1 związek -żelowa kapsułka- powikłania ze
1 związek -żelowa kapsułka- powikłania ze
strony przewodu pokarmowego
strony przewodu pokarmowego
Curr. Med. Res.Opin. 2003, 19:781-9
Curr. Med. Res.Opin. 2003, 19:781-9
LEKI O ZMODYFIKOWANYM
LEKI O ZMODYFIKOWANYM
UWALNIANIU
UWALNIANIU
’’
’’
Jest mało prawdopodobne, aby doustne
Jest mało prawdopodobne, aby doustne
preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu,
preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu,
które mają różne mechanizmy uwalniania
które mają różne mechanizmy uwalniania
substancji czynnej i szybkości rozpuszczania,
substancji czynnej i szybkości rozpuszczania,
miały takie same właściwości
miały takie same właściwości
farmakokinetyczne, nawet w przypadku
farmakokinetyczne, nawet w przypadku
identycznej zawartości składników czynnych’’
identycznej zawartości składników czynnych’’
Royal Pharmaceutical Society of Great Britain
Royal Pharmaceutical Society of Great Britain
1993
1993
WYBÓR LEKU Z
WYBÓR LEKU Z
ROZWAGĄ
ROZWAGĄ
Wybór leku wyłącznie na podstawie
Wybór leku wyłącznie na podstawie
kosztów bezpośrednich stwarza ryzyko, że
kosztów bezpośrednich stwarza ryzyko, że
zastosowane preparaty nie będą
zastosowane preparaty nie będą
równoważne pod względem biologicznym,
równoważne pod względem biologicznym,
co może spowodować:
co może spowodować:
niepowodzenie leczenie
niepowodzenie leczenie
wystąpienie działań toksycznych
wystąpienie działań toksycznych
WZROST KOSZTÓW
WZROST KOSZTÓW
POŚREDNICH !!!!!!!!!!!!!
POŚREDNICH !!!!!!!!!!!!!
Am.J.Hosp.Pharm. 1993, 50:323-9.
Am.J.Hosp.Pharm. 1993, 50:323-9.