Mukowiscydoza – Cystic fibrosis

Mukowiscydoza –

Cystic

fibrosis



Choroba dziedziczona autosomalnie,

jednogenowo,

recesywnie



Pierwotna nazwa to zwłóknienie

torbielowate trzustki



Wśród żywo urodzonych dzieci

1/2500 jest chorych, a 1/25 jest

nosicielami



Gen odpowiedzialny za wystąpienie choroby

znajduje się na chromosomie 7q



Najczęstsza mutacja - delecja trzech

nukleotydów, prowadząca do utraty

fenyloalaniny w pozycji 508 białka



Gen ten koduje białko CFTR – przezbłonowy

regulator transportu jonów. Stanowi on

zależny od cAMP kanał chlorkowy. Mutacje

powodują zaburzone wydzielanie chlorków

przez komórki różnych narządów, zwłaszcza

układu oddechowego, przewodów

wyprowadzających nasienie, wątroby, części

egzokrynnej trzustki. Zaburzenia równowagi

soli w organizmie pozbawiając drogi

oddechowe wody prowadzą do tworzenia

gęstej, czopującej wydzieliny w płucach.

Także przewody trzustkowe są zatkane, co

prowadzi do włóknienia.

Organy/układy objęte zmianami:



Trzustka – główne miejsce zmian chorobowych. 85%

pacjentów cierpi na niewydolność trzustki, co prowadzi do

przewlekłego niedożywienia.



Przewód pokarmowy. U około 10-20% noworodków

występuje smółkowa niedrożność jelit (gruby czop

blokujący okrężnicę).



Gruczoły potowe mają nieprawidłową budowę, co prowadzi

do wysokiego poziomu chlorków w wydzielanym pocie.



95% mężczyzn jest bezpłodnych, z powodu agenezji lub

niedrożności nasieniowodów.



Blokada drzewa oskrzelowego przez gęstą wydzielinę,

która nie może być skutecznie usunięta. Płuca są więc

narażone na zakażenia bakteryjne, zwłaszcza

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia

tkanki płucnej, co staje się przyczyną ponad 90% śmierci

pacjentów.



Średnia długość życia pacjentów wynosi obecnie około 30

lat.

Rozpoznanie:



Wykazanie podwyższonego poziomu

chlorków (powyżej 70 mmol/l) oraz sodu

(powyżej 60 mmol/l) w testach potowych,



Brak trypsyny w treści dwunastniczej,



Podwyższenie poziomu immunoreaktwnej

trypsyny w surowicy krwi noworodka,



Wywiad rodzinny



Wyniki analizy molekularnej w kierunku

mutacji w genie CFTR.



Dotychczas zidentyfikowano ponad

1300 mutacji w tym genie, przy czym

częstość ich występowania zależy od

grupy etnicznej



Najczęstszą mutacją jest mutacja

F508del.



Zestawy diagnostyczne,

wykorzystujące PCR, służące

identyfikacji najpowszechniejszych

mutacji dostępne są w laboratoriach

na całym świecie.

Leczenie jest najczęściej objawowe:



Substytucja enzymów trzustkowych w

celu poprawy wchłaniania białek i

tłuszczów,



Fizjoterapia (oczyszczanie dróg

oddechowych),



Podawanie antybiotyków w wypadku

infekcji układu oddechowego,



Rekombinowana ludzka

deoksyrybonukleaza może być

stosowana jako mukolityk (DNA

uwalniane z obumarłych komórek

zapalnych zwiększa lepkość wydzielin),



Próby

terapii

genowej

wprowadzenie

Próby

terapii

genowej

wprowadzenie

zmodyfikowanego

adenowirusa

zawierającego

zmodyfikowanego

adenowirusa

zawierającego

prawidłową kopię genu CFTR do płuc dorosłych

chorych podczas bronchoskopii



Obserwowano ekspresję genu w nabłonku płuc, ale

efektywność transdukcji jest niska – nie wykazano

ekspresji w ciągu 10 dni od procedury. Również

reakcja zapalna na wektor (gorączka, objawy

niedotlenienia, nacieki)



Przejściowa poprawa transportu jonowego po

podaniu adenowirusa z prawidłową kopią CFTR do

nabłonka jamy nosowej.



Rozwój

reakcji

immunologicznej

przeciwko

Rozwój

reakcji

immunologicznej

przeciwko

cząstkom wirusa ogranicza efektywność terapii.



Alternatywą jest użycie wektora liposomowego z

plazmidem zawierającym gen CFTR - terapia jest

dobrze tolerowana, lecz niedostatecznie skuteczna.

Fenyloketonuria



Choroba dziedziczona autosomalnie,

jednogenowo,

recesywnie



wrodzony błąd metaboliczny, polegający

na zaburzeniu przemiany fenyoalaniny w

tyrozynę



Podwyższony poziom fenyloalaniny

skutkuje niepełnosprawnością

intelektualną, u kobiet w ciąży wywiera

działanie teratogenne. Z kolei obniżony

poziom tyrozyny u nieleczonych chorych

powoduje hipopigmentację skóry i włosów.



PKU występuje około 1/10 000 urodzeń

wśród osób rasy białej.



Hydroksylaza fenyloalaniny, kodowana przez

gen PAH (12q) katalizuje reakcję przemiany

fenyloalaniny w tyrozynę w szlaku

metabolicznym syntezy dopaminy



Zidentyfikowano ponad 400 mutacji w genie

PAH, przy czym większość chorych to złożone

heterozygoty (różne mutacje na obu

chromosomach)



Gromadzenie się fenyloalaniny i różnych

toksycznych metabolitów działa destrukcyjnie

na układ nerwowy i prowadzi do poważnego

upośledzenia umysłowego



Nieleczone niemowlę traci średnio jeden lub

dwa punkty IQ na tydzień w ciągu pierwszego

roku życia. Wczesne rozpoznanie pozwala

uniknąć rozwoju choroby,

wprowadzając

dietę niskofenyloalaninową w 1.

miesiącu życia

Rozpoznanie



Kiedyś na podstawie mysiego zapachu moczu

chorych (związanego z obecnością

fenyloketonów)



Obecnie bada się poziom fenyloalaniny we krwi

przy użyciu testu Guthriego (z kropli krwi

noworodka)



Krew pobierana z palca na bibułę filtracyjną. Po

wysuszeniu umieszczana na płytce agarowej ze

szczepem

Bacillus subtilis

potrzebującym do

wzrostu fenyloalaniny. Pomiar wzrostu określa

stężenie fenyloalaniny w próbce krwi



Jeśli test jest przeprowadzany po 2 dniu życia i

po regularnym karmieniu z zastosowaniem

diety białkowej, to współczynnik wykrywalności

wynosi około 98%. Jeśli jest wykonany w ciągu

pierwszych 24 godzin życia, czułość wynosi

84%.

Postępowanie terapeutyczne:



Dieta niskofenyloalaninowej gwarantuje

prawidłowy rozwój intelektualny, choć

niektórzy chorzy mogą mieć niższy

iloraz inteligencji od rodzeństwa



Przerwanie restrykcyjnej diety po

okresie dzieciństwa wiąże się z

łagodnym opóźnieniem rozwoju funkcji

poznawczych i zaburzeniami

zachowania



Kobiety w okresie perikoncepcyjnym

powinny szczególnie uważać na

spożywane pokarmy, żeby obniżyć

ryzyko uszkodzenia płodu.



Chore noworodki karmione są tzw. formułą

niskoalaninową, dostępną tylko na receptę i

nazywaną „żywnością medyczną”



Niewielkie ilości mleka matki mogą być dodawane

do pokarmu, ale muszą być dokładnie odmierzane.



W miarę rozwoju do diety mogą być wprowadzane

niewielkie ilości niskobiałkowych zamienników (np.

niskobiałkowe chleby, makarony)



Spożywanie owoców, tłuszczów czy

węglowodanów jest mnie restrykcyjne. Pokarmy

zawierające aspartam powinny być też

oznakowane, gdyż zawiera on fenyoalaninę.



Dieta nie musi być ściśle przestrzegana przy

jednoczesnym stosowaniu biopteryny, kofaktora

hydroksylazy fenyloalaniny.



Próby terapii genowej na modelach zwierzęcych, z

wykorzystaniem zarówno wektorów wirusowych,

jak i innych nie przyniosły dotąd zachęcających

wyników

Galaktozemia



Choroba dziedziczona autosomalnie,

jednogenowo,

recesywnie



Klasyczna galaktozemia (z niedoboru

transferazy) występuje u 1/55 000

noworodków.



Warunkowana mutacjami w genie kodującym

urydylilotransferazę galaktozo-1-fosforanową



Gen ten składa się z 11 eksnów. Około 70%

alleli powodujących galaktozemię zawiera

pojedynczą zmianę sensu w eksonie 6



Z powodu mutacji osoby chore nie mogą

efektywnie przekształcać galaktozy w glukozę



Galaktoza jest u nich alternatywnie

przekształcana do galaktitolu i galaktonianu



Galaktoza i jej metabolity odkładają się w

tkankach.

Objawy kliniczne:



Zaburzenia prawidłowego rozwoju,



Zaburzenia wątrobowe,



Zaćma (zmętnienie soczewki oka),



Niedorozwój,



W okresie noworodkowym występują

uporczywe wymioty,



Skłonność do zakażeń układu

pokarmowego.



Następstwa to: słaby wzrost,

opóźnienie umysłowe, zaburzenia

owulacji u kobiet.

Rozpoznanie:



Badanie przesiewowe noworodków

polegające na pomiarze aktywności

osoczowej GAL-1-P urydylilotransferazy w

wyschniętej kropli krwi.

Leczenie:



Ograniczenie galaktozy w diecie –

wykluczenie mleka i produktów mlecznych



Ścisłe przestrzeganie diety jest warunkiem

osiągnięcia prawidłowej długości życia



U niektórych chorych dochodzi jednak do

zaburzeń rozwoju, specyficznych zaburzeń

mowy i stosunkowo często zaburzeń funkcji

jajników



Galaktozemia może być też powodowana

mutacją w genach kodujących galaktokinazę

oraz urydynodwufosforan galaktozo-4-

epimerazy (UDP-galaktozo-4-epimeraza)



Niedobór galaktokinazy jest związany z

powstaniem zaćmy, ale nie powoduje

zaburzeń wzrostu, opóźnienia umysłowego

ani schorzeń wątroby



Niedobór UDP-galaktozo-4-epimerazy może

występować tylko w erytrocytach i

leukocytach nie dając objawów

chorobowych, lub może być układowy

wywołując objawy podobne do galaktozemii

klasycznej

Anemia sierpowata



Ciężka postępująca choroba ujawniająca się u

homozygot dla mutacji w genie β-globiny. Występuje

w Afryce oraz czarnej populacji Ameryki Północnej



Częstość występowania to 1 na 500



Mutacja polega na zamianie drugiej zasady w

kodonie 6 z adeniny na tyminę, co powoduje zmianę

kodonu z GAG kodującego kwas glutaminowy na

GTG kodujący walinę. Powstaje hemoglobina S -

mniej rozpuszczalna niż HbA i nie pozwala

erytrocytowi na przybranie właściwego kształtu



Krystalizuje w stanie odtlenowanym powodując

usztywnienie krwinki i nadając jej kształt sierpa



Krwinka taka nie jest w stanie przejść przez małe

tętnice i kapilary. Skutkiem tego jest zatykanie

naczyń niedotlenienie zaopatrywanej tkanki, a

następnie powstanie stanu zapalnego

Objawy:



Trudności w nauce



Anemia



Niewydolność serca



Uszkodzenie wątroby



Infekcje

Rozpoznanie:



W rozmazie obecne krwinki sierpowate



Mutacja genu powoduje zmianę miejsca

restrykcyjnego (trawienia), więc w skutek

działania enzymu trawiącego powstaną

fragmenty DNA różnej długości w

prawidłowym DNA i w DNA z mutacją. Na

żelu agarozowym powstanie inny wzór

prążków



W rejonach występowania malarii jest

przewaga heterozygot HbS, ponieważ

osoby te są relatywnie bardziej odporne na

malarię



Ich erytrocyty są mniej przyjaznym

środowiskiem dla zarodźca malarii niż

erytrocyty prawidłowych homozygot



Heterozygotyczność powodująca ochronę

przed malarią stanowi zaletę w regionach

objętych tą chorobą



Ze zmniejszoną zachorowalnością i

śmiertelnością heterozygoty mają większą

szansę na przetrwanie i reprodukcję

(przewaga selekcyjna).

Leczenie

Stosuje się leczenie objawowe:



leki przeciwbólowe, wlewy kroplowe

w czasie kryz



przetaczanie krwi

- zapobieganie

niedokrwistości i powikłaniom



profilaktyczna

antybiotykoterapia



hydroksykarbamid

(hydroksymocznik) - leczenie u

dorosłych i dzieci

Choroba von

Recklinghausena



Inaczej nerwiakowłókniakowatość typu I (NF1)



Choroba autosomalna dominująca



Występuje u 1 na 3000 osób.



Ekspresja NF1 charakteryzuje się wysoką

zmiennością, dziedziczy się z prawie pełną

penetracją



Gen został zmapowany do chromosomu 17q



Wykryto różne mutacje w genie

supresorowym neurofibrominy. Mutacja w

genie NF1 pojawiająca się podczas rozwoju

embrionalnego dotyka tylko niektórych

komórek danej jednostki, co prowadzi do

mozaikowatości somatycznej. W tym

przypadku cechy choroby mogą być

ograniczone tylko do części organizmu

(nerwiakowłókniakowatość segmentalna).

Charakterystyka:



U większości pacjentów występuje tylko

wysypka z plamkami w kolorze kawy z

mlekiem (pochodzącymi z hiperpigmentacji

wykwitów skórnych), guzki Lischa (łagodne

narośla na tęczówce), kilka

nerwiakowłókniaków (niezłośliwych guzów

nerwów obwodowych). Osoby te zwykle nie

zdają sobie sprawy, że są chorzy



Inni mogą mieć znacznie poważniejsze

objawy: setki lub tysiące

nerwiakowłókniaków, glejaki nerwu

wzrokowego (łagodne nowotwory nerwu

wzrokowego), problemy z uczeniem się,

nadciśnienie, skoliozę (boczne skrzywienie

kręgosłupa) i nowotwory złośliwe (np.

mięsaki nerwiakowłókniakowate.

Mogą też wystąpić:



Od średniego do ciężkiego upośledzenia

umysłowego



Padaczka (3-4%)



Patologiczne złamania kości piszczelowej (1%)



Ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni nerwów

rdzeniowych



Około ⅔ pacjentów ma jedynie łagodne

zmiany skórne, mniej niż 10% zapada na

nowotwory złośliwe wywołane przez tę

chorobę



Objawy choroby mogą być wysoce zmienne w

ramach tej samej rodziny: rodzic z łagodną

formą może mieć ciężko chore dzieci

Kryterium zdiagnozowania choroby stanowi

obecność

przynajmniej dwóch z poniższych objawów:



Sześć lub więcej plam na skórze koloru kawy z

mlekiem o średnicy większej niż 5 mm u pacjentów

przed wiekiem pokwitania i większej niż 15 mm u

osób po okresie pokwitania



Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin



Dwa lub więcej nerwiakowłókniaków



Dwa lub więcej guzków Lischa



Glejak nerwu ocznego



Wyróżniająca się zmiana kostna, zwłaszcza

nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub

piszczelowy staw rzekomy



U krewnego pierwszego stopnia zostaje

zdiagnozowana nerwiakowłókniakowatość przy

zastosowaniu trzech wcześniejszych kryteriów

Leczenie:



Łagodne przypadki mogą wymagać

niewielkiej interwencji klinicznej



Przy powstaniu nowotworu złośliwego lub

gdy łagodne nowotwory zaczynają

przeszkadzać w normalnym

funkcjonowaniu organizmu, niezbędna

jest interwencja chirurgiczna



Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub

wyginanie się kości strzałkowej w łuk

wymagają interwencji ortopedycznej



Może wystąpić nadciśnienie, będące

wtórne w wyniku guza nadnerczy lub

stenozy (zwężenia) tętnicy nerkowej

Choroba Huntingtona



Ujawnia się między 30 a 50 rokiem

życia, ale zdarzały się przypadki już

w 2 lub w dopiero 80 roku życia



Dotyka 1/20 000 osób pochodzenia

europejskiego

Obraz kliniczny:



Postępująca utrata kontroli

motorycznej (pląsawica)



Problemy psychiczne: demencja,

zaburzenia afektywne

Zmiany neuropatologiczne:



Zanik małych komórek jądra ogoniastego i

skorupy (zmiany neuropatologiczne

pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do

objawów kliniczych)



Zanik dużych komórek w gałce bladej jądra

soczewkowatego



Wczesnym objawem choroby jest

zmniejszenie przyjmowania cukru przez

mózg, co może być wyryte przy użyciu

pozytronowej tomografii komputerowej

(PET)



U niektórych pacjentów dochodzi do utraty

25% całkowitej masy mózgu.

Przebieg choroby



Choroba ma charakter postępujący, od

rozpoznania do zgonu zazwyczaj mija około

15 lat. Gdy pierwsze objawy choroby

występują po 60 r.ż. następuje powolna

progresja choroby



Pacjenci z chorobą Huntingtona mają

problemy z połykaniem

Przyczyny zgonu:



Najczęstszą przyczyną zgonu jest zapalenie

płuc w wyniku aspiracji



Niewydolność sercowo-oddechowa



Krwiak podtwardówkowy



Liczba samobójstw jest kilka razy wyższa niż

średnia populacji

Leczenie



Jest to leczenie objawowe, choroba

obecnie nie jest uleczalna



Są prace na modelach zwierzęcych i

u chorych ludzi z lekami, które

przypuszczalnie zwalniają progresję

choroby, zaburzając proces tworzenia

agregatów huntingtyny lub oksydacji

mitochondrialnej a także ingerując w

apoptozę

Genetyka.



Choroba autosomalna dominująca



Jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń

CAG w końcu 5’ genu kodującego białko

zwane huntingtoniną (huntingtyna, HD) (4p)



U osób zdrowych występuje 10-29 powtórzeń

(średnio 18), u chorych 36-120 (najczęściej

40-55)



Im większa liczba powtórzeń, tym wcześniej

pojawiają się pierwsze objawy choroby. Jeżeli

mutacja jest przekazywana przez matkę, to

liczba powtórzeń CAG nie ulega większym

zmianom. W przypadku przekazania mutacji

przez ojca dochodzi do zwiększenia liczby

powtórzeń sekwencji



W 80% przypadków wystąpienia choroby

przed 20 r.ż mutacja była przekazana przez

ojca



W rodzinach, w których ryzyko wystąpienia choroby

jest podwyższone, wskazane są badania

diagnostyczne umożliwiające zidentyfikowanie

nosicieli zmutowanego genu i diagnostykę

prenatalną choroby



U homozygot przebieg choroby jest taki sam jak u

heterozygot



Ze wzrostem liczby powtórzeń CAG w

huntingtoninie rośnie liczba reszt glutaminowych w

pobliżu końca aminowego białka



Prowadzi to do nagromadzenia toksycznych skupisk

białkowych w jądrze neuronu i jego okolicach,

powodując przedwczesną śmierć neuronu



Dodatkowo prawidłowa huntingtonina współpracuje

z kilkoma innymi białkami, w tym z GAPDH

(dehydrogenazą fosfogliceraldehydową), enzymem

potrzebnym do glikolizy w komórce. Wzrost liczby

reszt glutaminianowych zaburza to oddziaływanie

Miodystrofia Duchenn’a



Choroba dziedziczone w sprzężeniu z

chromosomem X, jednogenowo,

recesywnie



Dotyka około 1/3500 mężczyzn,

częstość jej występowania jest

podobna wśród wszystkich grup

etnicznych



Jest najczęstszą chorobą nerwowo –

mięśniową o dziedziczeniu

związanym z chromosomem X

Geny i ich produkty:



Gen DMD kodujący białko cytoszkieletu –

dystrofinę, jest jednym z największych genów

w całym genomie człowieka Składa się z 79

eksonów



Jego rozmiar predysponuje do zmian,

najczęściej delecji i duplikacji, rzadziej mutacji

punktowych lub splicingowych. Mutacje

novo

występują u co trzeciego chorego



Dystrofina wchodzi w skład kompleksu, który

odgrywa istotną rolę w wiązaniu

wewnątrzkomórkowego szkieletu aktynowego

z macierzą zewnątrzkomórkową , co

stabilizuje sarkolemmę (błonę komórkowa

mięśni szkieletowych) w trakcie skurczów

mięśniowych



Komórki mięśniowe pacjentów chorych

na DMD stopniowo obumierają w

wyniku obciążeń wywołanych

skurczami mięśni. Mechanizm, w

którym brak dystrofiny lub jej struktura

jest nieprawidłowa, prowadzi do

uszkodzenia błony komórkowej i, w

konsekwencji, uszkodzenia mięśni

pozostaje nieznany



Pacjenci z DMD zwykle mają mutacje

typu zmiany ramki odczytu, co

skutkuje brakiem białka lub znacznym

jego skróceniem

Obraz kliniczny:



Symptomy pojawiają się przed 5 r.ż. ale już w okresie

okołoporodowym stwierdza się zwiększoną 5–10 razy

aktywność kinazy kreatynowej (CK) we krwi



Najpierw zauważana jest niezdarność i słabość mięśni



Występuje opóźnienie rozwoju ruchowego



We wczesnych stadiach choroby - przerost rzekomy

łydek wynikający z naciekania mięśni tkanką

tłuszczową i łączną.



Ostatecznie dochodzi do degeneracji mięśni,

większość chorych jest zmuszona do poruszania się

na wózku inwalidzkim przed 11 r.ż.



Następuje uszkodzenie mięśnia sercowego i mięśni

oddechowych



U 25% chorych stwierdza się cechy upośledzenia

umysłowego



Zgon ma miejsce w wyniku niewydolności serca lub

układu oddechowego; przeżycie przez chorego więcej

niż 25 lat zdarza się bardzo rzadko



Nadal nie opracowano skutecznego sposobu leczenia

choroby

Rozpoznanie:



Podwyższone stężenie CK we krwi, przynajmniej 20

razy ponad normę może sugerować dystrofię

mięśniową



Badanie mięśni (biopsja lub badanie

immunohistochemiczne wykazujące brak lub

rozproszone barwienie na dystrofinę.



Elektromiografia ujawniająca potencjał czynnościowy



Analiza molekularna (PCR, metodą Southerna lub

FISH)



Diagnostyka prenatalna w rodzinach ryzyka

przeprowadzana jest na podstawie DNA z próbki

kosmków trofoblastu.



W rodzinach bez obciążonego wcześniej wywiadu w

kierunku DMD, około 2/3 kobiet, które urodziły

chorego chłopca, ponosi wysokie ryzyko powtórzenia

się choroby u kolejnego syna (nosicielki genu).

Ryzyko przekazania zmutowanego genu córkom jest

również wysokie.

Postępowanie terapeutyczne:



Leczenie objawowe obejmuje głównie fizykoterapię



Stosowanie prednizonu, w nieznanym jak dotąd

mechanizmie, poprawia siłę i funkcję mięśni. Jednak

należy pamiętać o działaniach ubocznych

steroidoterapii



Terapia genowa jest trudna, gen DMD jest za duży by

wprowadzić go do wektora retrowirusowego i jest wiele

komórek mięśniowych, które są potencjalnym celem

terapii.



Obiecującym sposobem wydaje się tzw. exon

skipping (przeskakiwanie eksonu) indukowany

antysensownymi oligonukleotydami. Umożliwia to

rozszerzenie typowej dla DMD delecji z utratą

ramki odczytu (out-of-frame) do delecji in-frame, a

tym samym zmianę fenotypu z typu choroby z

dystrofii Duchenne’a na dystrofię Becker’a. Sposób

polega na wprowadzeniu antysensownych

oligonukleotydów do hodowli komórek

mięśniowych obranych od myszy mdx oraz chorych

z DMD.

Miodystrofia Becker’a



BMD występuje u około 1/18 000

mężczyzn i ma łagodniejszy przebieg

od DMD



Pierwsze objawy pojawiają się w

późnym dzieciństwie, około 11 r.ż. i są

podobne do objawów DMD. Postęp

choroby jest dużo wolniejszy. Często

chorzy dopiero po około 25 latach od

rozpoznania choroby zaczynają

korzystać z wózka inwalidzkiego.

Niektórzy chorzy nigdy nie tracą

zdolności chodzenia. Czas przeżycia

może być prawidłowy.

Geny:



Gen BMD jest zlokalizowany blisko genu

DMD na chromosomie X. BMD i DMD są

spowodowane różnymi mutacjami w tym

samym locus i w związku z tym stanowią

przykład allelicznej heterozygotyczności



85% przypadków BMD jest wynikiem delecji,

6-7% duplikacji. Większość mutacji BMD

stanowią zmiany wewnątrz ramek (delecji

lub duplikacji ulega wielokrotność 3 zasad.



U osób z BMD dystrofina pojawia się w

zmniejszonej ilości, jako skrócona forma

białka. Zatem badanie poziomu dystrofiny

mięśniowej umożliwia rozróżnienie między

BMD i DMD.

Obraz kliniczny:



Rzekomy przerost łydek



Podwyższone stężenie kinazy

kreatynowej we krwi



Badanie histologiczne i zapis

elektromiograficzny wykazują

obecność charakterystycznych

nieprawidłowości,



Stężenie dystrofiny w mięśniach jest

mniejsze do 3 – 10%

Hemofilia A



Występuje z częstością 1/4000 żywo urodzonych

noworodków płci męskiej

Geny



Chorzy na hemofilię A, stanowiący około 80%

ogółu chorych na hemofilie, mają mutację w

genie czynnika VIII krzepnięcia krwi (F8 Xq28).



Najczęstszą mutacją prowadzącą do wystąpienia

ciężkiej postaci hemofilii A jest inwersja intronu

22 wraz z rozdzieleniem się eksonów 1 – 22 od

eksonów 23 – 26 genu



W pozostałych przypadkach choroby stwierdza się

delecje, insercje lub różne mutacje punktowe.

Pacjenci z mutacją zmiany sensu zwykle cierpią

na łagodniejsze postaci choroby, ponieważ

prowadzą do powstania substytutu normalnego

białka

Charakterystyka kliniczna:



Epizody krwawienia, nawet kilka razy w

miesiącu



Krwawienie z ran



Krwawienia do stawów (skokowych,

kolanowych, biodrowych i łokciowych) i mięśni



Siniaki



Krwawienia do stawów są często bolesne i mogą

prowadzić do zniszczenia błony maziowej i

ograniczenia funkcji stawu



Częste są krwawienia

wewnątrzczaszkowe -

przed

pojawieniem się skutecznych metod leczenia było ono

głównym powodem zgonów osób chorych na

hemofilię. Aktywność płytek krwi jest normalna, więc

drobne skaleczenia lub otarcia nie wywołują zwykle

krwotoków.



Nosicielki zmutowanego genu, u których aktywność

czynnika krzepnięcia wynosi mniej niż 35%, ponoszą

ryzyko obfitych krwawień pooperacyjnych.

Rozpoznanie:



Wyniki rutynowych badań układu

krzepnięcia są zazwyczaj prawidłowe, choć

w ciężkich przypadkach częściowy czas

tromboplastyny (PTT) może być wydłużony



W celu potwierdzenia – pomiary

aktywności czynnika VIII, obniżenie

stężenia czynnika poniżej 30% normy

(poniżej 1% w postaci ciężkiej, 1 – 5% w

postaci umiarkowanej, 5 – 30% w postaci

lekkiej)



Analiza molekularna w celu identyfikacji

intronu 22 lub sekwencjonowanie genu dla

poszukiwania innych mutacji

Leczenie:



Podawanie koncentratu czynnika VIII



W łagodnych postaciach stosuje się preparat

DDAVP (desmopresyna – syntetyczny

hormon antydiuretyczny), który powoduje

wzrost poziomu czynnika VIII we krwi



Brak zapotrzebowania na specyficzną

tkankowo ekspresję genu oraz precyzyjny

mechanizm regulacji deficytowych

czynników (mała dawka czynnika przynosi

wyraźnie korzystny efekt, podczas gdy duża

jego ilość nie jest szkodliwa) czynią z

hemofilii wspaniałego kandydata do terapii

genowej

Hemofilia B



Występuje pięć razy rzadziej niż hemofilia A



Polega na braku czynnika IX, mutacja w

genie czynnika IX



Utrata funkcji genu na skutek mutacji

prowadzi do ciężkiej postaci choroby,

podczas gdy umiarkowany lub lekki

przebieg choroby jest związany z mutacją

typu missense.



Rozpoznanie mutacji jest na podstawie

badań hematologicznych (poziom czynnika

IX jest obniżony poniżej 30% wartości

prawidłowej) lub analizy molekularnej. W

rodzinach ryzyka genetycznego możliwa jest

diagnostyka prenatalna przez analizę DNA z

kosmków trofoblastu lub analizę badań

hematologicznych z badań krwi płodu

Leczenie:



Podawanie dożylnie preparatów

zawierających czynnik IX w dawkach

zależnych od stopnia ciężkości

choroby. Długość życia chorego może

być dzięki temu zbliżona do

prawidłowej.



Terapia genowa wykorzystuje jako

wektory retrowirusy lub adenowirusy

„wypatroszone”. W przypadku

adenowirusów obserwuje się reakcję

immunologiczną i przejściowy wzrost

transaminaz wątrobowych

Zespół Bloch’a –

Sulzberger’a



Inaczej nietrzymanie barwnika



Choroba dziedziczona w sprzężeniu z

chromosomem X, jednogenowo,

dominująco, częstość 1/75000



Zaburzenie to charakteryzuje się:



nieprawidłową pigmentacją skóry



stożkowatymi lub brakującymi zębami



zaburzeniami okulistycznymi



zaburzeniami neurologicznymi



Choroba dotyka wyłącznie kobiety,

jest letalna dla hemizygotycznych

płodów męskich



Nazwa

nietrzymanie barwnika

wiąże się z zaburzeniami

umiejscowienia melanocytów, które

przenikają do powierzchownych

warstw skóry właściwej, zamiast

prawidłowej lokalizacji w warstwie

podstawnej naskórka

Początek choroby już w dzieciństwie:

Pęcherzykowata wysypka skórna

Po niej dochodzi do przebarwień

Częściowe wyłysienie

Brak zębów

Choroba

Alzheimera



Najczęstsza przyczyna otępienia



Ok.12 milionów chorych



Występowanie jest zależne od wieku,

a objawy wykazuje 25 – 50% osób

powyżej 85 r.ż.



Najczęściej objawy pojawiają się po

65 r.ż., choć niekiedy początek jest

wczesny, tzn. w wieku 40 – 50 lat.



Choroba charakteryzuje się

postępującą demencją i utratą

pamięci, postępującym zanikiem

funkcji poznawczych, nadmiernym

pobudzeniem, halucynacjami,

pojawiają się zespoły paranoidalne



W mózgu, a zwłaszcza w korze

mózgu i hipokampie tworzą się

blaszki amyloidowe i

neurofibrylarne ziarnistości



Pacjenci cierpią na zaburzenie

orientacji przestrzennej, czują się

zagubieni, wykonywanie czynności

dnia codziennego jest uniemożliwione



Pojawiają się wynikłe z uszkodzenia

płata czołowego zaburzenia chodu.

Jest to chód krótkimi krokami, z

przesuwaniem całej stopy po

podłożu, przodopochyleniem sylwetki

z trudnościami wykonywania zwrotów

i tendencją do upadków w tył

Zgon następuje zwykle w ciągu 5 – 10 lat po

wystąpieniu pierwszych objawów

Rozpoznanie:



Jest możliwe w przypadku występowania

typowych objawów, po wykluczeniu innych

przyczyn otępienia



Badanie mózgu metodą rezonansu

magnetycznego ukazuje rozlany zanik korowy



Badanie anatomopatologiczne wykazuje zmiany

zwyrodnieniowe komórek nerwowych zwłaszcza

w obrębie kory mózgu i hipokampa



Peptyd A β-amyloidu, będący fragmentem

dużego błonowego prekursora β-amyloidu,

tworzy agregaty zewnątrzkomórkowe



Wewnątrz komórek stwierdza się złogi

nadmiernie ufosforylowanego, poskręcanego

białka tau

Geny



Znane są różne czynniki genetyczne

przyczyniające się do wystąpienia choroby

Alzheimera



Często spotyka się więcej niż jednego

członka rodziny dotkniętego chorobą –

postacie rodzinne. Co czwarty chory z AD o

późnym początku ma obciążony wywiad

rodzinny



Dotychczas zidentyfikowano 3 geny,

których dziedziczone w sposób

autosomalny dominujący mutacje związane

są z występowaniem rodzinnej postaci

choroby Alzheimera o wczesnym początku.

Są to:



Gen białka prekursorowego β-amyloidu

(APP), zlokalizowany na chromosomie 21



Gen preseniliny 2 (PSEN2) na chromosomie

1 pary



Gen perseniliny 1 (PSEN1) zlokalizowany na

chromosomie 14 pary



Preseniliny są zaangażowane w przecinanie

białka prekursorowego β-amyloidu, jeśli

białko nie zostanie normalnie przecięte,

jego długa forma odkłada się w mózgu



Jednak tylko poniżej 2% ogółu pacjentów z

AD jest nosicielami którejś z nich



Częstsza postać, o późnym początku,

jest prawdopodobnie uwarunkowana

wieloczynnikowo



Odziedziczenie genu E4

apolipoproteiny E (APOE) jest

czynnikiem ryzyka sprzyjającym

wcześniejszemu wystąpieniu objawów



Europejczycy, homozygoty E4, mają

15-krotnie podwyższone ryzyko

wystąpienia AD w porównaniu z tymi,

u których nie stwierdza się tego

wariantu. Heterozygoty posiadające

jedną kopie tego allela są około 3 razy

bardziej narażone.



Analiza genetyczna AD jest utrudniona

przez jej heterogenność oraz przez to,

że ostateczną diagnozę można uzyskać

jedynie przez autopsję mózgu



Trudno jest zdiagnozować żyjących

członków rodziny



Ponadto problemem jest fakt, iż

choroba pojawia się w bardzo późnym

wieku, osoby będące nosicielami genu

na AD mogą umrzeć z innego powodu,

zanim wystąpi u nich AD

Document Outline