Leczenie chorób zapalnych jelit



Są one drugim co do częstości występowania ( po reumatoidalnym

zapaleniu stawów) zaburzeniem autoimmunologicznym. Około

30% chorych stanowią osoby między 10 a 30 r.ż.(10). Największą

liczbę zachorowań na ChZJ notuje się w Ameryce Północnej ,

północnej Europie, najniższą w Ameryce Południowej, Azji , Afryce

oraz Australii. Postuluje się związek zachorowań na ChZJ,

szczególnie ChL-C ze statusem społeczno ekonomicznym , przy

czym niski status wydaje się zmniejszać ryzyko wystąpienia

choroby. Wcześniejsze dane epidemiologiczne ( USA) sugerowały

zwiększoną zachorowalność WZJG jesienią i zimą , jednak ostatnio

( prace z USA i Włoch ) neguje się sezonowość zachorowań (27).

Przyjmuje się, że tło genetyczne silnie modyfikowane przez

czynniki środowiskowe wyraźnie zwiększają ryzyko wystąpienia

ChZJ (7, 23). Prawdopodobnie patomechanizm choroby obejmuje

zarówno anergię limfocytów T, jak i limfocytów regulatorowych

Th2/Th3. Podstawowym procesem jest nadmierna aktywacja

układu odpornościowego, gównie reakcji zależnych od limfocytów

T i makrofagów. Ważną rolę przypisuje się TNF-alfa. Podwyższone

stężenie niektórych cytokin, między innymi IL-1beta, IL-6, TNF-

alfa opisywano w poddawanych laparotomii z powodu powikłań

chorób zapalnych jelit, chociaż nie stwierdzono korelacji ze

stężeniem tych cytokin w surowicy. Odnotowano natomiast

związek z ilością septycznych powikłań wewnątrzbrzusznych po

operacji u tych chorych (21).



Uważa się również,że ważną rolę w patogenezie ChL-C

odgrywa gen NOD2/CARD15 kodujący białko, które jest

wewnątrzkomórkowym receptorem dla protein bakteryjnej

ściany komórkowej i odpowiada za prawidłowe

funkcjonowanie układu immunologicznego (22). Obecność

genu NOD2/CARD15 stwierdza się u około 30% chorych na

ChL-C (6,10). Mutacje w obrębie geny NOD2/CARD15

zwiększają ryzyko wystąpienia ChL-C 2-6 krotnie( jeśli

mutacja dotyczy jednego allelu) lub nawet 40-krotnie ( w

przypadku mutacji dwóch alleli). Prowadzone są również

badania nad rolą genu NOD1/CARD4 kodującego proteinę

ściśle związaną z tą kodowaną przez NOD2. Postuluję się jej

rolę w powstawaniu wczesnych objawów choroby oraz

dolegliwości z poza układu pokarmowego (18), do których

należą zmiany stawowe, śluzówkowo- skórne, czy rumień

guzowaty, a których obecność może wyprzedzać pojawienie

się typowych objawów choroby (13,14,15,25).

Z wystąpieniem objawów chorób zapalnych

jelit wiąże się również obecność

specyficznych przeciwciał. Stwierdzenie

obecności niektórych z nich pozwala na

rozpoznanie i odróżnienie ChLJ od schorzeń

o podłożu niezapalnym, ale o klinicznie

zbliżonych objawach . Do najlepiej

opisanych autoprzeciwciał

charakterystycznych zarówno dla WZJG jak i

ChL-C należą przeciwciała antyneutrofilowe

( P-AN-CAs) przy czym kombinacja P-ANCA

„+”/ASCA „-”jest specyficzna dla WZJG w

70% przypadków a ASCA „-”/ P-ANCA „ -”

dla ChL-C w 86% przypadków .



Istotna rolę przypisuje się także

bakteriom jelitowym , co wydaje się

znajdować potwierdzenie wysokiej

skuteczności metronidazolu i

ciprofloksacyny . Nie udało się jednakże

zidentyfikować żadnego szczepu

bakteryjnego odpowiedzialnego za

występowanie ChZJ. Przyjmuje się, że to

raczej zmieniona odpowiedź

gospodarza, a nie konkretny szczep

bakterii odpowiadają za wystąpienie

objawów choroby .

Leczenie farmakologiczne



Salicylany

Mechanizm działania salicylanów opiera się na

hamowaniu szlaku cyklooksygenezy i 5-
lipooksygenezy oraz zahamowaniu
mechanizmu kwasu arachidonowego, co
powoduje zmniejszenie syntezy leukotrienów
i prostaglandyn. Dodatkowo salicylany
hamują i produkcję wolnych rodników oraz
cytokin o działaniu prozapalnym (IL-1, IL-2,
IFN-gamma, IL-6, TNF-alfa ).

Pierwszym lekiem należącym do tej grupy była

sulfasalazyna , stanowiąca połączenie azowe

mesalaminy ( kwas 5-aminosalicylowy-5-ASA) z

sulfapirydyną.

Następnie wprowadzono kolejne: mesalazynę,

osalazynę i balsalazynę .w Polsce została

zarejestrowana sulfasalazyna i mesalazyna,

preparaty różnią się czasem działania i miejscem

uwalniania. Niektóre są uwalniane na granicy jelita

czczego i krętego, inne równomiernie uwalniane już

w początkowym odcinku przewodu pokarmowego

(dwunastnica) są stosowane jako leki z wyboru w

przypadku zmian zlokalizowanych proksymalnie

.preparaty w postaci czopków i wlewek znajdują

zastosowanie w leczeniu zmian zlokalizowanych w

dystalnym odcinku jelita grubego.



Odsetek odpowiedzi klinicznej we WZJG wynosi od

60% do 80%, w ChL-C skuteczność leku jest

mniejsza.

Obecność wiązania azowego z sulfapirydyną pełni

istotną funkcję -zapobiega wchłaniania leku już w

początkowych odcinkach jelita, pozwalając na

osiągnięcie wysokiego stężenia w okrężnicy. Z

drugiej strony uważa się ,że sulfapirydyna jest

odpowiedzialna za działania niepożądane

pochodnych kwasu aminosalicylowego. Dzia kania

niepożądane sulfasalazyny występują dość często

( u 10% do 45% chorych z WZJG) i obejmują :

stany gorączkowe, nieprawidłowości w obrazie

krwi obwodowej, nudności, wymioty, bóle głowy,

bóle w nadbrzuszu, biegunki oraz reakcje

alergiczne o róznej postaci i różnym nasileniu .



Preparaty mesalazyny są dość dobrze

tolerowane, a ich działania

niepożądane występują raczej rzadko

i nie są zbyt nasilone. Najczęściej są

to wysypki skórne, bóle głowy,

objawy dyspeptyczne. Spośród

poważnych działań niepożądanych

opisywano przypadki uszkodzenia

nerek , chociaż związek z lekiem nie

jest pewny, a mechanizm tego

działania nie został jednoznacznie

wyjaśniony.



Glikokortykosteroidy (GCS)

Glikokortykosteroidy (GCS) mają

działanie przeciwzapalne,
antyproliferacyjne oraz
immunosupresyjne. GCS są
stosowane w leczeniu ChL-C od roku
1955, kiedy Truelove i Witt po raz
pierwszy wykazali ich skuteczność we
WZJG.

Obecnie GCS są wskazane w celu uzyskania remisji we

WZJG i ChL-C o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.



Najczęściej stosuje się doustne

preparaty prednizonu i prednizolonu.

W przypadkach bardziej

zaawansowanych wykorzystywany jest

hydrokortyzon i metyloprednizolon

podawane dożylnie. Remisję uzyskuje

się u 90% chorych z WZJG oraz u 60%

do 90% z ChL-C. U większości pacjentów

poprawa następuje w ciągu pierwszych

5 dni, niektórzy wymagają leczenia

przez około 6 tygodni. GCS stosuje się

początkowo w wysokiej dawce, potem

stopniowo ją redukując.

W przypadkach, w których stan zapalny

jest ograniczony odbytu lub lewej części

okrężnicy stosuje się wlewki z

hydrokortyzonu. Standardowa dawka

wynosi 60 ml na noc przez 2-3 tygodnie.

Ze względu na dużą skuteczność tej

grupy leków, przy jednocześnie często

występujących działaniach

niepożądanych, coraz częściej próbuje

się stosować preparaty słabo

wchłanialne i szybko metabolizowane ,

np. budezonid czy beklomentazon.

Leki immunosupresyjne

Głównymi przedstawicielami tych leków są :
6-merkaptopuryna i azatiopryna. Związki te

ulegają przemianie do kwasu 6-tioinozynowego,

który zastępuje cząsteczki zasad purynowych i

przez to hamuje syntezę kwasów

nukleinowych . Efekt terapeutyczny pojawia się

zwykle po około 8-12 tygodniach stosowania .

Stosowane są w ChL-C i WZJG u chorych steroidoopornych lub

steroidozależnych, u których nie można zmniejszyć dawki

glikokortykosteroidów

W ostrym rzucie WZJG bardziej skuteczna jest

cyklosporyna A, której mechanizm działania

polega na zahamowaniu całego procesu aktywacji

limfocytu (interakcja z czynnikiem transkrypcyjnym

NF-AT-promotorem genu kodującego Il-2, prowadzi

do zahamowania produkcji IL-3, IL-4, IFN-gamma i

TNF-alfa) (17). Podobny mechanizm działania

wykazuje takrolimus (FK-506). Takrolimus jest

lekiem immunosupresyjnym, stosowanym z

powodzeniem od pewnego czasu w transplantologii.

Substancja ta została uzyskana z grzyba

Streptomyces tsukabaensis w 1984 roku.

Takrolimus łączy się ze swoim receptorem

cytoplazamtycznym, jakim jest makrofilina 12, a

kompleks ten hamuje kalcyneurynę. Efektem tych

zjawisk jest zahamowanie transkrypcji cytokin

prozapalnych wytwarzanych przez limfocyty Th,

zwłaszcza interleukin2,3,4,5,13 i IFN-gamma.

Leki modyfikujące odpowiedź
immunologiczną

TNF-alfa jest jedną z cytokin,

produkowanych przez komórki

immunologiczne, odgrywających

główną rolę w patogenezie zapalenia

i reakcji immunologicznej zależnej od

limfocytów T. W związku z tym coraz

większą uwagę przywiązuje się do

możliwości wykorzystania w leczeniu

chorób o podłożu zapalnym

przeciwciał przeciwko TNF-alfa.

Według rekomendacji National Institute for

Health and Clinical Exellence (NICE)

z 2002 r., infliksimab powinien

być zarezerwowany tylko dla ciężkiej

czynnej postaci ChL-C ( z przetokami lub bez )

w sytuacji, w której leczenie

immunosupresyjne lub sterydoterapia są

nieskuteczne lub źle tolerowane,

a leczenie chirurgiczne nie jest wskazane .

Najnowsze badania ACT 1 i ACT 2 ( Active

Ulcerative Colitis Trials 1 and 2 ) wykazały
skuteczność infliksamibu również u chorych
z WZJG o średniociężkim i ciężkim
przebiegu. Stosowane są również ludzkie
przeciwciała monoklonalne przeciwko TNF
alfa, takie jak adalimumab czy
certolizumab (lek nie zarejestrowany w
Polsce), które wykazują skuteczność w
leczeniu ciężkich postaci ChL-C (29). Na
etapie badań klinicznych II fazy w leczeniu
ChL-C znajduje się fonotolizumab, który
jest przeciwciałem przeciwko IFN-gamma.

Leczenie wspomagające

W ChL-C postępowanie farmakologiczne

powinno być uzupełnione stosowaniem

właściwej diety , które w zależności od

nasilenia objawów może być pozbawiona

produktów o właściwościach antygenowych

(np. mleka) lub diety eliminacyjno-

suplenentacyjnej, pozwalającej uzupełnić

niedobory pokarmowe (zwłaszcza białka,

witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz

makro- i mikroelementów). U chorych po

wielu resekcjach, z zespołem krótkiego jelita

może być konieczne żywienie pozajelitowe.

Dieta może modyfikować odpowiedź

immunologiczną w dwojaki sposób:
zmieniając odpowiedź gospodarza lub
zmieniając skład ekosystemu jelitowego.

Zmiana odpowiedzi immunologicznej może

być modyfikowana poprzez zmianę
struktury i funkcji komórki. Zubożenie diety
może prowadzić do sytuacji, w której nie
będzie wystarczającej ilości substancji
budulcowych do syntezy mediatorów . Może
być to wynikiem zmian ilościowych , jak i
jakościowych w substancjach
pokarmowych .

Prebiotyki to niestrawne składniki

pokarmowe, które selektywnie stymulują
wzrost i/lub aktywność bakterii jelitowych
korzystnych dla zdrowia żywiciela. Do
prebiotyków zalicza się inulinę powodującą
wzrost ilości Lactobacillus i Bifidobacterium
w świetle jelita . Poprzez podawanie w
grupie chorych ze zbiornikiem jelitowo-
odbytniczym inuliny w dawce 24g
uzyskano obniżenie pH , zmiejszenie ilości
Bacteroides fragilis , a endoskopowo i
histologicznie redukcję cech zapalenia w
błonie śluzowej zbiornika jelitowego.

Probiotyki to preparaty zawierające w

odpowiedniej ilości mikroorganizmy, które

wzmacniają mikroflorę jelitową i w ten

sposób przynoszą korzyści żywicielowi.

Dotychczasowe badania wskazują, że w

leczeniu WZJG mogą mieć znaczenie

Escherichia coli, Bifidobacteria, ferment

Sacharomyces boulardii.

W utrzymaniu remisji w ChL-C duże znaczenie

ma zaprzestanie palenia tytoniu, które

zmniejsza ryzyko nowotworu choroby u

około 30% . Palacze z kolei znajdują się w

grupie osób o zmniejszonym ryzyku

zachorowania na WZJG (27).

Zmniejszenie ryzyka nowotworu ChL-C u

chorych po operacjach wykazano w

przypadku stosowania tiopuryn,

mesalazyny oraz u niektórych

budezonidu.

Poza powszechnie akceptowanymi

antybiotykami są prace doświadczalne z

zastosowaniem rifaksyminy,

antybiotyku o szerokim spektrum

działania otrzymywanego z rifamycyny,

który stosuje się w ciężkiej postaci WZJG,

zapaleniu zbiornika jelitowego oraz

zapobieganiu nowotworom ChL-C (24).

Integryny zawierające łańcuch α 4 wydają się

odgrywać szczególną rolę w jelicie. Integryna
2α4β 1 (VLA 4, very late antigen 4) jest
obecna w większości leukocytów, ale nie na
neutrofilach. Wiąże się z cząsteczką adhezyjną
znajdującą się na komórkach śródbłonka i
komórkach dendrytycznych. Ponadto może
pośredniczyć w wiązaniu komponentów
macierzy zewnątrzkomórkowej. Integryna
α4β7 znajduje się na powierzchni różnych
subpopulacji limfocytów, komórkach NK i
monocytach .

Jej rola polega na skiertowaniu komórek

immunologicznych do tzw. Tkanki

limfoidalnej jelita. Integryny α4

pośredniczą w tkankowo specyficznym

transporcie komórek do ściany jelita (5).

W wieloośrodkowym , prowadzonym metoda

podwójnej ślepej próby , badaniu z

użyciem przeciwciała MLN02 przeciw

integrynie α4β7 u chorych z aktywnym

WZJG stwierdzono kliniczną remisję u 33%

chorych w porównaniu z 14% remisji

wśród chorych otrzymujących placebo.

Poprawę o 3 punkty w klinicznej skali oceny

WZJG ( krwawienie z odbytu, częstość

wypróżnień, ocena kliniczna przez chorego

,ocena kliniczna przez lekarza, punktacja : 0-

stan dobry, 3- ciężkie objawy) uzyskano

odpowiednio u 66%i 33% pacjentów.

Natomiast remisję zmian potwierdzoną

endoskopowo , tylko u 28%i 8% chorych. Ze

względu na koszty i stosunkowo dużą liczbę

działań niepożądanych (nasilenie objawów

choroby, nudności i wymioty, infekcja, silna

reakcja odczynowa, na wlew dożylny , bóle

głowy, bóle brzucha, zapalenie gardła i krtani,

wysypka) terapie zaleca się tylko chorym, u

których terapia glikokortykosteroidami

okazała się nieskuteczna (9).

Podsumowanie

Leczenie ChL-C, podobnie jak w wielu innych chorób o

nie ustalonej etiologii jest trudne, żmudne i często

skazane na niepowodzenie . Dostępne metody

terapii opierają się na nieswoistym hamowaniu

reakcji zapalnej i leczeniu objawowym. Wynik

leczenia w dużej mierze jest uzależniony od

specyfiki przebiegu choroby i odpowiedzi chorego

na leczenie. Wydaje się ,że dopiero dokładne

zbadanie mechanizmów leżących u podstaw ChZJ

może przynieść znaczącą poprawę wyników

leczenia i pozwoli uniknąć wielu ciężkich powikłań ,

których leczeniem zajmują się obecnie

wyspecjalizowane oddziały chirurgiczne .

Piśmiennictwo:



British National Formulary , BMJ Publishing

Group Ltd, RPS Publishing , London ,2007.



Goodman & Gilman’s. The Pharmacological

Basis of Therapeutics, red.:Hardman JG i

wsp.,McGrow-Hill, New York,2005.



Mariinadle: The Complete Drug Reference

red.: Sweetman SC, Pharmacetical Press,

London , 2005.



Bossuyt X, Serologic Markers in

Inflammatory Bowel Disease, Clinical

Chemistry, 2006, 52:2,171-181.



Podolsky D i wsp., Selective Adhesion-Molecule

Therapy and Inflammatory Bowel Disease- A Tale of

Janus?, The NEW England Journal of Medicine, 2005,

353:18,1965-1969.



Silbermintz A, Markowitz J, Inflammatory Bowel

Diseases , Pediatric Annals, 2006, 35:4, 268-274.



Rajan TV Inflammatory Bowel Disease: maladaption

of the vigital genotype in ahyper-clean word?,

Perspectives in Biology and Medicine ,2006,49:2,

171-177.



Haskey N, Dahl WJ, Synbiotic Therapy :A Promising

New Adjunctive Therapy for Ulcerative Colotis,

Nutrition Reviews,2006, 64:3, 132-138



Feagan B, Greenberg GR, Wild G, Fedorlak R i wsp.,

Tretment of Ulcerative Colotis with a Humanized

Antibody to the (alpha)sub4(beta)sub7 Integrin, The

New England Journal of Medicine, 2005, 352, 24,

2499-2508.



Barnias B, Nyce MR, De La Rue SA, Cominelli F , New Concepts

in the Pathophsiology of Inflammatory Bowel Disease , Annals

of Internal Medicine , 2005 , 143,12,895-905.



Geboes K,Rutgeerts P, Odpenakker G, Olson A i

wsp.,Endoscopic and histologic evidence of persistent

mucosal healing and correlation with clinical improvement

following sustained infliximab treatment for Crohn’s diesease,

Current Medical Research and Opinion, 2005, 21,11,1741-

1754.



Fithner-Feigl S Fuss IJ, Preiss JC, Strober W, Kitani A, Treatment

of murine Th1– and Th2- mediated inflammatory

boweldisease with NF-kB decory oligonukleotydes , Journal of

Clinical Investigation , 2005,115,11,3057-3072.



Galbraith S, Drolet BA, Kugathasan S, Paller AS i wsp.,

Asymptomatic Inflammatory Bowel Disease Presenting With

Mucocutaneus Findings ,Pediatrics,2005,116,3,748



Weinstein M, Turner D, Avitzur Y, Erythema nodosum as

presentation of inflammatory bowel disease , Canadian

Medical Association Journal, 2005 ,173 ,2,145-147.



Merkonidis C, Verma S, Salam MA, Saddle nose deformity in a

patient with Crohn’s disease , The Journal of Laryngology and

Otology, 2005,119,7, 573-576.



Gassul M, Mane J, Pedrosa E, Cabre E, Macronutrients and Bioactive Molecules

: Is There a Specific Role in the Management of Inflammatory Bowel Disease ?

Journal of arenteral and Enteral Nutrition, 2005,29,4,179-184.



Słotwiński R, Chaber A, Lech G, Od analogów puryn i kwasu foliowego do

cyklosporyny A w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit , Postępy Nauk

Medycznych , 1996,9,224-227.



McGovern D, Hysi P, Ahmad T, van Heel D, Moffatt MF, Carey A, Cookson WOC

, Jewell D, Association between a complex insertion/deletion polymorphism in

NOD1 (CARD4) and susceptibility to inflammatory bowel disease , Human

Molecular Genetics, 2005, 14,10, 1245-1250.



Ohda Y, Hori K, Tomita T, Hida N, Kosaka T, Fukuda Y, Miwa H, Matsumoto T,

Effects of Hepatocyte Growth Factor on Rat Inflammatory Bowel Disease

Models , Digestive Diseases and Sciences , 2005,50,5,914-921.



Casillas S, Delaney CP, Laparoscopic Surgery for Inflammatory Bowel Disease

and Degestive Surgery,2005,22,135-142.



Yamamoto T, Umegae S, Hitagawa T, Matsumoto K, Intrapritoneal Cytokine

Productions and Their Relationship to Peritioneal Sepsis With Inflammatory

Bowel Disease, 2005 , Diseases of the Colon and Rectum, 1005-1017.



Marks D, Harbord MWN, MacAllister R, Rahmann FZi wsp., Defective acute

inflammation in Crohn’s disease: a clinical investigation , The Lancet,

2006,367,9511,688-979.



Bleich A, Mahl;er M, Enviroment as a Critical Factor for the Patogenesis and

Outcome of Gastrointetinal Disease: Experimental and Human Inflammatory

Bowel Disease and Helicoacer-Induced Gastritis , Pathobiology, 2005,72,293-

307.



Gionchetti P. Rizzello F, Morselli C, Romagnoli R, Campieri

M, mamagement of inflammatory Bowel Disease : Does

Rifaximin Offer Any Promise? Chemotherapy,2005,51,1,96-

102.



Ytting H, Vind I, Bang D, Munkholm P, Sweet’s Syndrome-An

Exstraintestinal Manifestation In Inflammatory Bowel

Disease , Digestion , 2005,72,195-200



Bergonzelli G, Blum S, Brussow H, Corthesy-Theulas E,

Probiotics as a Treatment Strategy for Gastrointestinal

Diseases? Digestion ,2005,72,57-68



Baumgart CD, Carding SR, Inflammatory bowel disease :

cause and immunobiology , The Lancet,2007,396,1627-

1640.



Baumgart CD, Carding SR, Inflammatory bowel disease:

clinical aspects and established and evolving therapies, The

Lancet, 2007, 369, 1641-1657.



Bartnik W, Wytyczne postępoiania w nieswoistych

chorobach zapalnych jelit , Przegląd Gastroenteriologiczny ,

2007,2,215-229.

Document Outline