Antagonisty
hormonów
Antagonisty
hormonów
Antagonisty hormonów
ANTYESTROGENY
1.
Antagonisty
receptorów
estrogenowych
2.
Agonisty GnRH
3.
Inhibitory
aromatazy
ANTYANDROGENY
Antagonisty receptorów
estrogenowych
1.
Tamoksyfen
2.
Toremifen
3.
Fulwestrant
Tamoksyfen
Mechanizm działania:
•
blokuje obwodowe działanie estrogenów przez wiązanie
się z receptorami estrogenowymi
•
hamuje syntezę i uwalnianie: czynników wzrostu i
promotorów angiogenezy
•
indukuje apoptozę
•
zmniejsza poziomy osoczowe insulinopodobnego
czynnika wzrostu -1
•
zwiększa lokalną produkcję TGFbeta
•
wykazuje niewielką resztkową aktywność agonistyczną
•
ma 10-krotnie mniejsze powinowactwo do receptora
estrogenowego niż estradiol – konieczne jest ograniczenie
produkcji endogennego estrogenu dla osiągnięcia
optymalnego działania przeciwestrogenowego
Tamoksyfen
Farmakokinetyka:
•
droga podania: doustnie
•
T
1/2
: 7-14 dni
•
metabolizm: w wątrobie przez układ cytochromu p450,
powstają aktywne metabolity
•
wydalanie: z żółcią
Wskazania:
•
rak piersi – formy wczesne i przerzutowe
•
zapobiegawczo u kobiet z wysokim ryzykiem
występowania nowotworu (z częstym rodzinnym
zachorowaniem na raka piersi)
•
skuteczny w raku endometrium
Tamoksyfen
Działania niepożądane:
•
występują rzadko i są niezbyt ciężkie
•
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
•
bóle głowy
•
retencja płynów i obrzęki
•
uderzenia gorąca
•
świąd sromu
•
krwawienia z pochwy
•
małopłytkowość
•
incydenty zakrzepowo-zatorowe
•
zwiększona częstość przerostów i raków endometrium
Toremifen
•
strukturalnie podobny do tamoksyfenu
•
stosowany w leczeniu
hormonozależnego przerzutowego raka
piersi
Fulwestrant
Mechanizm działania:
•
blokuje całkowicie receptory estrogenowe
•
nie wykazuje działania agonistycznego
•
ma większą aktywność receptorową od
tamoksyfenu
•
powoduje zniszczenie zdolności receptora do
zmian konformacyjnych – nie mogą zostać
aktywowane czynniki transkrypcyjne
•
blokuje dimeryzację receptora – pełna
deaktywacja receptora
•
kompleks receptor-antagonista ulega
przyspieszonemu rozpadowi, w następstwie
występuje zjawisko down-regulation receptora
Fulwestrant
Farmakokinetyka:
•
droga podania: im.
•
maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 7 dniach –
powolne wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia
•
metabolizm: w wątrobie przez układ cytochromu p450
•
wydalanie: w postaci metabolitów z kałem
Wskazania:
•
rak piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi
•
rak piersi miejscowo zaawansowany lub z przerzutami
•
u kobiet po menopauzie
•
gdy nastąpił nawrót choroby podczas terapii
antyestrogenami lub po jej zakończeniu albo gdy wystąpiła
progresja choroby podczas leczenia antyestrogenem
Działania niepożądane:
•
uderzenia gorąca i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności,
wymioty, biegunka)
Agonisty GnRH
1.
Goserelin
2.
Leuprolid
Goserelin i leuprolid
Mechanizm działania:
•
są to syntetyczne analogi naturalnie
występującego hormonu uwalniającego
gonadotropiny (GnRH, LHRH)
•
na początku powodują wzrost uwalniania FSH
i LH, ale później powodują długotrwałe
zmniejszenie ich uwalniania
•
u mężczyzn powoduje zmniejszenie poziomu
testosteronu do poziomu kastracyjnego po 2-
4 tygodniach leczenia
Goserelin i leuprolid
Wskazania:
•
zaawansowany rak gruczołu krokowego
•
leczenie neoadiuwantowe wczesnych stadiów raka prostaty
•
rak sutka reagujący na leczenie hormonalne u kobiet w okresie
przed- i około-menopauzalnym
•
leczenie objawowe endometriozy (złagodzenie bólu, wielkości i
liczby zmian)
•
wstępne ścieńczenie endometrium przed planowanym
zabiegiem ablacji
•
włókniaki macicy
Dawkowanie:
•
Goserlin – 3,6 mg s.c. raz na miesiąc (implant podskórny)
•
Leuprolid – 7,5 mg s.c. raz na miesiąc (implant podskórny)
Działania niepożądane:
•
uderzenia gorąca, ginekomastia, impotencja
Inhibitory aromatazy
Odwracalne inhbibitory aromatazy:
Aminoglutetymid
Anastrozol
Letrozol
substancje niesteroidowe
Nieodwracalne inhibitory aromatazy:
Eksemestan
substancja steroidowa
Działanie aromatazy
Odwracalne inhibitory
aromatazy
Aminoglutetymid
•
hamuje aktywność aromatazy tkanek obwodowych, lecz
nie enzymu jajnika – dlatego jest przydatny jedynie w
leczeniu kobiet po menopauzie lub kobiet po zabiegu
usunięcia jajników
•
hamuje pozanadnerczową konwersję estronu w estradiol
•
hamuje pierwszy etap syntezy kortykosteroidów –
przekształcenie cholesterolu w pregnenolon
•
może powodować zaburzenia w syntezie
glikokortykosteroidów i dlatego jest podawany z
hydrokortyzonem
•
farmakokinetyka: podawany p.o., wchłania się szybko z
przewodu pokarmowego w 75%, T
1/2
zmniejsza się w
czasie trwania terapii – z 13h do 7h, wydalany przez
nerki
•
wskazania: rak piersi z przerzutami, gdy
guz wykazuje ekspresję znaczącej ilości
rec. estrogenowych lub progesteronowych;
zaawansowany rak prostaty
•
działania niepożądane: zmęczenie, oszołomienie,
bezładne ruchy, zawroty głowy, nudności i wysypka
•
przyspiesza eliminację tamoksyfenu – kombinacja obu
antyestrogenów nie nasila ich działania
Anastrozol
•
nie ma wpływu na syntezę glikokortykoidów w
nadnerczach
•
leczenie 1. rzutu w przerzutowym raku piersi z dodatnimi
receptorami estrogenowymi u kobiet po menopauzie, w
leczeniu kobiet z przerzutowym rakiem piersi u których
doszło do progresji w trakcie leczenia tamoksyfenem,
oraz w terapii adjuwantowej u kobiet po menopauzie we
wczesnym stadium zaawansowania raka
•
działania niepożądane: łagodne nudności, bóle głowy,
zmęczenie, uderzenia gorąca, bóle stawowe
Letrozol
•
znacznie większa siła działania od
aminoglutetimidu
•
mechanizm działania jak anastrozol
•
wskazania: leczenie 1. rzutu w przerzutowym raku
piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi u
kobiet po menopauzie, w leczeniu kobiet z
przerzutowym rakiem piersi u których doszło do
progresji w trakcie leczenia tamoksyfenem
Nieodwracalne inhibitory
aromatazy
Eksemestan
•
swoiście hamuje aktywność aromatazy w tkankach
obwodowych, nie wpływa na enzymy biorące udział w
syntezie steroidów kory nadnerczy
•
należy do tzw. inhibitorów samobójczych, gdyż hamuje
aromatazę w sposób nieodwracalny
•
ulega znacznemu efektowi 1. przejścia
•
wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u
kobiet po menopauzie, u których doszło do progresji
pomimo leczenia tamoksifenem
•
działa korzystnie u pacjentek z przerzutami raka piersi
do otrzewnej
•
działania niepożądane: zmęczenie, uderzenia gorąca
Antyandrogeny
1.
Bikalutamid
2.
Flutamid
Antyandrogeny
•
środki niesteroidowe
•
kompetycyjnie hamują aktywność androgenów poprzez
wiązanie się z cytoplazmatycznymi receptorami
androgenowymi
•
podane doustnie są szybko i całkowicie wchłaniane
•
wskazania: leczenie zaawansowanego raka gruczołu
krokowego w skojarzeniu z analogami LHRH lub kastracją
chirurgiczną
•
działania niepożądane: łagodne nudności, uderzenia gorąca,
przejściowe podwyższenie aktywności enzymów
wątrobowych
•
nie zmniejszają stężenia testosteronu – rzadko wywołują
zaburzenie potencji