Slajd 1

Fizyczne metody

wspomagania transportu

przeznaskórkowego

Jacek Arct

Seminarium WSZKiPZ, listopad 2005

Chemiczne metody

wspomagania transportu

Zmiana własności substancji (lipo- lub hydrofilizacja do

uzyskania optymalnej wartości logP

Zwiększenie gradientu stężeń warstwa okluzyjna/s.c.

Zmniejszenie powinowactwa składnika do warstwy

okluzyjnej

Użycie właściwej formy fizykochemicznej donora

(warstwy okluzyjnej) ???

Zmiana własności struktur lipidowych s.c.

–

Silne uwodnienie (hydratacja)

–

Promotory przenikania o różnym działaniu

Glikol propylenowy, kwas oleinowy, DMSO i podobne, spc,

inne

Fizyczne metody wspomagania

transportu

Usunięcie części

stratum corneum

–

Eksfoliacja chemiczna lub mechaniczna

Fizyczne naruszenie struktur s.c.

Sonoforeza o różnej częstotliwości

–

Rozluźnienie struktur lipidowych

–

Kawitacja

Tworzenie metastabilnych „prześwitów”

–

Elektroporacja

–

Technologie detonacyjne

–

Technologie igłowe

Transport wymuszony polem elektrycznym i

różnicą ciśnień osmotycznych (jontoforeza,

głównie przez przydatki)

Jontoforeza

Metoda znana i stosowana w latach

trzydziestych XX wieku

Ponowny renesans w latach 90-tych

–

Ponad 90 zgłoszeń patentowych w ciągu 2 lat

Bardzo szeroki zakres zastosowań

medycznych (włącznie z oftalmologią i

stomatologią)

Coraz szerszy zakres stosowania w

kosmetyce

–

USA – aparaty do jontoforezy kosmetycznej

domowego użytku

Szereg opracowań monograficznych

Jontoforeza

Metoda wprowadzania w skórę

substancji (zjonizowanych ?) przez

przyłożenie pola elektrycznego

Dwie elektrody i źródło prądu stałego

Elektroda aktywna jest donorem

substancji lub jest połączona z

systemem dozującym

Pobierana energia jest zużywana na

pokonanie sił barierowych

Jontoforeza

Związek polarny nie może przejść przez obszary

lipidowe s.c.

Obszary te mają wysoką oporność

Przy wyższych wartościach pH w s.c. pojawia się

ładunek ujemny - jonizacja FA

–

Mała efektywność katody

Strumień jonów wprawiany w ruch przez różnice

potencjałów wybiera drogi o najmniejszej

oporności

–

Ujścia gruczołów potowych

–

Mieszki włosowe

–

Mikrouszkodzenia naskórka

Urządzenia do jontoforezy

Prosta budowa

Niska cena

Dostępność

Różne modele

–

Różne źródła prądu

–

Możliwości regulacji parametrów prądu –

pulsacja, regulacja częstości pulsacji

Zjawiska towarzyszące

Jony Na

przechodzą z anody do skóry

Jest to kompensowane słabym

przepływem odwrotnym jonów Cl

Na katodzie

przepływ

do skóry,

–

Słaby przepływ Na

w kierunku

odwrotnym

Migracja Cl

do obszaru anodowego

Powstaje gradient stężeń NaCl

Elektroosmoza

Gradient stężeń NaCl warunkuje różnicę

cisnień osmotycznych

Do obszaru anodowego napływa woda

Powstają mikrostrumienie od powierzchni

skóry w głąb

Mikrostrumienie przenoszą substancje

hydrofilowe rozpuszczalne w wodzie i

lipofilowe w formie hydrofilizowanych

asocjatów

Efekt: przenoszenie w głąb skóry

substancji bez ładunku elektrycznego

NaCl

stratum corneum

NaCl > C

NaCl

> P

Jontoforeza

Suma trzech zjawisk

–

Przenoszenia wymuszonego różnica

potencjału

–

Przenoszenie konwekcyjne,

elektroosmotyczne

–

dyfuzja bierna

Parametry

W pewnym obszarze liniowa zależność

pomiędzy natężeniem prądu i ilością

transportowanej substancji

Obszar graniczny 0,5 mA/cm

–

Powyżej uszkodzenie bariery, wzrost TEWL

Efekty uboczne są funkcją

sumarycznej mocy

–

Dla elektrody 10cm

– 4mA

–

Dla elektrody 250 cm

– 25 mA

Substancje przenoszone

różnicą potencjału

elektrycznego

Jonizujące przy wartościach

pomiędzy

4,0

7,5

, przede wszystkim kationy

Polarność nie ma większego znaczenia

Cieżar cząsteczkowy

–

Im niższy tym lepiej

–

Granica przenoszenia do kilkudziesięciu KDa

–

Dla związków wysokocząsteczkowych

wskazane jest użycie prądu pulsacyjnego

Substancje przenoszone

osmoforetycznie

Hydrofilowe nie jonizujace

Lipofilowe nie jonizujące zdolne do

tworzenia hydrofilowych asocjatów

Duży zakres ciężarów cząsteczkowych –

do kilkudziesięciu KDa

–

W przypadku wielkocząsteczkowych

osmoforeza jest bardziej efektywna

–

Należy unikać jonizacji

–

Nierozpuszczalne w wodzie wielkocząsteczkowe

nie są przenoszone

Bazy

Wodne o odpowiedniej reologii, mogą być

immobilizowane, odpowiedni współczynnik

przewodzenia

Odpowiednie stężenie związku

przenoszonego, dostosowane do parametrów

prądu i własności elektrochemicznych bazy

Roztwory buforowane

dostosowane do wartości

subtancji

przenoszonej

Niska moc jonowa roztworu

Jontoforeza - podsumowanie

Metoda przyspieszania penetracji

Umożliwia wprowadzanie w skórę peptydów

i innych HMW związków

Silne nawilżenie

Szybkie odprowadzanie do naczyń

krwionośnych

Brak danych i ogólnień na temat wpływu

różnych czynników na przenikanie dla

poszczególnych grup substancji

Konieczność eksperymentalnej optymalizacji

Sonoforeza

Ultradźwięki – fala pulsacyjna o

częstotliwości > 18KHz

–

Kierunek pulsacji zgodny z kierunkiem

rozprzestrzeniania

–

W środowisku przez które przechodzi wywołuje

zmiany ciśnienia o częstotliwości i sile

odpowiadającej parametrom fali (ciśnienie

radiacyjne)

Łatwo generowane urządzeniami

piezoelektrycznymi

Zastosowane do transportu

transdermalnego ok. roku 1950 (miejscowe

podawanie hydrokortizonu)

Fizyka ultradźwięków

Ultradźwięki są definiowane przez:

–

Częstotliwość (liczba powtórzeń drgań w ciągu

1 sekundy

–

Intensywność (przepływ energii na jednostkę

powierzchni mierzona w watach na cm

)

–

Szybkość dźwięku (iloczyn długości fali (

) i

częstotliwości (f)

C =

∙

Powietrze nie przepuszcza ultradźwięków

(pełne odbicie)

Efekt biologiczny

Konieczne medium przewodzące

ultradźwięki

Efekt występuje tylko gdy ultradźwięki

są absorbowane przez tkanki

Efekt zależy od częstotliwości i

intensywności

–

HF 3 – 10 MHz (diagnostyczne)

–

MF 1 – 3 MHz (terapeutyczne)

–

LF 18 – 100 KHz (czynnościowe)

Działanie na skórę

Efekt termiczny

–

Zależy od współczynnika absorpcji,

intensywności i czasu działania

–

Absorpcja rośnie z częstotliwością

–

Pojęcie czasu progowego

Efekt ciśnienia akustycznego

–

Powoduje zmiany w s.c.

–

Powstają „korytarze”, efekt przepływów

ukierunkowanych (streaming)

–

Najczęściej przy działaniu ciągłym

–

Wymaga obecności swobodnej cieczy

Działanie na skórę

Kawitacja

–

Różnice ciśnień powodują powstawanie

pęcherzyków gazu

–

Niezbędne sa zarodki gazowe w tkance

–

Gwałtowne powstawanie i wybuchowy

kolaps pęcherzyków gazu (kawitacja

bezwładnościowa)

–

Powolna oscylacja rozmiarów w polu

ciśnienia akustycznego (kawitacja stabilna

Kawitacja

Kawitacja bezwładnościowa

–

Kolaps pęcherzyków wywołuje falę

detonacyjną

–

Fala detonacyjna wpływa destrukcyjnie

na strukturę otoczenia

–

Im niższa częstotliwość tym silniejsza

kawitacja

–

Im większa intensywność tym silniejsza

kawitacja

Sonoforeza

Dawniej zakres terapeutyczny, zwiększenie

przenikania do 10 razy

Obecnie zakres niskich częstotliwości

poniżej 100KHz, zwiększenie szybkości

przenikania do 10 000 razy

Mechanizm kawitacyjny nie do końca

wyjaśniony, cztery teorie

Dużo danych farmakologicznych

Opracowano model matematyczny kawitacji

Sonoforeza

Niskie częstotliwości dają przedłużony efekt

–

Najpierw naświetlanie potem nanoszenie

związku czynnego

–

Np. naświetlanie 5 – 10 sekund, zwiększona

przepuszczalnośc s.c. przez 15 minut

Szczególnie ułatwione wprowadzanie

związków polarnych

Możliwość wprowadzania substancji

wielkocząsteczkowych (insulina, LMW

heparyna)

Sonoforeza

Wpływ parametrów

–

Częstotliwość fali akustycznej

–

Częstotliwość pulsacji

–

Intensywność strumienia

–

Empiryczne metody optymalizacji

–

Problem fal stojących przy modelowaniu

Sonoforeza

Sonoforeza LF daje efekty synergistyczne z

innymi metodami

–

Chemicznymi promotorami przenikania

–

Jontoforezą

Zmniejszenie oprności skóry

–

Elektroporacją

Problemy bezpieczeństwa

–

Ocena trwałości zmian w strukturze s.c.

–

Problem głębokości penetracji (LF penetrują

głębiej)

Elektroporacja

Działanie na skórę stosunkowo wysokich

napięć (50 – 1500V)

–

Różnica potencjałów na skórze 10 – 15%

wyjściowego napięcia

Pulsacyjnie

–

Częstotliwość wysoka (> 100 sek

-1

), krótkie (1-

2 ms), napięcie wysokie

–

Częstotliwość niska (< 20 sek

-1

), dłuższe (70 –

1000 ms), średnie napięcia

Złożona charakterystyka impulsów

Elektroporacja

Impulsy elektryczne powodują naruszenie

struktury s.c.

–

Powstają metastabilne pory (localized transport

regions, LTR) otoczone słabiej przepuszczalną

otoczką (localized dissipation regions, LDR)

Średnica LTR zależy od częstotliwości i czasu

trwania impulsów (0,1 do 2,5



Liczba LTR zależy od napięcia (200 do 1000/cm

)

Transport gównie przez LTR, przez LDR tylko

niskocząsteczkowe

LTR i LDR metastabilne, szybkie zmniejszenie LTR

do ok. 10 nm, potem zanik

Elektroporacja

Elektroforeza w czasie impulsów

–

Główny mechanizm

–

Przez LTR i LDR

Dyfuzja bierna przez LTR i LDR

Elektroosmoza (mały udział)

Elektroporacja

Substancje przenikające

–

Ładunek elektryczny (elektroforeza)

–

Silnie lipofilowe słabiej (mało danych)

–

Ciężar cząsteczkowy

–

HMW słabiej ale brak wyraźnej granicy

–

Do 40KDa swobodnie

Stężenie składnika w układzie

donorowym

Elektroporacja

Bezpieczeństwo metody

–

Trwałe uszkodzenia s.c.

–

Introdukcja substancji do keratynocytów

–

Powierzchniowe oparzenia

–

Działanie na zakończenia nerwowe

mięśni

Głębokość działania, warunkowana kształtem

elektrod, rodzajem zbiorników dozujacych i

stosunkiem czasu impulsu do napięcia

Skuteczność

Metody mieszane – synergizm

Elektroporacja + chemiczne promotory

–

Stabilizacja elektroporów

–

Pozytywne działanie makrocząsteczek

–

Bardzo dobre rezultaty, możliwość modulowania

Elektroporacja + ultradźwięki

–

Mało zbadana

Elektroporacja + jontoforeza

–

Bardzo dobre rezultaty – jontoforeza

poprzedzana elektroporacją

Fale detonacyjne

Mikroeksplozje powoduja tworzenie

metastabilnych kanałów w s.c.

Eksplozje generowane w roztworze

donorowym

–

Działaniem mikroskopijnych ładunków

wybuchowych

–

Działaniem impulsowego lasera na

odpowiedni materiał polimerowy

Document Outline