CZYNNIKI KRWIOTWÓRCZE

CZYNNIKI KRWIOTWÓRCZE

GM-CSF

G-CSF

M-CSF

SCF

czynnik

komórek

macierzystyc

czynnik

stymulujący

tworzenie kolonii

granulocytów

czynnik

stymulujący

tworzenie kolonii

makrofagów

czynnik

stymulujący

tworzenie kolonii

granulocytów
i makrofagów

erytropoety

trombopoetyn

ligand

Flt3

CZYNNIK

KRWIOTWÓRC

MIEJSCE

WYTWARZANIA

GŁÓWNA FUNKCJA

Erytropoetyna

nerki, wątroba

wytwarzanie erytrocytów

G-CSF

komórki endotelium,
fibroblasty, makrofagi

wytwarzanie neutrofili

Trombopoetyna

nerki, wątroba

wytwarzanie płytek krwi

M-CSF

fibroblasty, komórki
endotelium, makrofagi

wytwarzanie makrofagów i osteoklastów

SCF/ligand
receptora c-Kit

komórki zrębowe szpiku

komórki macierzyste, komórki progenitorowe
przeżycie/podział; różnicowanie komórek
tucznych

Ligand Flt3

fibroblasty, kom.
endotelium

b. wczesne komórki krwiotwórcze, czynnik
dojrzewania DCs

GM-CSF

limfocyty T, makrofagi,
komórki tuczne

wytwarzanie makrofagów i granulocytów,
dojrzewanie i aktywacja DCs

IL-3

limfocyty T, makrofagi

czynnik wzrostu komórek macierzystych i
progenitorowych linii mieloidalnej

IL-5

aktywowane limfocyty
Th2

wytwarzanie eozynofilów

IL-6

aktywowane limfocyty T,
monocyty, fibroblasty,
komórki endotelium

stymulacja komórek progenitorowych,
wytwarzanie płytek krwi, wytwarzanie Ig w
limfocytach B

IL-11

j.w.

pobudzenie komórek progenitorowych szpiku i
wytwarzania płytek krwi

IL-7

j.w.

przeżycie limfocytówT

GM-CSF

• Wpływ na komórki szeregu granulocytowo-

makrofagowego:

-zwiększa właściwości fagocytarne
-wzmaga wytwarzanie IL-1, IL-6, G-CSF, TNF
-zwiększa ekspresję cz. adhezyjnych
-zwiększa poziom receptorów dla fragmentów

Fc przeciwciał

• Wpływ na funkcję dojrzałych limfocytów

-wzmaga cytotoksyczność komórek NK i LAK

GM-CSF i G-CSF

ZASTOSOWANIE KLINICZNE

GM-CSF: Leucomax, Leukine
G-CSF: filgrastim –Neupogen, lenograstim – Granocyte34,

pegfilgrastim – Neulasta

• korekcja granulopenii po intensywnej chemioterapii

lub radioterapii

• przyspieszenie regeneracji układu krwiotwórczego po

przeszczepieniu szpiku kostnego

• mobilizacja komórek progenitorowych do krwi

obwodowej (autoprzeszczep)

• leczenie zespołów mielodysplastycznych i cyklicznej

neutropenii

ERYTROPOETYNA

DZIAŁANIE:

• pobudza erytropoezę
• pobudza tworzenie płytek

krwi

• wpływa na wytwarzanie

przeciwciał przez komórki
plazmatyczne

• wpływa na cytotoksyczność

komórek LAK

ZASTOSOWANIE KLINICZNE:

Eprex, Epogen, Procrit; Recormom

• zmniejszenie niedokrwistości

– w przebiegu niewydolności nerek

– po chemioterapii nowotworów

– po terapii AIDS z użyciem AZT

• leczenie niedokrwistości w przebiegu

chorób przewlekłych, w zespołach

mielodysplastycznych

• profilaktycznie u dawców krwi
• zapobiegawczo przed planowanymi

operacjami chirurgicznymi, w

których przebiegu mogą utracić

znaczne ilości krwi

M-CSF

• działa przede wszystkim na monocyty, makrofagi

oraz ich komórki progenitorowe

• zwiększa ich właściwości żerne

• stymuluje wytwarzanie cytokin TNF, IFN, IL-1, G-

CSF

ZASTOSOWANIE KLINICZNE:

• próby w leczeniu czerniaka oraz w przebiegu

innych nowotworów, a także w leczeniu grzybic

narządowych

TROMBOPOEZA

• IL-3
• IL-6
• IL-11 (stosowana w celu

korekcji trombocytopenii w

przebiegu niektórych

chorób lub po toksycznych

terapiach)

• Trombopoetyna

Trombopoetyna: zastosowania

kliniczne:

• Chemioterapia guzów litych i białaczek
• Radioterapia
• Przeszczepianie szpiku
• Niedokrwistość aplastyczna
• Stany niewydolności hematopoezy
• Transfuzjologia (magazynowanie

płytek, produkcja in vivo)

• Zespoły mielodysplasyczne
• Małopłytkowość w AIDS
• Immunotrombocytopenia
• Chirurgia serca
• Chirurgia ogólna

SCF = ligand receptora c-Kit

• wpływa na bardzo młode, multiotencjalne komórki

macierzyste krwiotworzenia

• czynnik wzrostu komórek tucznych oraz melanocytów

• aktywuje cytotoksyczność limfocytów
• wykazuje działanie przeciwnowotworowe

Ligand Flt3 (Flt3L)

INTERFERONY

I – typu

- wytwarzana przez

aktywowane wirusem
leukocyty

- fibroblasty

-keratynocyty

II – typu

- wytwarzany przez

limfocyty T traktowane
antygenami, cytokinami lub
mitogenami, przez komórki
NK pobudzone cytokinami,
przez komórki NKT oraz w
niewielkich ilościach przez
aktywowane makrofagi

INTERFERONY

IFN-α/β

IFN-γ

Lokalizacja

chromosomie

Pochodzenie

wszystkie kom. jądrzaste,

głównie fibroblasty,

makrofagi, kom.

dendrytyzne

limfocyty Th1 i kom. NK,

limfocyty T CD8

i γδ

Indukcja

przez

wirusy, inne cytokiny (IL-

1, TNF-α), niektóre
wewkomórkowe bakterie i

pierwotniaki

antygeny

Funkcje

aktywność

przeciwwirusowa,

zwiększa ekspresję MHC

klasy I, hamuje

proliferację komórek

aktywność

przeciwwirusowa,

zwiększa ekspresję MHC

klasy I i II, aktywuje

makrofagi

INTERFERON-  i

INTERFERON-

Większość
komórek może
wytwarzać IFN-

i IFN- w

odpowiedzi na
zakażenie
wirusowe.

Zakażona wirusem komórka
gospodarza

indukuje oporność na

replikcję wirusa we wszystkich

komórkach

zwiększa ekspresję MHC I i

prezentację antygenu na

wszystkich komórkach

pobudza komórki NK do

zabijania komórek zakażonych

wirusem

IFN- – silny aktywator



Proliferacj



Wytwarzan

ie IL-4 i IL-5



Ekspresja MHC



Aktywność

bakteriobójcza



Ekspres

ja
MHC II



Aktywnoś

cytotoksyc

zna



Różnicowanie



Wytwarzanie

przeciwciał (



IgG2a;



IgE i IgG1)

Receptory dla interferonów

•heterodimery
•dwie różne podjednostki
• interferony ,  i wiążą

się z tym samym
receptorem zbudowanym z
podjednostek IFNAR-1 i
IFNAR-2

•IFN-g wiąże się z

receptorem, w skład
którego wchodzą
podjednostki IFNGR-1 i
IFNGR-2

IFN

Działanie przeciwwirusowe

Interferony

nie wykazują bezpośredniego działania przeciwwirusowego, oddziałują

na komórki indukując w nich powstawanie czynników przeciwwirusowych i „stanu
gotowości przeciwwirusowej”:



syntezę

syntetazy oligoizoadenylanowej

 powstanie oligonukleotydów

adenylanowych aktywujących RNazę L (w obecności dwuniciowego RNA)



ekspresję

deaminaz adenozynowych

 dezaminacja adenozyny w obrębie

dwuniciowego RNA powstają inozyny





kinazę białkową R

autofosforylacja, fosforylacja podjednostki  czynnika

inicjującego syntezę białka (kinaza R jest aktywna w obecności dwuniciowego
RNA, dlatego działa tylko w komórkach zakażonych przez określone wirusy)

zakażona

komórka

zdrowa

komórka

zahamowanie szerzenia się wirusów

wirusowy RNA

- niefunkcjonalny

zahamowanie translacji

i syntezy białek wirusowych

rozkład wirusowego mRNA

oraz komórkowego

jednoniciowego RNA

syntetaza

oligoizoadenylan

owa

deaminazy

adenozynowe

kinaza białkowa R

IFN

Działanie przeciwwirusowe

Interferony nie wykazują bezpośredniego działania
przeciwwirusowego, ale oddziałują na inne komórki
indukując w nich powstawanie czynników
przeciwwirusowych i „stanu gotowości przeciwwirusowej”:

– aktywują gen Mx, produkt tego genu hamuje drastycznie

replikację wirusa grypy i niektórych innych wirusów RNA

– wzmagają aktywność komórek cytotoksycznych

(Tc, NK i K)

– wzmagają aktywność cytotoksyczną i fagocytarną

makrofagów

IFN

Wpływ na układ odpornościowy

 cytotoksyczności :

limfocytów Tc, komórek K i

  ekspresji MHC (MHC klasy

I , MHC klasy II przez IFN-γ)

  ekspresji niektórych

cząsteczek i receptorów

powierzchniowych np. CD80,

FcR

• aktywacja makrofagów
  fagocytozy
  ekspresji innych cytokin:

IL-1, IL-6, TNF, IP10, MIG

• IFN-γ najsilniej oddziałuje na

układ odpornościowy

Wpływ na proliferację

i różnicowanie komórek

• inhibitory

krwiotworzenia

(najsilniej

antyproliferacyjnie działa

IFN-γ)

• IFN-γ podejrzewany o

udział w patogenezie

niedokrwistości

aplastycznej

IFN

Działanie

przeciwnowotworowe

Działanie bezpośrednie:

• Hamowanie proliferacji i

pobudzanie różnicowania
komórek nowotworowych

• Modulują onkogeny komórkowe

(C-myc, c-fos, c-H ras) –
wydłużenie cyklu podziałowego

• Oddziaływanie cytotoksyczne na

komórki nowotworowe

Działanie pośrednie:

• Zwiększanie ekspresji

antygenów nowotworowych

• Hamowanie powstawania naczyń

nowotworowych

• Wpływ interferonów na układ

odpornościowy (aktywacja

cytotoksycznych mechanizmów

komórkowych, wzmożone

wytwarzanie cytokin o działaniu

przeciwnowotworowym np. TNF,

wywyołują lizę komórek

nowotworowych z udziałem

dopełniacza i na drodze ADCC)

IFN

Zastosowanie terapeutyczne

• Przewlekła białaczka szpikowa
• Białaczka włochatokomórkowa
• T-komórkowy chłoniak skórny
• Szpiczak mnogi (leczenie podtrzymujące u chorych, u których

uzyskano obiektywną remisję w wyniku chemioterapii indukcyjnej)

• Chłoniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości prz.

pokarmowego

• Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS
• Czerniak złośliwy
• Przewlekłe WZW B
• Przewlekłe WZW C
• Zaawansowane stadium raka nerki
• Rakowiak z przerzutami do węzłów chłonnych lub do wątroby oraz

z "zespołem rakowiaka"

IFN-(Intron A, Roferon A, Alferon

N):

Wskazania ustalone:

IFN

Zastosowanie terapeutyczne

• Rak pęcherza (podanie dopęcherzowe)
• Rak jajnika (podanie dootrzewnowe)
• Rak j. grubego
• Neuroendokrynne nowotwory złośliwe
• Nadpłytkowość
• Czerwienica prawdziwa
• Samoistna mielofibroza w fazie proliferacyjnej
• Samoistna mieszana krioglobulinemia typu II
• WZW D
• AIDS (we wczesnych stadiach choroby w połączeniu z

azydotymidyną)

• Zakażenia narządów płciowych HPV
• Brodawczaki krtani
• Zespół hipereozynofilowy
• Układowa mastocytoza
• Kłykciny kończyste

IFN-(Intron A, Roferon A, Alferon N):

Wskazania potencjalne:



IFN

Zastosowanie terapeutyczne

IFN- (Betaseron, Avonex, Rebif):

• Stwardnienie rozsiane

IFN-(Imukin, Actimmune):

• u dzieci z przewlekłą chorobą ziarniniakową

• AZS

• gruźlica

• leiszmanioza trzewna

• mononukleoza zakaźna

• przewlekłe zakażenie wirusem Epstein-

Barra

• rak nerki

• rak jajników

• RZS

IFN

CHEMOKINY

• Podobne strukturalnie do siebie cytokiny oddziałujące

chemotaktycznie, a często również aktywująco na różne

populacje leukocytów

• Charakteryzują się małą masą cząsteczkową

• Odgrywają kluczową rolę w:

– Reakcjach zapalnych
– Odporności przeciwzakaźnej
– Krwiotworzeniu
– Limfopoezie
– Odpowiedzi przeciwnowotworowej
– Odrzucaniu przeszczepów

• Wytwarzane głównie przez monocyty i makrofagi

Prozapalne (indukowane)

– wytwarzane w trakcie reakcji

zapalnych

Limfoidalne (konstytutywne lub homeostatyczne)

– regulują

krążenie różnych populacji limfocytów, sterują migracją DCs

z tkanek obwodowych do obwodowych narządów

limfatycznych, uczestniczą w przemieszczaniu się

dojrzewających tymocytów do odpowiednich regionów grasicy

• Ze względu na liczbę cystein oraz liczbę aminokwasów między

dwoma pierwszymi cysteinami wyróżniamy 4 podrodziny

– C

(γ): limfotaktyna α i β

– CC

(β) – oddziałują na limfocyty, monocyty, komórki

tuczne, eozynoile

– CXC

(α) – oddziałują głównie na neutrofile i limfocyty

– CX3C

(δ): fraktalkina (neurotaktyna)

CHEMOKINY

• Wytwarzanie indukowane jest przez

cytokiny prozapalne: TNF, IL-1 oraz IFN-
γ

• Wydzielanie większości chemokin hamuje

IL-10 (z wyjątkiem HCC-4) i TGF- β

• Interferowanie z działaniem chemokin

jest jednym z częściej wykorzystywanych
mechanizmów obronnych drobnoustrojów

CHEMOKINY

RECEPTORY DLA

CHEMOKIN

• Rodopsynopodobne receptory

związane z białkiem Gi,
przechodzące 7x przez błonę
komórkową

• Zidentyfikowano 20

receptorów dla chemokin

• jednym z mechanizmów

regulujących wrażliwość na
chemokiny jest
desensytyzacja ich
receptorów tzn. po
zadziałaniu chemokiny jej
receptor traci wrażliwość na
dalsze jego pobudzanie

DZIAŁANIE CHEMOKIN

Mielopoeza i limfopoeza

• MIP-1 i MIP-1 – różnicowanie

granulocytów i monocytów

• SDF-1 – proliferacja prekursorów

limfocytów B

Aktywacja komórek

• IL-8 – zwiększa fagocytozę i

bakteriobójcze właściwości

neutrofilów

• MCP-1, MIP-1 - aktywują

monocyty

• Eotaksyny, MIP-1 , RANTES –

aktywują eozynofile

• MIP-1RANTES – proliferacja

limf. T, aktywują cytotoksyczność

Tc i NK, eozynofili do zmian

zapalnych w oskrzelach i płucach

Angiogeneza

– IL-8, ENA-78, GCP-2,

GRO-, GRO-

Działanie antyangiogenne

– PF4,

IP10, MIG

Odporność przeciwzakaźna

• MIP-1udział w

odpowiedzi przeciw wirusowi

grypy

• MIP-1RANTES, SDF-1 –

hamują infekcję komórek

przez wirus HIV

Odrzucanie przeszczepów

Formowanie nacieków

zapalnych w wielu chorobach

autoimmunizacyjnych

• IL-8, MCP-1, MIP-1, MIP-2 –

RZS

Patogeneza chorób alergicznych

• Eotaksyna, RANTES, MCP-2,

MCP-3, MCP-4 i MIP-1 -

chemotaksja

NADRODZINA CZĄSTECZEK

CZYNNIKA MARTWICY

NOWOTWORU

TNF i

limotoksy

Tumor

necrosis

factor

LIGHT

FasL

TRAI

TNF-related

apoptosis

inducing

ligand

TRENCE

TNF related

activation-

induced

cytokine

(ligand

osteoprotegr

yny)

TNF I LIMFOTOKSYNY

•

Wyróżniamy:

– TNF-α (TNF)
– TNF- β (limfotoksyna α)
– LT- β

• TNF wytwarzany jest przede wszystkim przez monocyty i

makrofagi, natomiast źródłem zarówno TNF jak i LT-α są

limfocyty

• Najsilniejszym bodźcem do wytwarzania TNF jest LPS

ścian bakteryjnych (w mniejszym stopniu GM-CSF, M-CSF

oraz sam TNF)

• Istnieją 2 typy receptorów:

– TNFR1 (p55, CD120α)-wszystkie kom. jądrzaste
– TNFR2 (p75, CD120β)- leukocyty, kom. śródbłonka

Układowo,
wysokie dawki
TNF mogą
doprowadzić do

wstrząsu
septycznego,

niewydolności
wielu narządów i
śmierci.

W stanach
przewlekłych
długotrwałe
wydzielanie TNF
wywołuje
zubożenie tk.
tłuszczowej w
zapasy lipidów i
prowadzi do
kacheksji.

Miejscowo, TNFa
może powodować
zapalenie.

Patogenna rola TNF
w schorzeniach
autoimmunizacyjnyc
h, w odrzucaniu
przeszczepów, w
reakcji przeszczep
przeciw
gospodarzowi, w
AIDS.

TNF odpowiedzialny
częściowo za
insulinooporność w
cukrzycy,
powstawanie zmian
miażdżycowych,
zapalenie trzustki,
alkoholowe
uszkodzenie wątroby

• Na monocyty i makrofagi oddziałuje w sposób endo-, para- i

autokrynowy

• działanie chemotaktycznie na monocyty i neutrofile

• Aktywuje neutrofile, zwiększając ich właściwości

fagocytarne, bakteriobójcze i cytotoksyczne oraz przyspiesza
ich uwalnianie ze szpiku

• Aktywuje cytotoksyczność eozynofilów wobec pierwotniaków

• Indukuje uwalnianie:

– z makrofagów: IL-1, IL-6, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, PDGF,

NGF, EGF, PAF, IFN- β, prostaglandyn i leukotrienów

– z limfocytów IFN-γ

• Indukuje ekspresje MHC I oraz MHC II (wraz z IFN-γ)

TNF A UKŁAD

ODPORNOŚCIOWY

DZIAŁANIE

PRZECIWNOWOTWOROWE TNF

• Działa bezpośrednio na kom. nowotworowe

– indukuje apoptozę
– hamuje proliferację
– indukuje różnicowanie

• Indukuje zmiany w naczyniach krwionośnych

nowotworu

• Pobudza odpowiedź immunologiczną

przeciwnowotworową

ZASTOSOWANIE KLINICZNE

INHIBITORÓW TNF

Przeciwciała przeciw (TNF-α)

• Infliximab

(Remicade) – chimeryzowane, mysio-ludzkie

przeciwciało monklonalne klasy IgG 1

• Etanercept

(Enbrel) – białko fuzyjne, składające się z

pozakomórkowej części ludzkiego receptora TNFp75
powiązanego z częścią Fc ludzkiej IgG 1

• Adalimumab

(D2E7) – ludzkie przeciwciało

monklonalne, wytworzone metodą inżynierii
genetycznej (lek zarejestrowany w Stanach
Zjednoczonych i krajach Europy Zachodniej)

Infliximab i etanercept - różnice w budowie i mechanizmie
działania

Infliximab
(Remicade)

Etanercept
(Enbrel)

Charakterystyka
molekularna

Chimeryzowane mysio-ludzkie
monoklonalne przeciwciało IgG1
(ludzka część stała; mysia region
zmienny)

Białko fuzyjne; ligand
wiążący TNFRp75 kd
powiązany z częścią
FcIgG1

Waga molekularna

~ 149 kd

~ 150 kd

Okres półtrwania

9 dni

4 dni

Mechanizm działania

Neutralizuje biologiczną
aktywność TNF-α; wiążąc
rozpuszczalny (monomery i
trimery) i związany z błoną
komórkową TNF-α

Wiąże 2 cząsteczki TNF
działając jako "fałszywy"
receptor (decoy)

Zdolność wiązania
TNF-β (limfotoksyna)

nie

tak

Liza komórek zdolnych
do sekrecji TNF-α
(obwodowych
monocytów,
makrofagów,
neutrofili)

tak

nie

Indukcja apoptozy
(monocytów krwi
obwodowej i
limfocytów w lamina
propria)

tak

nie

Wskazania do leczenia Infliximabem i Etanerceptem

Infliximab (Remicade)

Etanercept (Enbrel)

• Choroba Crohna (CD)

Postać aktywna, oporna
na inne terapie; przetoki
w CD

• RZS, aktywne, oporne na

leczenie Mtx
(terapia skojarzona z
Mtx)

• zesztywniające zapalenie

stawów kręgosłupa
(ZZSK)

• RZS, aktywne

•Terapia skojarzona z

Mtx

•Monoterapia we

wczesnym RZS

• Młodzieńcze idiopatyczne

zapalenie stawów
aktywne, postać

wielostawowa

• Łuszczycowe zapalenie

stawów, aktywne

• zesztywniające zapalenie

stawów kręgosłupa
(ZZSK)

Próby kliniczne:

różne postacie zapalenia naczyń, choroba Stilla u

dorosłych, zespół Sjögrena, zapalenie wątroby typu C, zapalenie

błony naczyniowej oka, zapalenie wielomięśniowe i skórno-

mięśniowe, SLE i stwardnienie rozsiane

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

• Infekcje (górnych dróg

oddechowych, zapalenie

oskrzeli, zapalenie pęcherza,

infekcje skórne)

• Ciężkie infekcje (zapalenie

płuc, zapalenie tkanki

łącznej, infekcyjne zapalenie

stawu, posocznica)

• Trombocytopenia
• Anemia
• Leukopenia
• Pancytopenia
• Niedokrwistość aplastyczna
• Reakcje alergiczne
• Powstawanie autoprzeciwciał
• Ciężkie reakcje

alergiczne/anafilaktyczne (w

tym obrzęk naczynioruchowy,

skurcz oskrzeli)

• Drgawki

• Rzadkie przypadki

demielinizacji OUN

• Świąd

• Pokrzywka

• Reakcje w miejscu

wstrzyknięcia

• Gorączka

• Przypadki zaostrzenia

zastoinowej niewydolności

serca

• Podostry skórny toczeń

rumieniowaty

• Toczeń rumieniowaty

przewlekły

• Zaspół toczniopodobny

Ciężkie objawy niepożądane i autoprzeciwciała u

chorych leczonych infliximabem i etanerceptem

Objawy niepożądane

Infliximab

(Remicade)

Etanercept

(Enbrel)

CIĘŻKIE INFEKCJE

Mycobacterium tuberculosis
(19)
(dane z 11 mies. 2001r.)

117/100 tys lecz./rok

16/100 tys. lecz./rok

Histoplasma capsulatum (21)
(dane z 7 mies. 2001r.)

16/100 tys.lecz./rok

1/100 tys. lecz./rok

Listeria monocytogenes (30)
(dane z 2002r.)

8/82 tys. lecz./rok

b.d.*

Zespół demielinizacyjny (24)
(dane z 2001r.)

2/100 tys. lecz./rok

18/100 tys. lecz./rok

Zespoły limfoproliferacyjne
(5)
(dane z 19 mies. 2000 i
2001r.)

7/100 tys. lecz./rok

19/100 tys. lecz./rok

AUTOPRZECIWCIAŁA

ANA (28)

20-80%

11%

dsDNA (6, 28) (w klasach IgM
i IgA)

11-21%

13%

P-ciała antykardiolipidowe
(ACLA)(1,8,10)

13,5%

17%

HACA (antychimeryczne)
(1,28)

8,5%

Document Outline