WYKŁAD XIV

Mutacje i 

mutageneza

 

 

• Mutacja - nagła, skokowa, 

bezkierunkowa zmiana w materiale 
genetycznym organizmu. 

• Termin po raz pierwszy wprowadzony 

przez biologa de Vriesa w 1909 r.

• Mutacje mogą być:
 - dziedziczne (w komórkach 

generatywnych)

 - niedziedziczne (w komórkach 

somatycznych).

 

 

Rodzaje mutacji

• Mutacje genowe – punktowe
• Mutacje chromosomowe 

(strukturalne)

• Mutacje genomowe (liczbowe)

 

 

I. Mutacje genowe - 

punktowe

• Jest to zmiana sekwencji 

nukleotydów w obrębie genu:

1. Transwersja
2. Tranzycja
3. Insercja
4. Duplikacja
5. Delecja

 

 

Typy mutacji punktowych 

będących efektem zmian w 

sekwencji kodującej nukleotydu:

1. mutacje bez zmiany sensu
2. mutacje zmiany sensu – na skutek 

tranzycji lub transwersji powstają 
nowe kodony co doprowadza do:

 - zmian we właściwościach białek
 - zmian w funkcjach białek

 

 

3. mutacje nonsensowne – w 

wyniku tranzycji lub transwersji 
kodon sensowny zostanie 
zamieniony na nonsensowny co 
doprowadza zwykle do całkowitej 
nieaktywności białka

4. mutacje zmiany fazy odczytu – 

w wyniku insercji lub delecji 
błędne odczytywanie kodonów.

 

 

Mutacje zmiany sensu u 

człowieka

1.

Jako wynik transwersji i tranzycji

• alkaptonuria
• galaktozemia
• beta-talasemia
• mukowiscydoza 
• zespół Taya-Sachsa
2.

Jako wynik delecji

• alfa-talasemia
• rodzinna hipercholesterolemia 

(wywołana delecją lub duplikacją)

3.

Jako wynik insercji

• hemofilia

 

 

Choroby człowieka wywołane 

mutacjami punktowymi

• TALASEMIA – niedokrwistość spowodowana 

nieprawidłową budową α lub β globiny na 
skutek delecji genów w czasie 
niesymetrycznego crossing-over lub 
nieprawidłowej koniugacji.

• RODZINNA HIPERCHOLESTEROLEMIA – 

delecja fragmentu genu kodującego białko 
receptora dla cholesterolu – nie jest on 
usuwany z układu krwionośnego – miażdżyca.

 

 

• HEMOFILIA

 – 

insercja nukleotydów w 

genie determinującym czynnik VII 

krzepliwości krwi.

• FENYLOKETONURIA – mutacja genu 

kodującego enzym (hydroksylaza 

fenyloalaninowa) przekształcający 

fenyloalaninę do tyrozyny; gromadzona 

fenyloalanina powoduje uszkodzenia w OUN.

• ANEMIA SIERPOWATA – mutacja 

polegająca na zamianie kw. glutaminowego 

na walinę w cząsteczce hemoglobiny. 

 

 

• MUKOWISCYDOZA – polega na mutacji 

genu kodującego czynnik transportujący sód 

i chlorki przez błony komórkowe. Dochodzi 

do zaburzeń elektrolitowych, w wydzielinie 

płuc oraz w pocie jest duża zawartość Na i 

Cl, hamowany jest ruch rzęsek w drogach 

oddechowych co prowadzi do ciągłych 

infekcji i zaburzeń rozwojowych.

• CHOROBA TAYA-SACHSA - polega na 

gromadzeniu się substancji tłuszczowej - 

gangliozydu GM2 w komórkach mózgu 

(neuronach). Choroba występuje częściej u 

Żydów aszkenazyjskich. Upośledzenie 

umysłowe oraz motoryki.

 

 

• ALKAPTONURIA – różne mutacje w genie 

kodującym oksydazę kw. 

homogentyzynowego. Kwas ten wydalany 

jest z moczem oraz gromadzi się w 

chrząstkach stawowych co prowadzi do 

zapalenia stawów i ścięgien.

• GALAKTOZEMIA - mutacja punktowa 

blokująca aktywność enzymu 

rozkładającego galaktozę (pochodzącą 

najczęściej z rozpadu laktozy) do glukozy i 

w następstwie nadmierne jej gromadzenie 

się w organizmie, co powoduje niedorozwój 

fizyczny i umysłowy oraz utratę wzroku.

 

 

• ZESPÓŁ LESCHA-NYHANA (LNS) – 

recesywna mutacja na chromosomie X, 

kobiety są bezobjawowymi nosicielkami, 

choruje 50% ich męskiego potomstwa. 

Pacjenci mają poważne psychiczne i fizyczne 

problemy przez całe życie. Uderzającą cechą 

zespołu Lescha-Nyhana są zachowania 

związane z samookaleczeniem, 

charakteryzujące się gryzieniem warg i 

palców.

• CHOROBA GAUCHERA – defekt 

glukocerebrozydazy, gromadzenie w 

komórkach glukocerebrozydów (w wątrobie, 

śledzionie, węzłach chłonnych, szpiku oraz w 

OUN).

 

 

II. Mutacje chromosomowe 

(aberracje strukturalne)

1. Delecje
2. Duplikacje
3. Inwersje
         - paracentryczne
         - pericentryczne
         - ze zmainą typu morfologicznego 

chromosomu

4. Translokacje
         - między ramionami górnymi
         - między ramionami dolnymi
         - fuzje Robertsona
         - dysocjacja

 

 

 

 

 

 

Zespoły chorobowe spowodowane 

aberracjami strukturalnymi 

autosomów człowieka:

•

Delecja krótkich ramion chromosomu 4 pary 

     46,XX,4p-; 46,XY,4p-

•

Delecja krótkich ramion chromosomu 5 pary 

= zespół cri du chat = miauczenia kota

     46,XX,5p-; 46,XY,5p-

•

Delecja długich ramion chromosomu 13 pary

     46,XX,13q-; 46,XY,13q-

•

Delecja długich ramion chromosomu 15 pary 

= zespół Pradera i Williego

      46,XX,15q-; 46,XY,15q-

 

 

• ZESPÓŁ CRI DU CHAT - Objawy: 

niepełnosprawność intelektualna (od lekkiej 
do głębokiej), jasna karnacja, płaczliwość, po 
porodzie specyficzny płacz dziecka 
przypominający miauczenie kota.

• ZESPÓŁ PRADERA-WILLIEGO - Objawy są 

zróżnicowane w zależności od osoby i wieku.
Rozwój umysłowy często jest prawidłowy i 
nie odbiega od normy intelektualnej. Rozwój 
ruchowy opóźniony, często występuje 
cukrzyca II typu, nadwaga, problemy z 
wymową.

 

 

III. Mutacje genomowe 

(aberracje chromosomowe 

liczbowe)

• POLIPLOIDY
 - autopoliploidy
 - allopoliploidy
• ANEUPLOIDY
 - monosomie
 - trisomie

 

 

POLIPLOIDY = EUPLOIDY

• Organizmy posiadające zwielokrotniony 

garnitur chromosomów (3n, 4n, 6n).

•

U zwierząt zjawisko poliploidyzacji jest 
rzadkie (zwykle ma charakter letalny).

•

U roślin może być korzystne – wyższe plony 
ale większość obumiera. Największe 
zaburzenie dotyczy płci (sterylność).

•

W przypadku człowieka, zygota lub zarodek 
obumiera zwykle przed 8 tyg. życia 
płodowego 

 

 

• Zjawisko poliploidyzacji występuje 

w naturze (bielmo – 3n u roślin, 
makronucleus u orzęsków).

• Euploidy powstają samorzutnie lub 

na skutek indukcji (kolchicyną).

• Przyczyną jest brak rozdziału 

chromosomów w mitozie lub w 
mejozie (gamety – 2n). 

 

 

• Autopoliplody
 - zwielokrotniona w stosunku do 

normalnej liczba chromosomów 
pochodzi z tego samego gatunku

 -  zwykle bezpłodne 

• Allopoliploidy
 -  pochodzenie mieszańcowe z połączenia 

gamet spokrewnionych gatunków

 

 

ANEUPLOIDY

• organizmy, u których prawidłowy zestaw 

chromosomów został wzbogacony lub 
zubożony o jeden lub więcej 
chromosomów

   - monosomia (2n-1)
   - trisomia (2n+1)
• Przyczyną tej mutacji jest non-dysjunkcja 

polegająca na niewłaściwym rozejściu się 
(braku rozejścia) chromosomów w czasie 
mejozy. 

 

 

Non-dysjunkcja

• chromosomów płciowych
• autosomów

 

 

Non-dysjunkcja - nierozdzielenie się pary 

chromosomów homologicznych w czasie I 

lub II podziału

 

 

 

 

• Non-dysjunkcja 
chromosomów płciowych 
w czasie spermatogenezy

 

 

 

 

 

 

Non-dysjunkcja chromosomów 

płciowych:

• ZESPÓŁ TURNERA
 - monosomia 23 pary chromosomów (45,X0 lub 

44+X0)

 - przeważa fenotyp żeński
 - niski wzrost 130 cm
 - niedorozwój gonad
 - infantylne narządy płciowe
 - płetwistość szyi
 - koślawość łokci
 - wady układu moczowego
 - wad układu krążenia
 - obniżony iloraz inteligencji

 

 

 

 

• ZESPÓŁ 47,XXX
 - fenotyp żeński
 - obniżona płodność
 - obniżony iloraz inteligencji

    

Występują również kariotypy z 4 lub więcej 

chromosomem X, który zwiększa nasilenie 
upośledzenia umysłowego oraz anomalii 
fizycznych

 

 

• ZESPÓŁ KLINEFELTERA
 - trisomia 23 pary chromosomów 

(47,XXY)

 - fenotyp męski
 - eunuchoidalne proporcje ciała
 - dysgenezja jąder
 - bezpłodność
 - owłosienie typu żeńskiego
 - obecność ciałek Barra
 - gynomastia
 - obniżony iloraz inteligencji

 

 

 

 

• ZESPÓŁ XYY
 - mężczyźni bardzo wysocy, bardzo 

emocjonalni i infantylni

 - skłonność do zachowań 

agresywnych.

 

 

Non-dysjunkcja autosomów

• ZESPÓŁ DOWNA
 - trisomia 13, 18 lub 21 pary chromosomów
 - najczęstsza aneuploidia u człowieka (1/700 

urodzeń)

 - 60% płodów ulega samoistnemu poronieniu
 - 20% płodów rodzi się martwych

 

 

 

Główne objawy kliniczne:

 - niski wzrost
 - szeroka i płaska twarz
 - skośne oczy
 - krótki nos
 - zniekształcenia uszu
 - płaska potylica
 - wiele „pętlic” na opuszkach palców
 - małpia bruzda
 - małe i łukowate podniebienie
 - duży, pobrużdżony język
 - zmarszczka nakątna

 

 

 

- nieprawidłowość uzębienia

 - krótkie i szerokie dłonie
 - jednostronny lub obustronny brak jednego 

żebra

 - zwężenia przewodu pokarmowego
 - przepuklina pępkowa
 - wady wrodzone macicy
 - wady wrodzone serca
 - hipotonia mięśniowa
 - duże palce, duży odstęp pomiędzy I i II palcem
 

 

 

 

 

Wpływ wieku matek na częstość 

urodzenia dziecka z zespołem 

Downa

 

 

• Trisomia 13 pary chromosomów – 

ZESPÓŁ PATAUA:

 - 1/12tys urodzeń

 - 

niski wzrost

 - niedorozwój umysłowy
 - szczelina w tęczówce
 - nisko osadzone i zniekształcone uszy
 - głuchota
 - małpia bruzda
 - otwór międzyprzedsionkowy
 - otwór międzykomorowy
 - serce po prawej stronie

 

 

 

- rozszczep wargi i podniebienia

 - małomózgowie 
 - polidaktylia
 - zniekształcenie paznokci
 - torbielowatość nerek
 - podwójny moczowód
 - wodonercze
 - przepuklina pępkowa
 - wrodzone wady macicy
 - wnętrostwo – brak jednego lub obu jąder

 

 

• Trisomia 18 pary chromosomów – 

ZESPÓŁ EDWARDSA:

 

- 1/7,5 tys. urodzeń

 - zdeformowana czaszka
 - nisko osadzone i zdeformowane uszy
 - niedorozwój żuchwy
 - niski wzrost
 - zachodzenie palców na siebie
 - małpia bruzda
 - skrzywienie dużych palców
 - wystające kolana
 - wysokie łuki brwiowe

 

 

Co jest przyczyną mutacji?

• Mutacje spontaniczne = 

samorzutne 

• Mutacje indukowane 

mutagenami

                  

 

 

Mutacje samorzutne- są 

najczęściej punktowe

• Błędy w replikacji DNA
 - poślizg polimerazy w tzw. „gorących
   miejscach mutacji genu”
 - pomyłki polimerazy na nici 

syntetyzowanej w sposób ciągły są 
5x częstsze niż na składanej ligazami

• Zmiany chemiczne w 

nukleotydach

 

 

Mutacje samorzutne powstałe w 

wyniku modyfikacji chemicznych 

zasad purynowych i pirymidynowych

• Cytozyna może samorzutnie podlegać 

dezaminacji i powstaje z niej uracyl, który 
jest rozpoznawany przez system naprawczy 
jako obcy i jest wycinany, powstaje AP, które 
jest wypełniane przez polimerazę DNA.

• Cytozyna zmetylowana (w poz. 5’) staje 

się metylocytozyyną samorzutnie 
dezaminujacą, powstaje tymina, nie 
rozpoznawana jako obca, zamiast pary C-G 
powstanie T-A.  

 

 

Mutageny

• Czynniki fizyczne: promieniowanie 

– prowadzi do zmian w strukturze 

DNA

1) promieniowanie jonizujące
    - powstające jony inicjują różne reakcje 

chemiczne w komórkach, m.in. powstawanie 

wolnych rodników, peroksydację lipidów.

Tym reakcjom towarzyszy wydzielanie energii 

cieplnej, która wywołuje zmiany chemiczne 

w DNA (m. punktowe i chromosomowe, 

transf. nowowtworowe)

 

 

Promieniowanie słoneczne jest 

promieniowaniem elektromagnetycznym.

• Obejmuje ono promieniowanie 

podczerwone, światło widzialne oraz 
promieniowanie ultrafioletowe (UV). 

• Do powierzchni Ziemi dociera 

promieniowanie ultrafioletowe z 
zakresu 200-400 nm 

• . 

 

 

Dzieli się na trzy główne 

zakresy:

• UVA (320-400nm)-jest słabo 

absorbowane przez DNA, 

mutagenne działanie tych promieni 

polega na produkcji reaktywnych 

form tlenu

• UVB (280-320nm) – silne działanie 

mutagenne

• UVC (200-280nm) – silne działanie 

mutagenne

 

 

2) promieniowanie ultrafioletowe UVB
   - o dł. fali 280 nm
   - zdolność przenikania przez tkanki, 

silnie wchłaniane przez DNA

   - powstawanie fotodimerów 

pirymidynowych C-C, C-T, T-T

Fotodimery zaburzają proces replikacji i 

mogą spowodować przerwanie 

ciągłości cząsteczki DNA – xeroderma 

pigmentosum – nadwrażliwośc skóry na 

promieniowanie UV – zwiększa ryzyko 

raka skóry i czerniaka złośliwego

   

 

 

UVB

- powstawanie tzw. fotoproduktów 6-

4 (powstają pomiędzy 
sąsiadującymi ze sobą zasadami 
pirymidynowymi)

3) promienie alfa, beta, gamma i 

X. 

4) szok termiczny

 

 

• Chemiczne:
1)

Kw. azotowy

    - dezaminuje A, G i C w DNA skutkiem 

czego powstają pary A-G, T-C, C-A 

(tranzycje, m. zmiany sensu)

2)

Akrydyna – wnika pomiędzy zasady w 

DNA i wypycha je, w efekcie - poślizg 

polimerazy DNA co prowadzi do 

delecji i inwersji

3)

Antybiotyki

4)

Cytostatyki

5)

Leki psychotropowe

6)

Alkohol

7)

Środki konserwujące żywność 

(azotyny)

 

 

Środki konserwujące żywność –azotyny 

mają właściwości nitrozujące amin, 
powstają nitrozoaminy – maja wł. 
mutagenne

Gotowanie b. długie, smażenie w temp. 

pow. 150 C 

   - piroliza aminokwasów
   - połączenie kreatyniny + cukier + 

aminokwas - 

powstają heterocykliczne aminy 

aromatyczne - zw. mutagenne, 
kancerogenne i teratogenne

 

 

Teratogeny

• Powodują uszkodzenia płodu, 

zaburzając rozwój embrionalny

• Pierwsze 2 tyg. – zarodek jest 

najmniej podatny na uszkodzenia 

• 2-10 tydzień – jest najbardziej 

podatny na uszkodzenia

• 10 tydzię – uszkodzenia oun

 

 

Alkoholowy zespół płodowy 

(Fetal Alcohol Syndrome - FAS)

• charakterystyczne rysy twarzy:dzieci z FAS 
    często mają mniejszy obwód głowy, 

prawdopodobnie w związku z zahamowanym 
rozwojem mózgu

• niski wzrost i waga ciała zarówno po 

urodzeniu, jak i w późniejszych okresach 
rozwoju 

• uszkodzenia obwodowego układu nerwowego - 

przejawiające się opóźnionym rozwojem, 
zaburzeniami emocjonalnymi i obniżonym 
poziomem 

    intelektu.

 

 

• Biologiczne:

1) Mykotoksyny
 - Aspergillus, Penicillum, Fusarium
2) Wirusy
 - różyczka, wirus cytomegalii
3) Bakterie
4) Pierwotniaki
 - Toxoplasma