10. Układ odpornościowy a choroby nowotworowe

Układ odpornościowy

a choroby nowotworowe



Proces nowotworowy a zmiany

mutacyjne

w proto-onkogenach i genach

supresorowych



Główne etapy w rozwoju nowotworu



Wykorzystanie markerów

nowotworowych w diagnostyce



Mechanizmy odpowiedzi

immunologicznej przeciw komórkom

nowotworowym



Metody stosowane w immunoterapii

nowotworów

Protoonkogeny



ich produkty białkowe są syntezowane w
prawidłowych ilościach,



w ściśle określonych okresach,



posiadają nie zmienioną strukturę.



Biologiczne skutki genów c-onc realizują się w
zwiększonej aktywności proliferacyjnej komórek.

Geny pierwotne genu

nowotworowego,

prekursorowego

dla genu transformującego

c-onc



Protoonkogeny

prawidłowo funkcjonują tylko wówczas, gdy:

Wybrane onkogeny i ich

funkcje

Funkcja produktu onkogenu

Nazwa onkogenu

Kinaza białkowa

• tyrozyny
• seryny/treoniny

src, yes, fgr, abl, fps, kit, sea, ros, raf,

mos

Czynniki wzrostu

• PDGF
• FGF

sis
int

Receptory czynników wzrostu

• EGF
• M-CSF
• hormonu tarczycy
• Angiotensyny

erb-B
fms
erb-A
mas

Białka wiążące GTP

Ha-ras
Ki-ras
N-ras

Czynniki transkrypcyjne

myb, myc, fos, jun, ets, rel, ski

Inne

• białko błony

mitochondrialnej

• białko błony jądrowej

bcl-2

Geny supresorowe transformacji

nowotworowej

Gen supresorowy

Funkcja produktu genu

p53

•czynnik transkrypcyjny,
•kontroler prawidłowego przebiegu

proliferacji,

•„strażnik genomu”

RB1

•kontroler prawidłowego przebiegu

proliferacji,

•czynnik transkrypcyjny

APC

? (cząsteczka adhezyjna)

WT1

? (czynnik transkrypcyjny)

NF1

cytoplazmatyczne białko aktywujące GTP

NF2

białko cytoszkieletu

MTS1

Inhibitor kinazy CDK4 i 6

BRCA1

? Czynnik transkrypcyjny

BRCA2

? Czynnik transkrypcyjny

Zmutowany p53

Normalny p53

Uszkodzenie DNA

Promieniowanie X

Zatrzymanie

cyklu

komórkowe

Naprawa
DNA

Replikacja

uszkodzonego

DNA

Akumulacja

mutacji

Komórka nowotworowa

Bra
k

Działanie białka p53

Rola protoonkogenów i genów

supresorowych

w transformacji nowotworowej komórek

Protoonkog

Gen

supresorowy

mRN

Białko

regulujące

prawidłowy

wzrost i

różnicowanie

komórek

Białko

wspomagające

regulację

wzrostu

i różnicowania

komórek

Prawidłowy wzrost

i różnicowanie

komórek

mRNA

Protoonkog

Gen

supresorowy

onkoge

gen

supresorowy

Nadekspresja

białek regulujących

prawidłowy wzrost i

różnicowanie

komórek

Brak syntezy

białek

wspomagających

regulację

wzrostu i

róznicowanie

komórek

Zwiększone

prawdopodobieństwo

transformacji

nowotworowej

mutacja
transloka
cja
amplifika
cja

mutac
ja

mRNA

Liczba podziałów
komórkowych

łu

ść

ró

Komórki somatyczne

Telomery ulegają skróceniu

Komórki linii płciowej

Telomery utrzymują swą
długość

Komórki nieprawidłowe

Telomery ulegają dalszemu
skróceniu

Próg

starzeni

(stan

M1)

Kryzys (stan M2)
Większość komórek
umiera

Nieśmiertelne
komórki somatyczne i
nowotworowe

Długość telomerów ulega
stabilizacji

Korelacja pomiędzy długością

telomerów

a czasem życia komórek

VEGF, EGF, TGF-β,

Integryny, MMP,

IL8, niedotlenienie,

Angiostatyna,

endostatyna,

interferony,

TIMP

Rosnące kapilary

Przerzut

Angiogeneza nowotworu

VEGF

– naczyniowo-śródbłonkowy czynnik

wzrostu

EGF

– nabłonkowy czynnik wzrostu

TGF

– transformujący czynnik wzrostu

MMP

– metaloproteinaza macierzy

TIMP

– tkankowy inhibitor

metaloproteinaz

Inicjacja

Kancerogen

Zmiany

genetycz

Zmiany

genetycz

Zmiany

genetycz

Komórka

nowotworo

Nowotwór

złośliwy

Podziały

komórkowe

Etapy kancerogenezy

Ekspozycja na

kancerogeny:

• chemiczne

• fizyczne

• biologiczne

Promocja

Transformacj

Nagromadzenie

mutacji

prowadzących do

transformacji

Selekcja klonalna

Nabycie zdolności
do
przerzutowania

Progresja

Nabłon

Nabłonek

hiperplaz

Wczesny

gruczola

Pośredni

gruczola

Późny

gruczola

Rak

Przerzu

Chromosom:

Zmiana:

Gen:

utrata

APC

Hipometylac

ja DNA

12p

aktywacja

Ki-RAS

18q

utrata

DCC

17p

utrata

p53

Inne zmiany

Tor mutacyjny prowadzący

do raka jelita grubego

Geny zmutowane w raku jelita

grubego

Nazwa

genu

Częstość

mutacji

(%)

Grupa genu

Funkcja

RER

mutator

Uczestnictwo w reperacji

błędnie sparowanych

zasad

k-RAS

onkogen

Wewnątrzkomórkowa

molekuła sygnalizacyjna

Geny

cyklin

onkogeny

Regulatory cyklu

komórkowego

NEU

onkogen

Receptor czynnika

wzrostu

MYC

onkogen

Czynnik transkrypcyjny

APC

>70

antyonkogen

Białko cytoszkieletu

DCC

antyonkogen

Molekuła adhezyjna

P53

>70

antyonkogen

Strażnik genomu,

czynnik transkrypcyjny

Markery nowotworowe

•

Markery nowotworowe są to substancje,

których obecność lub zwiększone stężenie

można wiązać z rozwojem choroby

nowotworowej.

•

Mogą one być wydzielane przez komórki

nowotworowe do płynów ustrojowych,

pozostawać związane na powierzchni komórek

lub uwalniane z komórek prawidłowych w

reakcji na proces rozrostowy.

•

W diagnostyce laboratoryjnej są

wykorzystywane głównie markery wydzielane

przez komórki nowotworowe.

Oznaczenia niektórych markerów

nowotworowych w wybranych rodzajach

nowotworów

Nowotwór

Oznaczane markery

Jajników

CA125, CA 72-4

Piersi

CA 15-3, CEA, CA125

Trzustki i dróg żółciowych

CA 19-9, CEA

Okrężnicy i odbytnicy

CEA, CA 19-9, TPA

Prostaty

PSA

Żołądka

CEA, CA 19-9, CA 72-4

Pęcherza moczowego

TPA

Płuc

TPA, NSE, CEA

Wątroby

TPA, AFP

Tarczycy

Tyreoglobulina, kalcytonina

AFP -

Alpha-fetoprotein

CA 15-3 -

Cancer antigen 15-3

CA 19-9 -

Cancer antigen 19-9

CA 72-4 -

Cancer antigen 72-4

CA125 -

Cancer antigen 125

CEA -

Carcinoembryonic antigen

NSE -

Neuron-specyfic enolase

PSA -

Prostate-specyfic antigen

TPA -

Tissue polypeptide

antigen

Markery nowotworowe –

uwagi

•

Oznaczona wartość danego markera jest cechą osobniczo

zmienną i zależy od wielu czynników, dlatego nie można

jednoznacznie powiedzieć, że dana osoba choruje na nowotwór

biorąc pod uwagę jednokrotne oznaczenie, w którym miano

danego markera jest powyżej normy.

•

Bardziej istotne są zmiany miana danego markera w czasie.

Systematyczny, ciągły przyrost świadczy najprawdopodobniej o

rozroście masy nowotworowej. Więcej komórek nowotworowych

„produkuje” coraz to więcej odpowiedniego antygenu.

•

Nagły skok z poziomu normalnego, do wysokich wartości

przekraczających ustalone normy, niekoniecznie świadczy o

procesie nowotworowym, a wręcz może sugerować ostry

proces zapalny

danego narządu, z którego te markery są

uwalniane.

Najważniejsze mechanizmy

immunologiczne

przeciwstawiające się rozwojowi

nowotworu



Aktywność komórek NK,



Cytotoksyczność limfocytów Tc,



Aktywność cytokin wydzielanych przez

limfocyty T,



Fagocytoza pobudzonych makrofagów i

neutrofilów,



Aktywność cytokin wydzielanych przez

makrofagi



Cytoktoksyczność komórkowa zależna od

przeciwciał,



Cytotoksyczność przeciwciał zależna od

dopełniacza

FORMY IMMUNOTERAPII

NOWOTWORÓW

METDY SWOISTE



Podawanie zmodyfikowanych komórek nowotworowych
lub ich antygenów w formie szczepionek



Immunoterapia bierna przeciwciałami



Terapia adoptywna limfocytami (np. TIL)

METODY NIESWOISTE



Podawanie preparatów immunostymulujących



Terapia cytokinami



Terapia adoptywna komórkami (np. LAK,
monocytami)

Czynnik

Procent wszystkich

czynników

Niewłaściwa dieta

50 – 20

Palenie tytoniu

31 – 29

Infekcje

(wirusowe, bakteryjne,
pasożytnicze)

31 – 10

Hormony rozrodcze

20 – 10

Promieniowanie

(

UV, jonizujące,

elektromagnetyczne)

7 – 5

Alkohol

6 – 4

Zanieczyszczenie środowiska

5 – 1

Ryzyko zawodowe - zagrożenie

w miejscu pracy

4 – 2

Brak aktywności fizycznej,

rekreacji

2 – 1

Leki i produkty przemysłowe

Czynniki rakotwórcze działające na

ludzi

Antykancerogen

Występowanie

Działanie

aurapten

grejpfruty, pomarańcze

Blokuje fazę inicjacji raka, przyspieszanie
odtruwania przez stymulację enzymów II fazy
detoksykacji,
np. S-transferazy glutationowej

chlorofilina

zielone części warzyw

Silny inhibitor tworzenia adduktów DNA

siarczek diallilowy

czosnek

Hamuje metylację DNA, cytochrom CYP2E1

kwas elagowy

leśne jagody, herbata,
kawa

Aktywuje wątrobowe enzymy II fazy
odtruwania, własności „zmiatacza”
unieczynniającego aktywny kancerogen w
reakcji wiązania kowalencyjnego

epikatechina EGCG

herbata

Aktywuje enzymy przeciwutleniające,
indukuje apoptozę

genisteina

soja

Włącza apoptozę, działa jako fitoestrogen,
hamuje kinazę tyrozynową, hamuje
angiogenezę, hamuje utrzymywanie się
wysokiego poziomu tzw. białek stresu,
przeciwutleniacz

indolo-3-karbinol

kapusta, rośl. krzyżowe

Plejotropowy modulator enzymów
odtruwania,
działa poprzez receptor Ah

izotiocyjanian

fenyloetylu

rzeżucha, rukiew wodna

Neutralizuje nitrozoaminy, kancerogeny
tytoniowe

kurkumina

curry

Włącza apoptozę, hamuje syntezę
prostaglandyn

kwercetyna

cebula, fasola zielona,
groch

Indukuje reduktazę chinonową II fazy
odtruwania, słabo działa na polimeryzację
mikrotubuli,
typu winblastyny

kwas

protokatechowy

orzechy

Hamuje inicjacjęi post-inicjację raka

resweratrol

winogrona, wino czerwone

Hamuję inicjację, promocję i progresję raka

sekoizolarycyrezyno

sienię lniane, herbata

Fitoestrogen, hamuje chemiczną indukcję
raka

sulforafan

brokuły, rośl. krzyżowe

Główny induktor enzymów II fazy odtruwania

sylimaryna

karczochy

Chroni przed rakiem wątroby

W genomie człowieka, w całym DNA znajduje się około 100
dotychczas poznanych genów, nazwanych

protoonkogenami

które mogą uczestniczyć
w procesie rakowacenia komórki.

W normalnych warunkach, nienaruszone protoonkogeny są
naturalną częścią genomu i biorą udział w kontroli wzrostu lub
różnicowania komórkowego.

Mutacje zmieniające protoonkogeny w aktywne onkogeny,
wywoływane są czynnikami środkowiskowymi: fizycznymi,
chemicznymi mutagenami endogennymi lub pewnymi wirusami i
są to zazwyczaj mutacje dominujące.

Pewne mutacje kancerogenne polegają na wyłączeniu tzw.
genów supresorowych, przy czym są to mutacje recesywne.

Wiele wirusów, których materiałem genetycznym jest DNA oraz
pewne retrowirusy posiadające RNA również zawierają
onkogeny, zdolne
do transformowania komórki w wyniku infekcji.

Do przekształcenia normalnej komórki w nowotworową
wymagane jest zazwyczaj współdziałanie onkogenów np. przy
powstaniu raka jelita grubego ma miejsce współdziałanie 5-8
aktywowanych onkogenów
i/lub genów blokujących nowotwory.

Kluczowe zjawiska transformacji nowotworowej

Immunoterapia

cytokinami

Cytokiny są użyteczne w immunoterapii

nowotworów dzięki następującym
właściwościom:



Bezpośredni efekt cytotoksyczny cytokin w stosunku do
komórek nowotworowych (np. TNF-α)



Wpływ na kinetykę migracji limfocytów w organizmie
(np.TNF, IL-1, IFN-γ)



Zwiększanie wrażliwości komórek nowotworowych na efekt
cytotoksyczny (IFN-γ, TNF-α)



Hamowanie proliferacji komórek (interferony)



Efekt aktywujący komórki układu odpornościowego, np.
komórki NK
(IL-2, IL-12, -15, -18, interferony)



Ułatwianie prezentacji antygenów nowotworowych (GM-CSF,
IL-4, IFN-γ)

Rodzaje terapii genowych testowane

obecnie

u pacjentów z nowotworami

Terapia za pomocą antysensów

Blokowanie syntezy białek kodowanych przez uszkodzone geny

Chemioprotekcja

Wprowadzenie do normalnych komórek białek,
które chronią komórkę przed działaniem
chemioterapeutyków

Immunoterapia

Zwiększenie zdolności układu odpornościowego

do obrony przed nowotworem

Terapia prolekowa –
Terapia genami
samobójczymi

Uwrażliwienie komórek nowotworowych na
określone leki

Terapia za

pomocą genów

supresorowych

Zastąpienie uszkodzonych lub utraconych

genów blokujących rozwój nowotworu przez

ich prawidłowe kopie

Terapia z
wykorzystaniem genów
kodujących
przeciwciała

Rozpoznawanie białek obecnych w
komórkach nowotworowych

Terapia przez

zahamowanie ekspresji

onkogenów

Wyłączenie genów, które sprzyjają nie

kontrolowanemu wzrostowi i

rozprzestrzenianiu się komórek

nowotworowych

Rodzaj
terapii

Działanie

Leki przeciwnowotworowe nowej generacji

w badaniach przedklinicznych

Rodzaj terapii lub leku

Firma biotechnologiczna /

farmakologiczna

Przeciwciała przeciwko receptorom
czynników wzrostowych – w terapii raka
piersi, nerek, prostaty, głowy i szyi

Genetech, ImClone Systems

Inhibitory kinaz tyrozynowych – w
różnych typach nowotworów

Sugen, Zeneca, Oncogene Science /

Pfizer

Inhibitor transferazy farnezylowej,
blokujący aktywność onkogenu Ras –
różne nowotwory

Janssen

Inhibitory cyklu komórkowego – różne
nowotwory

Hoechst Marion, Roussel, Mitotix

Wykorzystanie wirusa do wprowadzenia
utraconego genu p53 (supresji
nowotworów) –
w terapii raka płuc, wątroby, jajników,
głowy
i szyi

Introgen Therapeutics, Cani /

Schering-Plough

Wykorzystanie zmodyfikowanego
adenowirusa do selektywnej eliminacji
komórek pozbawionych genu p53

Onyx Pharmaceuticals

Odtworzenie apoptozy – w terapii guzów
i białączek

Genta

Blokery angiogenezy (angiostatyna,
endostatyna) – hamowanie dopływu krwi
do guzów

EntreMed, Bristol-Meyers Squibb Co.

Document Outline