Choroby z
Choroby z
autoimmunizacji
autoimmunizacji
dr n. med. Joanna Makowska
dr n. med. Joanna Makowska
Klinika Immunologii,
Klinika Immunologii,
Reumatologii i Alergii UM w
Reumatologii i Alergii UM w
Łodzi
Łodzi
Choroby z
Choroby z
autoimmunizacji
autoimmunizacji
dr n. med. Joanna Makowska
dr n. med. Joanna Makowska
Klinika Immunologii,
Klinika Immunologii,
Reumatologii i Alergii UM w
Reumatologii i Alergii UM w
Łodzi
Łodzi
Prawidłowo funkcjonujący
Prawidłowo funkcjonujący
układ immunologiczny
układ immunologiczny
Niedobory
Niedobory
immunologiczne
immunologiczne
Prawidłowo funkcjonujący
Prawidłowo funkcjonujący
układ immunologiczny
układ immunologiczny
Nadwrażliwość
Nadwrażliwość
Niedobory
Niedobory
immunologiczne
immunologiczne
Autoimmunizacja
Autoimmunizacja
Antygen endogenny
autoantygen
Antygen egzogenny
Tolerancja
Tolerancja
immunologiczna
immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Jest to właściwość układu
Jest to właściwość układu
odpornościowego wyrażająca się
odpornościowego wyrażająca się
brakiem odpowiedzi humoralnej i
brakiem odpowiedzi humoralnej i
komórkowej na określony antygen.
komórkowej na określony antygen.
Autotolerancja
Autotolerancja
jest to tolerancja
jest to tolerancja
dotycząca własnych antygenów.
dotycząca własnych antygenów.
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja centralna-
Tolerancja centralna-
obejmuje limfocyty T i
obejmuje limfocyty T i
B w trakcie dojrzewania
B w trakcie dojrzewania
w centralnych
w centralnych
narządach
narządach
limfatycznych
limfatycznych
Tolerancja obwodowa-
Tolerancja obwodowa-
obejmuje dojrzałe
obejmuje dojrzałe
limfocyty znajdujące
limfocyty znajdujące
się w krwi obwodowej i
się w krwi obwodowej i
tkankach
tkankach
Mechanizmy zapewniające
Mechanizmy zapewniające
autotolerancję
autotolerancję
Tolerancja związana z limfocytami T
Tolerancja związana z limfocytami T
Negatywna selekcja w grasicy (delecja)
Negatywna selekcja w grasicy (delecja)
Delecja w krwi obwodowej
Delecja w krwi obwodowej
Anergia
Anergia
Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych limfocytów
Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych limfocytów
Tolerancja związana z limfocytami B
Tolerancja związana z limfocytami B
Sekwestracja autoantygenu
Sekwestracja autoantygenu
-anatomiczna
-anatomiczna
-molekularna
-molekularna
Aktywna supresja
Aktywna supresja
Tolerancja związana z
Tolerancja związana z
limfocytami T
limfocytami T
Centralna
Centralna
Obwodowa
Obwodowa
Delecja klonalna
Delecja klonalna
Zaprezentowanie własnych antygenów niedojrzałym limfocytom
T w grasicy może spowodować delecję limfocyta lub rozwój
limfocytów w kierunku linii regulatorowej!
Selekcja pozytywna Selekcja
Selekcja pozytywna Selekcja
negatywna
negatywna
4-8- 4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
MHC I
MHCII
Brak
współpracy
z
MHC
Śmierć komórki
8+
8+
4+
4+
Nabłonek korowy
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
brak
rozpoznania
autantygenu
Śmierć komórki
8+
4+
K.dendrytyczne
Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy
Tolerancja obwodowa
Tolerancja obwodowa
Anergia
Anergia
Delecja
Delecja
supresja
supresja
APC
CD28
B7
T
IL2
Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T
„dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki
efektorowe
TCR
MHC
APC
CD28
B7
T
Anergia
TCR
MHC
ANERGIA- brak aktywacji
Limfocytów, które nie otrzymały
drugiego sygnału
Znaczenie kliniczne- nieznane
głównie wykazane in vitro
Jest to anergia odwracalna-
dodatnie IL2 powoduje
zaktywowanie komórek
Droga podania antygenu jest
Droga podania antygenu jest
kluczowa dla zjawiska anergii
kluczowa dla zjawiska anergii
Model eksperymentalny
Model eksperymentalny
Podanie podskórne antygenów z
Podanie podskórne antygenów z
adiuwantem –proliferacja swoistych limf
adiuwantem –proliferacja swoistych limf
T w węzłach
T w węzłach
Podanie dużych dawek antygenu bez
Podanie dużych dawek antygenu bez
adiuwantu-tolerancja
adiuwantu-tolerancja
APC
APC
CD28
B7
B7
CTLA4
T
T
IL2
Zaburzenia dotyczące anergii
Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść
W stan anergii
Delecja autoreaktywnych limfocytów T
Delecja autoreaktywnych limfocytów T
na obwodzie
na obwodzie
•Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na
limfocytach i indukcji apoptozy,wysokie stężenia IL-2 zwiększają
podatność limf T na apoptozę zależną od Fas
•Brak czynników stymulujących prowadzi również do apoptozy „passive
cell death”- „Smierci z zaniechania”
Limfocyty regulatorowe
Limfocyty regulatorowe
W większości Cd4+,
W większości Cd4+,
wykazujące wysoką
wykazujące wysoką
ekspresję rec dla Il2
ekspresję rec dla Il2
(CD25) CD4+CD25+
(CD25) CD4+CD25+
Powstają w grasicy pod
Powstają w grasicy pod
wpływem kontaktu z
wpływem kontaktu z
autoantygenami
autoantygenami
Produkują cytokiny
Produkują cytokiny
TGFbeta- hamuje
TGFbeta- hamuje
proliferację limf T i B
proliferację limf T i B
IL10-hamuje aktywację
IL10-hamuje aktywację
makrofagów
makrofagów
Limfocyty B tolerancja
centralna
Rozpoznanie
Rozpoznanie
autoantygenów
autoantygenów
(zwłaszcza
(zwłaszcza
poliwalentnych) np. ds
poliwalentnych) np. ds
DNA powodują
DNA powodują
śmierć w procesie
śmierć w procesie
apoptozy lub
apoptozy lub
zmianę swoistości
zmianę swoistości
receptora (redagowanie
receptora (redagowanie
receptorów) albo
receptorów) albo
Obniżenie ekspresji
Obniżenie ekspresji
receptora
receptora
Limfocyty B tolerancja
Limfocyty B tolerancja
obwodowa
obwodowa
Ekspozycja na autoantygen bez
Ekspozycja na autoantygen bez
obecności limf T- anergia
obecności limf T- anergia
Zabicie autoreaktywnego limf B przez
Zabicie autoreaktywnego limf B przez
autoreaktywny limf T z FasL
autoreaktywny limf T z FasL
Limfocyty B, które natkną się na
Limfocyty B, które natkną się na
autoantygen na obwodzie nie mogą
autoantygen na obwodzie nie mogą
zasiedlać grudek chłonnych węzłów
zasiedlać grudek chłonnych węzłów
(spadek ekspresji CXCR5?)
(spadek ekspresji CXCR5?)
SEKWESTRACJA
SEKWESTRACJA
AUTOANTYGENU
AUTOANTYGENU
Anatomiczna
Anatomiczna
Molekularna
Molekularna
Model sekwestracji molekularnej
Model sekwestracji molekularnej
grasica
Th
Th
Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”
Limfocyt
Limfocyt
rozpoznają cy
rozpoznają cy
epitop
epitop
„
„
dominują cy”
dominują cy”
Epitopy
dominują
cy
Epitop
ukryty
W irus
I F N γ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Rozpoznanie
„ukrytego” epitopu
autoantygenu
Przeciwciała antyidiotypowe
Przeciwciała antyidiotypowe
antygen
Przeciwciało
antyidiotypowe
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
przeciwciało
* mogą naśladować autoantygeny
* mogą naśladować autoantygeny
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
Patomechanizm chorób z
Patomechanizm chorób z
autoimmunizacji
autoimmunizacji
Czynniki genetyczne
Czynniki
hormonalne
Czynniki
srodowiskowe
zaburzenia
autotolerancji
Autoreaktywny
Limfocyt
Infekcja
Stan
zapalny
Aktywacja komórek APC
Komórki autoreaktywne
kierują się do tkanek
Aktywacja
autoreaktywnych
limfocytów
Choroba autoimmunologiczna
Uszkodzenie tkanek
Podatność
genetyczna Infekcja, zapalenie
Czynniki genetyczne
Czynniki genetyczne
Choroba
HLA
Ryzyko
względne
RZS
DR4
4
DM typ 1
DR3
DR4
5
5-6
SM
DR2
4
SLE
DR2/DR3
5
Pęcherzyca
DR4
14
ZZSK
B27
90-100
Inne geny
Inne geny
Gen
Mechanizm
Choroba
C4
Zaburzenia
usuwania
kompleksów
SLE
CTLA4
Zaburzenia anergii
limfocytów T
SLE i inne choroby
Fas/FasL
Zaburzenia delecji
autoreaktywnych
klonów
SLE, Hashimoto
IL-2
Zaburzenia funkcji
komórek
regulatorowych
Ch. Zapalne jelit
Czynniki immunologiczne
Czynniki immunologiczne
Zaburzenia delecji klonalnej
Zaburzenia delecji klonalnej
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
4-8- 4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
MHC I
MHCII
Brak
współpracy
z
MHC
Śmierć komórki
8+
8+
4+
4+
Na błonek kor owy
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
brak
rozpoznania
autantygenu
Śmierć komórki
8+
4+
K.dendr yt yczne
Makr of agi
Na błonek r dzeniowy
Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1
Autoimmune poliendocrine syndrome APS
Mutacja genu AIRE
Jedyna choroba
autoimmunologiczna
jednogenowa dziedziczona
w sposób autosomalny
recesywny
AIRE stymuluje ekspresję
antygenów obwodowych w
grasicy
W APS zaburzenie
prezentacji własnych
antygenów w trakcie
dojrzewania limf T w
grasicy- zaburzenie
selekcji negatywnej
Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza
APC
CD28
B7
T
IL2
Zaburzenia dotyczące anergii
TCR
MHC
APC
CD28
B7
T
Zaburzenia dotyczące anergii
TCR
MHC
ANERGIA- brak aktywacji
Limfocytów, które nie otrzymały
drugiego sygnału
APC
APC
CD28
B7
B7
CTLA4
T
T
IL2
Zaburzenia dotyczące anergii
Model sekwestracji molekularnej
Model sekwestracji molekularnej
grasica
grasica
Th
Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”
Limfocyt
Limfocyt
rozpoznający
rozpoznający
epitop
epitop
„
„
dominujący”
dominujący”
Epitopy
dominując
y
Epitop
ukryty
Wirus
I F N γ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Rozpoznanie
„ukrytego” epitopu
autoantygenu
Toczeń indukowany przez leki
Zaburzenia regulacji na poziomie sieci
Zaburzenia regulacji na poziomie sieci
przeciwciał antyidiotypowych
przeciwciał antyidiotypowych
antygen
Przeciwciało
antyidiotypowe
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
przeciwciało
* mogą naśladować autoantygeny
* mogą naśladować autoantygeny
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
Czynniki środowiskowe
Czynniki środowiskowe
Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w
Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w
indukcji autoimmunizacji
indukcji autoimmunizacji
WIRUS
Efekt cytotkosyczny
B
Y
Aktywacja poliklonalna
Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obcości”
Reakcja krzyż owa
Gorączka reumatyczna
Gorączka reumatyczna
Th1
Th2
IFNγ
Aktywacja
makrofagów
IL4
IL5
IL10
B
eozynofil
Komórka
tuczna
Dewiacja immunologiczna
Dewiacja immunologiczna
RZS
SM
DM t I
SLE
miastenia gravis
Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B
Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B
Th
APC
Superantygen
* Superantygeny- antygeny, które stymulują klony limfocytów T
o różnej swoistości antygenowej
B
Y
B
Y
Poliklonalna
aktywacja:
-
EBV
- H I V
- LPS
- HSV
TCR
MHC II
Th
Th
Autoreaktywna
komórka B
Autoantygen
Egzogenny, reaktywny
krzyżowo antygen
Brak komórki Th
KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego
POMOC
Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a
Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a
antygenem egzogennym
antygenem egzogennym
*
adenowirus A2 i białka mieliny -
SM
* ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego -
DM t I
UWAGA:
korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!!
Czynniki hormonalne
Czynniki hormonalne
Większa częstość występowania
Większa częstość występowania
chorób autoimmunologicznych u
chorób autoimmunologicznych u
kobiet
kobiet
Podwyższony poziom estrogenów u
Podwyższony poziom estrogenów u
kobiet z chorobami
kobiet z chorobami
autoimmunologicznymi
autoimmunologicznymi
Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -
Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -
wzrost ekspresji MHC kl II
wzrost ekspresji MHC kl II
Podział nadwrażliwości wg Gella
Podział nadwrażliwości wg Gella
Coombsa
Coombsa
Nadwrażliwość
Autoagresja
Typ I-reakcje
natychmiastowe
Alergia IgE-
zależna
Typ II- reakcje
cytotoksyczne
Cytopenie
polekowe
Pęcherzyca
Miastenia
Anemia złośliwa
Choroba Gravesa-
Basedowa
Typ III- reakcje
kompleksów
immunologicznyc
h
Choroba
posurowicza
Toczeń
Guzkowe
zapalenie tętnic
Typ IV- reakcje
opóźnione
Alergia
kontaktowa
Cukrzyca typu I
RZS
SM
Choroby zależne od
Choroby zależne od
przeciwciał
przeciwciał
TYP II
TYP III
Choroby wywołane
przeciwciałami skierowanymi
przeciw antygenom tkanek
lub komórek
Choroby narządowo swoiste
Choroby wywołane
przeciwciałami skierowanymi
przeciw rozpuszczalnym
antygenom
Często są to choroby
układowe
Choroby wywołane
Choroby wywołane
przeciwciałami przeciw
przeciwciałami przeciw
antygenom tkankowym i
antygenom tkankowym i
komórkowym
komórkowym
Anemia autoimmunohemolityczna- antygeny grupowe krwi
Immunologiczna plamica antygeny płytkowe np. gp IIb:IIIa
małopłytkowa
Zespół Goodpasture’a kolagen typu IV
Pęcherzyca
białka macierzy
międzykomórkowej
Choroby wywołane
Choroby wywołane
przeciwciałami przeciw
przeciwciałami przeciw
antygenom tkankowym i
antygenom tkankowym i
komórkowym
komórkowym
Zapalenie i uszkodzenie
tkanek
Choroby wywołane
Choroby wywołane
przeciwciałami przeciw
przeciwciałami przeciw
antygenom tkankowym i
antygenom tkankowym i
komórkowym
komórkowym
Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH
Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny
Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny
Przeciwciała blokują
wiązanie liganda do
receptora
Przeciwciała pobudzają
receptor bez liganda
Choroby zależne od tworzenia
Choroby zależne od tworzenia
kompleksów
kompleksów
immunologicznych
immunologicznych
Toczeń układowy
Toczeń układowy
Guzkowe zapalenie tętnic
Guzkowe zapalenie tętnic
Zapalenie nerek po infekcji
Zapalenie nerek po infekcji
paciorkowcowej
paciorkowcowej
Choroba posurowicza
Choroba posurowicza
Choroby zależne od limfocytów
Choroby zależne od limfocytów
T
T
reakcje typu opóźnionego
reakcje typu opóźnionego
Uszkodzenie tkanek
zapalenie
reakcje typu opóźnionego
Reumatoidalne zapalenie stawów
Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna
colitis ulcerosa
Cukrzyca typu I
Stwardnienie rozsiane
Choroby zależne od limfocytów
Choroby zależne od limfocytów
T
T
Zabicie komórek i
Uszkodzenie tkanek
Zapalenie mięśnia sercowego po zakażeniu wirusami Coxackie
Diagnostyka chorób zależnych
Diagnostyka chorób zależnych
od przeciwciał
od przeciwciał
Badanie podmiotowe i przedmiotowe
Badanie podmiotowe i przedmiotowe
Ocena obecności przeciwciał
Ocena obecności przeciwciał
Narządowo swoistych
Narządowo swoistych
Przeciwciał przeciwjądrowych
Przeciwciał przeciwjądrowych
Biopsja narządu objętego procesem
Biopsja narządu objętego procesem
zapalnym- podstawowe badanie
zapalnym- podstawowe badanie
diagnozujące zapalenia naczyń
diagnozujące zapalenia naczyń
Dziękuję za uwagę
Dziękuję za uwagę