CHŁONIAK ZIARNICZY

Piotr Boguradzki

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii

i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej

w Warszawie

Warszawa 11.09.2004



Malpighi-1665



Hodgkin-(1798-

1866),1832-’Enlargement of the lymph

nodes and spleen accompanied by

anemia’-England-Guy’s Hospital



Samuel Wilks-1865 ‘Enlargement of

the Lymphatic Glands and Spleen

(or Hodgink’s Disease)



Greenfield-1878-pierwszy opis komórek



Goldmann-1892 (barwnik Ehrlicha)



Sternberg-1898-dokładny opis komórek

i ich charakterystyka



Reed-1902-kwasochłonność jąderek



Seif i Spriggs-1967-

bad.cytogenetyczne

Historia

Epidemiologia



Zachorowalność - 2-3 /100 000/ rok

- 2-3% wszystkich

nowotworów



Przewaga mężczyzn



Przewaga rasy białej

Etiopatogeneza



Czynnik zakaźny – Wirus Epstein-Barr



Czynnik środowiskowy



Predyspozycja genetyczna-większe ryzyko u
osób z antygenami HLA:A1B5 i B18



Czynniki zawodowe



Narażenie na promieniowanie jonizujące



Pierwotne i wtórne niedobory immnulogiczne

Hipoteza patogenezy wg Collinsa



Transformacja kom. limfoidalnej lub

histiocytarnej pod wpływem zakażenia

wirusowego wirus – limfocyt - limfocyt

aktywowany -transformacja blastyczna -

aktywowany klon - reakcja prawidłowych

limfocytów - aktywowany klon – chłoniak

ziarniczy



Zwiększona produkcja cytokin



Proliferacja komórek typowych dla tkanki
ziarniczej

Hipoteza patogenezy



1/3 komórek Reed-Sternberga – ekspresja białek
transformujących virusa EBV – ochrona komórek
przed apoptozą (komórki B przestające
produkować przeciwciała ulegają spontanicznej
apoptozie)



Hipoteza „Hit and run” – 90% populacji
przechodzi zakażenie EBV – Przejściowa obecność
wirusa zapoczątkowuje lawinę zdarzeń
prowadzących do destabilizacji kontroli cyklu
komórkowego, ale nie jest konieczna dla
uzyskania końcowej transformacji.

Definicja

„Rozrost swoistej, polimorficznej tkanki

ziarniczej w węzłach chłonnych,

śledzionie, oraz narządach

pozalimfatycznych”

Komórki Reed - Sternberga

Duże, dwu lub wielojądrowe, czasem z

jądrem płatowym, z

charakterystycznymi, kwasochłonnymi

jąderkami, zajmującymi ok.1/3 części

jądra, czasem z jasnym halo wokół

jąderka - wyraz brzeżnego zagęszczenia

chromatyny z pozostawieniem pustej

przestrzeni wokół jąderka, cytoplazma
obfita, od kwaso- do obojętnochłonnej



limfocytowo-histiocytowy-

kom.

”kukurydziana-popcorn”



kom.duża, śr.obfita, b.jasna
cytoplazma, poliploidalne
jądro o “ poskręcanym”
obrzeżu, b.małe, niewidoczne
jąderko

Komórka L-H

Synteza cytokin

Komórki Reed – Sternberga



IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-13



TNF-alfa, TNF-beta



Cz.wzrostowe - M-CSF, GM-CSF

Klasyfikacja WHO/REAL



Klasyczny chłoniak ziarniczy:
- bogaty w limfocyty (LR),
- stwardnienie guzkowe (NS) stopnie I i II,
- postać mieszana (MC),
- zanik limfocytów (LD).



Chłoniak ziarniczy guzkowy:

- przewaga limfocytów (LP) +/- rozrost

rozlany,

Klasyfikacja REAL

Klasyczny
chłoniak ziarniczy

CD1

CD20-

CD3

Guzkowy
chłoniak ziarniczy

CD15-

CD2

CD30-

Klasyfikacja wg Rye’a

Podtypy

Względna 5 letnie
częstość

przeżycie

Bogaty w limfocyty (LP),

5-10%

90%

Stwardnienie guzkowe (NS)

50-60% 80%

Postać mieszana (MC),

30%

50-60%

Zanik limfocytów (LD)

20%

Objawy kliniczne



Powiększenie węzłów chłonych (np.szyjnych)



Objawy ogólne

–

stany gorączkowe

–

wzmożona potliwość

–

ubytek masy ciała > 10%/6 miesięcy



Zakażenia (wtórne do komórkowych zaburzeń odporności)



Postacie kliniczne:

–

śródpiersiowa

–

płucna

–

brzuszna

Wyniki badań - morfologia



Niedokrwistość :

normocytowa niedobarwliwa miernego stopnia

–

hemolityczna - w zaawansowanych przypadkach

–

ciężka niedokrwistość - w przypadkach

zaawansowanych z zajęciem szpiku

(odsetek retikulocytów w normie lub

zmniejszony)



Hyperleukocytoza z neutrofilią

limfopenia

i monocytoza

-eozynofilia jest częsta, ale nie jest typowa dla HL



Płytki krwi

- niewielkiego stopnia nadpłytkowość,

-małopłytkowość - w zaawansowanych przypadkach



OB - zwykle podwyższone, proporcjonalnie do

rozległości i aktywności procesu(często trzycyfrowe)

Wyniki badań biochemicznych



nieprawidłowe próby wątrobowe i parametry

nerkowe (zmiany ziarnicze narządowe)



proteinogram-hipergammaglobulinemia-często,

hipogammaglobulinemia - w zaawansowanych

stadiach często z hipoalbuminemią (zajęcie

wątroby)



fosfataza alkaliczna w surowicy-wzrost (zajęcie

wątroby, zmiany kostne)



podwyższone LDH,B2-mikroglobulina-w aktywnej

postaci



wysoki poziom IL-6, rozpuszczalnych receptorów

CD25 i CD30-w aktywnej postaci



zwiększone stężenie fibrynogenu, ceruloplazminy,

oraz cynku i miedzi w surowicy

Rozpoznanie

Tylko na podstawie badania hist-pat węzła

chłonnego lub innego zajętego narządu.

Do badania należy pobrać CAŁY węzeł

Niezbędne badania



Pobranie i badanie hist-pat

powiększonego węzłą chłonnego



Wywiad (objawy ogólne)



Dokładne badanie przedmiotowe



Badania laboratoryjne



RTG klp (AP i bok)



CT klatki piersiowej



CT j. brzusznej



Badanie aspiracyjne i hist-pat szpiku

Badania uzupełniające



PET – Pozytronowa tomografia emisyjna



Scyntygrafia z użyciem izototu Galu



Scyntygrafia kości



Laparotomia zwiadowcza; ze splenektomią, biopsją
wątroby, węzłów chłonnych



Mediastinoskopia lub mediastinotomia z pobraniem
wycinka do badania histopatologicznego



NMR-podejrzenie zmian w obrębie kanału
kręgowego,OUN

Klasyfikacja stopnia zaawansowania

klinicznego

Stopień
zaawansowania
choroby

Charakterystyka kliniczna

Stopień I

Zajęcie jednej grupy węzłów
chłonnych lub narządu
pozalimfatycznego (IE) –

ogniskowe

Stopień II

Zajęcie dwu lub więcej grup

węzłów lub ograniczone zajęcie
narządu pozalimfatycznego z
zajęciem 1 lub więcej grup

węzłów-wszystko po jednej
stronie przepony.(liczba
regionów oznaczana liczbą
np.II2,II3)

Klasyfikacja stopnia zaawansowania

klinicznego

•

Dodatkowe oznaczenia-A,B,X,E

ewent.skróty zajętych

narządów:H,M,P,L,O,D,N,S

•

CS,PS

Stopień

III

Zajęcie węzłów chł. po obu stronach
przepony,któremu może towarzyszyć

ograniczone zajęcie narządu pozalimfatycznego
(IIIE) lub śledziony (IIIS) lub obu (IIIES)

III1

Z lub bez zajęcia śledziony, wnęk płucnych,
węzłów krezkowych, węzłów dorzecza żyły
wrotnej

III2

Z zajęciem węzłów okołoaortalnych,biodrowych i
trzewnych

Stopień

Rozlane lub rozsiane zajęcie 1 lub więcej
narządów pozalimfatycznych z lub bez zajęcia
węzłów

Klasyfikacja stopnia zaawansowania

klinicznego

Rozpoznanie różnicowe



Choroby nowotworowe

–

NHL (ALCL,chłoniak Lennerta ,AILD)

–

przerzuty nowotworowe do węzłów



Infekcje

–

zak.bakteryjne

- gruźlica, kiła, promienica

–

zak.wirusowe

- mononukleoza, ch.kociego pazura

–

zak.pierwotniakowe - toksoplazmoza



Odczynowy przerost węzłów

–

zapalny - miejscowe zak.ropne

–

odczyny alergiczne

–

kolagenozy



Inne

–

reakcja nadwrażliwości na niektóre leki, np. preparaty
hydantoinowe

Niekorzystne czynniki rokownicze



Wiek > 40 lat



Histologiczne podtypy LD, MC



Zaawansowany nowotwór:
- Masywne zmiany w śródpiersiu
- Zajęcie węzłów wnęki
- Masywne zajęcie śledziony: rozlane, lub > 5 węzłów
- Otrzewnowe węzły > 5cm
- Rozlane zajęcie miąższu płucnego lub nasierdzia
- Objawy grupy B



Wyniki badań laboratoryjnych:
Wysokie OB, poziom LDH, limfocytopenia poniżej
0,6x 10

/l,

leukocytoza powyżej 15 tys, poziom hemoglobiny <

10,5 g%, poziom albumin poniżej 3,5g%,

podwyższona B2-mikroglobulina

Czynniki Ryzyka

Międzynarodowy Indeks

Prognostyczny



Wiek powyżej 45 r.ż



Płeć męska



Stopień IV (wg Ann-Arbor )



Hb poniżej 10,5 g/dl



Albuminy poniżej 4g/dl



Limfocyty poniżej 600/ul. lub poniżej 8%



Leukocyty powyżej 15000/ul.



każdy czynnik zmniejsza pięcioletnie przeżycie

wolne od choroby o ok. 7%



Ale nawet chorzy z 5-7 czynnikami maja w

40-50% 5 letni okres wolny od choroby po
I linii chemioterapii.

Metody leczenia



Chemioterapia

–

wielolekowa (jednolekowa-forma leczenia
paliatywnego)

–

niska wartość cht podtrzymującej

–

wysokodawkowa ch.t. poprzedzająca autologiczne
przeszczepienie komórek hematopoetycznych



Radioterapia



Leczenie chirurgiczne-sporadyczne



Immunoterapia

–

interferon-alfa

–

monoklonalne p/ciała anty CD25 i CD30

Polichemiotrapia policykliczna



ABVD - „Złoty standard”

–

Adriamycyna-25
mg/m

iv 1 i 15 dnia

–

Bleomycyna-
10mg/m

iv 1 i 15

dnia

–

Winblastyna 6mg/m

iv 1 i 15 dnia

–

Dakarbazyna-
375mg/m

iv 1 i 15

dnia



MOPP

–

Nitrogranulogen-
6mg/m

iv 1 i 8 dnia

–

Winkrystyna-
1,4mg/m

iv 1 i 8

dnia

–

Prokarbazyna
100mg/m

p.o. 1-14

dzień

–

Prednizon-40mg/m

p.o. 1-14 dzień

Rekomendacje leczenia pierwszorzutowego

chłoniaków ziarniczych

6-8:ABVD,

MOPP/ABV,

CHLVPP/EVA,

BEACOPP + IF RT

(20-36Gy/T)

CS IIB -obecność

niekorzystnych

czynników

rokowniczych

CSIII A/B ,CSIV

A/B

Późne stadium

Choroba

zaawansowana

4-6: ABVD,

MOPP/ABV, Stanford

V + IF RT (20-

36Gy/T)

CSI A/B, -IIA

obecność

niekorzystnych

czynników

rokowniczych

Wczesne

stadium

zaawansowania
Rokowanie

niekorzystne

4-6: EF,RT (30-36

Gy/T) ABVD,

EBVP,VBM + IF

RT (20-36Gy/T)

CS I-II A/B bez

niekorzystnych

czynników

rokowniczych

Wczesne

stadium

zaawansowania
Rokowanie

korzystne

Sposób

postępowania

Stopień

zaawansowania

Grupa chorych

Tabela 44.6-8 Favorable Prognostic

Trial

Clinical

Stage

Patients Arm 1

Arm 2

EORTC H7F

I-II

332

STLI-splenic RT EBVP x 6 + IF

EORTC H8F

I-II

205

STLI-splenic RT MOPP/ABV x 3 +IF

GHSG HD-7

I-II

STLI-splenic RT ABVD x 2 + STLI – spleen

Rome trial

IIA

STLI-splenic RT ABVD x 1 + STLI – spleen

Stanford University G1 IA-IIA

STLI-splenic RT VBM x 6 + Reg

EORTC European Organization for The Research and Treatment of Cancer;

GHSG German Hodgkin’s Study Group;

EBVP epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;

involved – field irradioation;

MOPP mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;

ABV

doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;

ABVD doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;

VBM

vinblastine, bleomycin, methotrexate;

Reg

regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)

– includes pathologic stage I and II patients.

Tablica 44.6-9 Poor Prognostic

Trial

Clinical

Stage

Arm 1

Arm 2

EORTC H7U I-II

EBVP x 6 + IF

MOPP/ABV x 6 +IF RT

EORTC H8U I-II

MOPP/ABV x 6 +IF

MOPP/ABV x 4 +IF RT

MOPP/ABVD x 4 + STLI

MSKCC

I-II

MOPP x 4 + mantle RT TBV x 4 + mantle RT

Milan group IA,IB,IIA

ABVD x 4 + IF

ABVD x 4 + STLI

GHSG HD-1 I-II

COPP/ABVD x 4 + STLI 40 Gy vs 20 Gy RT

EORTC European Organization for The Research and Treatment of Cancer;

MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center;

GHSG German Hodgkin’s Study Group;

EBVP

epirubicin,bleomycin,vinblastine,predbisone;

involved – field irradioation;

MOPP mechlorethamine(nitrogen mustard), vincristine, procarbazine, prednisone;

ABV

doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastine;

ABVD

doxorubicin, bleomycin, vinblastine,dacarbazine;

VBM

vinblastine, bleomycin, methotrexate;

Reg

regional irradiation (involved plus adjacent lymph node chain)

radiotherapy.

Leczenie H.D.-st.zaawansowane

Survival Rates (%)

Study

Regimen

Complete

Response

Rate (%) Relapse – Free

Failure – Free

Overall

NCI, Milan

MOPP

vs
MOPP/ABVD

73*

65*

NCI,

Betheda

MOPP

vs
MOPP/CABS

ECOG

BCVPP

vs
BCVPP + RRx

MOPP/ABVD

CALGB

MOPP

vs
ABVD

vs
MOPP/ABVD

83*

Intergroup

MOPP -> ABVD

vs
MOPP/ABV

82*

79*

77*

89*

Canadian

MOPP/ABV

vs
MOPP/ABVD

Przeżycie chorych - st I - II

Przeżycie-st. IA-IIIB

Radioterapia



w warunkach terapii megawoltowej wiązką

promieni X z przyśpieszacza liniowego lub

wiązką promieni gamma 60 Co,przy

zachowanej odległości źródło-skóra >80cm

(maksymalna kumulacyjna dawka

promieniowania 44Gy (4400 radów)

powinna być zastosowana w ciągu

czterech tygodni)

Techniki napromieniania



Radykalne napromienianie t.zw.pól płaszczowych

(mantle zone)

–

napromienianie płaszczowe górne -pole I
(w.chł.szyjne,nadodobojczykowe,pachowe,śródpiersie
)

–

płaszczowe dolne ,tzw „odwrócone Y”-pola III+II

–

napromienianie nadbrzusza i śledziony -pole II (region
ten+pole I-tzw rozszerzone pole płaszczowe-STNI

–

napromienianie całkowite węzłów ch.-TNI (Total nodal
irradiation)-pole I+II+III

–

napromienianie wyłącznie zmienionych węzłów-jako
uzupełnienie ch.t. w postaciach zaawansowanych -IF
(Involved Field)

Postępowanie terapeutyczne

radioterapia



Napromienianie techniką wielkopolową-

STNI i TNI-w st.IA, IIA, III, IIISA



Napromienianie techniką wielkopolową
przy odpowiednim zmniejszeniu dawek
całkowitych (w skojarzeniu z cht)-w st.IB,
IIB



napromienianie z ograniczonych pól-IF
(utrwalenie remisji)-st.IIIB, IV

Weryfikacja skuteczności leczenia

Po 3, 6, 9 miesiącach leczenia w celu

stwierdzenia cofnięcia się wszystkich

wykazanych uprzednio

nieprawidłowości

Rekomendacje sposobu postępowania w

pierwotnej oporności na leczenie i w

nawrotach chłoniaka ziarniczego

HDCT + ASCT

Wznowa późna ziarnicy

HDCT + ASCT

Wznowa wczesna ziarnicy

HDCT + ASCT

Pierwotna progresja ziarnicy

Oporność na leczenie

pierwszego rzutu

Radioterapia ratunkowa

Nawrót miejscowy,

ograniczony, dotyczy

węzłów chłonnych; chorzy

CSI-II bez objawów ogólnych

i bez uprzednio stosowanej

radioterapii

Chemioterapia

konwencjonalna

Nawrót po radioterapii

radykalnej

Zalecany sposób

postępowania

Sytuacja kliniczna

Polichemioterapia-inne



Stanford V

–

Dox-25mg/m2 i.v.

–

VBL-6mg/m2 i.v.

–

NTG-6mg/m2 i.v.

–

VCR-1.4mg/m2
i.v.

–

Bleo-5mg/m2 i.v.

–

Vep-60mg/m2 i.v.

–

PDN-40mg/m2
p.o.



BEACOPP

–

Bleo-10mg/m2 i.v.

–

Vep-100mg/m2 i.v.

–

Dox-25mg/m2 i.v.

–

CPA-650mg/m2 i.v.

–

VCR-1.4mg/m2 i.v.

–

Proc 100mg/m2 p.o.

–

PDN-40mg/m2 p.o.

Kwalifikacja do autologicznego

przeszczepienia szpiku



Oporność na leczenie



Wznowa choroby



Wysokie ryzyko nawrotu po osiągnięciu remisji

Nowe leki i immunoterapia



Winorelbina



Idarubicyna



Gemcytabina



Rituximab



Tc-anty CD30-Ber-H2



Przeciwciała antyferrytynowe



IL-2

Powikłania leczenia

1)Objawy uboczne potencjalnie zagrażające życiu
2) Wyindukowane nowotwory wtórne:ostre

białaczki, chłoniaki nieziarnicze o wysokim
stopniu złośliwości, guzy lite (najczęściej raki
gruczołu piersiowego i płuc)

3) Posocznica bakteryjna po splenektomii lub

napromienianiu śledziony

Powikłania leczenia

Objawy uboczne poważne:



Uszkodzenie mięśnia sercowego po radioterapii i
antracyklinach



Zwłóknienie płuc po radioterapii i bleomycynie



Sterylizacja zarówno mężczyzn jak i kobiet



Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży



Oportunistyczne infekcje



Problemy psychologiczne

Powikłania leczenia

Objawy uboczne o mniejszym

znaczeniu:



Niedoczynność tarczycy



Przejściowe i odwracalne zaburzenia
neurologiczne po napromienianiu
techniką płaszczową



Przewlekłe zaburzenia czynności
limfocytów

Czynniki wpływające na wynik

HDCT+ASCT



Stan choroby bezpośrednio przed

HDCT+ASCT

. -CR, PR, SD, PD.



Stwierdzenie oporności na więcej niż dwa
programy chemioterapii



Duża masa nowotworu



Występowanie zmian ziarniczych
pozawęzłowych



Obecność objawów ogólnych



Zły stan biologiczny chorego (>2 wg.ECOG)

Leczenie

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46