Slajd 1

Definicja niedokrwistości

• Niedokrwistość jest stanem klinicznym, w

którym jakość erytrocytów jest poniżej normy

lub obniżona jest wartość hemoglobiny (Hb)

i/lub liczby erytrocytów.

• Zmniejszone stężenie Hb we krwi jest

podstawowym kryterium diagnostycznym

niedokrwistości, która u chorych z przewlekłą

chorobą nerek (PChN) jest najczęściej

niedokrwistością normocytową normobarwliwą.

• Rozpoznanie niedokrwistości (WHO) 

obniżenie Hb o 2 odchylenia standardowe (SD)

poniżej średniej dla populacji ogólnej, po

uwzględnieniu płci i wieku.

Uwaga! U palaczy należy odjąć wartość 0,3 – 0,7

g/dl (śr. 0,3 g/dl) od Hb - w zależności od il.

paczko-lat

Wartości Hb charakteryzujące

niedokrwistość w PChN

Wartości diagnostyczne niedokrwistości (WHO):
a. obniżenie Hb <13,0 g/dl (WHO) mężczyźni
b. obniżenie Hb < 12,0 g/dl (WHO) kobiety

nieciężarne

c. Hb < 11,0 g/dl dla kobiet w ciąży i dzieci

6 mies.– 5

rż

Kryteria rozpoznania niedokrwistości w PChN: (u

pacjentów HD krew pobrać przed HD, najlepiej w
środku tygodnia):

Hb < 11 g/dl

Leczenie

niedokrwistości przy Hb < 11 g/dl (lub 10,5

g/dl u dzieci) lub kiedy pojawiają się objawy
kliniczne anemii (NOWOŚĆ – 2011)

Częstość występowania

niedokrwistość

• Zaczyna się wcześnie, już przy GFR < 70 ml/min u

mężczyzn i < 50 ml/min u kobiet (śr. 60 ml/min),
zwiększa się wraz z postępującym ubytkiem GFR, po
osiągnięciu 4 stadium PChN (GFR < 30 ml/min/1,73
m

) i może dotyczyć ponad 40% chorych z PChN, a

przy kreatyninie > 4 mg/dl nawet 80%.

• Niedokrwistość nerkopochodną rozpoznajemy u

chorych z PChN przy GRF < 30 ml/min (dla DM < 45
ml/min) lub wg K/DOQI przy kreatyninie > 2 mg/dl

• Wśród dializowanych kryteria niedokrwistości

spełnia HD – 90% i CADO – 70% chorych.

(Żebrowski P. Terapia, 2008, 11: 24)

Erytropoeza u ludzi

zdrowych

Warunki fizjologiczne

• prawidłowe wytwarzanie EPO (głównym

bodźcem do wytwarzania EPO jest niedobór

tlenu),

• równowaga pomiędzy wydzielaniem EPO, a

erytropoezą w szpiku,

• prawidłowe wiązanie EPO do receptorów na

komórkach prekursorowych linii

erytroblastycznej w szpiku kostnym (głównie
CFU-E

erythroid colony-forming unit

i BFU-E

burst-forming unit erythroid

i normoblastów),

• prawidłowa budowa krwinek czerwonych,
• równowaga pomiędzy wytwarzaniem

erytrocytów, a ich niszczeniem.

Erytropoeza u chorych na

PChN

• Warunki patologiczne
• niedobór EPO

(początkowo niedokrwistość

normochromatyczna i normocytowa).

• Obecność krwinek małych (MCV < 80 fl) i

niedobarwliwych (MCHC < 30 g/dl) przemawia za

zaawansowanym niedoborem żelaza, a obecność

makrocytów (MCV > 100 fl) za niedoborem folatów,

obecnością toksyn (alkohol) lub mielodysplazją.

• supresja erytropoezy:

IL-1, IL-6 i TNF- (uwalniane w

czasie zakażeń, niewielkich zabiegów chirurgicznych itd.)

 wpływ na komórki zrębu szpiku  uwalnianie INF- i

INF-  hamowanie CFU-E dla erytroblastów (erythroid

colony-forming unit - jednostka tworząca kolonie i

różnicująca się w kierunku erytrocytów),

• pobudzanie erytropoezy:

IL-3, IGF-1.

Patogeneza

Najczęstszą przyczyną niedokrwistości w PChN

jest:

a. niedobór endogennej erytropoetyny (EPO)

(wydzielanej przez fibroblastopodobne nerkowe

komórki okołocewkowe typu I w tkance

śródmiąższowej kory nerek i w wątrobie);

niedobór EPO powoduje niedostateczne

wytwarzanie erytrocytów w szpiku kostnym

oraz
b. czynnościowy lub bezwzględny niedobór

żelaza (upośledzenie wchłaniania, niedobory

pokarmowe, utajone krwawienie, straty do

dializatora, pobieranie nadmiernej ilości krwi do

badań).

Badania laboratoryjne

przydatne w diagnostyce

niedokrwistości

• Hb, Ht, MCV, Hb, retikulocytoza
• stężenie Fe, TIBC, ferrytyny, transferyny, Tsat
• odsetek hipochromicznych erytrocytów (

mało

dostępne

)

• CRP
• poziom wit. B12, kwasu foliowego, glinu w surowicy
• leukocytoza
• haptoglobina, bilirubina, LDH, test Coombsa
• elektro - i immunoelektroforeza białek
• krew utajona w stolcu

Obraz kliniczny

• Niedokrwistość u chorych z PChN wiąże się ze

wzrostem częstości chorób sercowo-
naczyniowych, częstości hospitalizacji, gorszym
przeżyciem oraz gorszą jakością życia (QoL).

• Osłabienie, obniżenie tolerancji wysiłku, dyspnoe

(„krótki oddech”)

• Częściowa normalizacja niedokrwistości przy

stosowaniu ludzkiej rekombinowanej
erytropoetyny (rhEPO, epoetyna), z osiągnięciem
stężenia Hb > 11,0 g/dl, poprawia stan kliniczny,
jakość życia, aktywność fizyczną, a także
zmniejsza (lub nawet normalizuje) przerost
mięśnia lewej komory oraz zmniejsza śmiertelność
i częstość hospitalizacji.

Wskazania do rozpoczęcia

leczenia niedokrwistości

• stałe utrzymywanie się stężenia Hb < 10 g/dl
• stan hiperdynamiczny krążenia  wzrost

rzutu mięśnia sercowego, rozstrzeń serca,
obniżenie oporu obwodowego

• dławica piersiowa (objawy kliniczne)
• przerost lewej komory (LVH)
• wykluczenie odwracalnych przyczyn

niedokrwistości (krwawienie z przewodu
pokarmowego i rozrodczego)

• uzupełnienie niedoborów Fe p.o. (1-3 mies)

lub i.v. (przed EPO), wit. B12, folatów

Parametry laboratoryjne – ważna

normalizacja przed rozpoczęciem

leczenia:

• poziom ferrytyny w surowicy

minimalny

 100 g/l

optymalny

200 - 500 g/l (max < 800 g/l !!)

• hipochromiczne erytrocyty
     (cytometria przepływowa)
           minimalna ilość dopuszczalna < 6% (10%)
           optymalna (norma) ilość < 2.5%
• saturacja transferyny

minimalny poziom Tsat > 20%

optymalny poziom Tsat > 30-40% (max 50% !!)

We recommend that prior to initiation of ESA therapy

correctable causes of anemia be addressed
(including iron deficiency and inflammatory states, if
possible)

(Grade 1A)

3.2. In initiating and maintaining ESA therapy, we

recommend balancing the potential benefits of
reducing blood transfusions

and anemia-related

symptoms against the risks of harm in individual
patients (stroke, vascular access loss, hypertension)

(Grade 1B)

3.3. We recommend using ESA therapy with great

caution in CKD patients with active malignancy (in
particular when cure is the anticipated outcome), or
a history of malignancy or stroke

(Grade 1C)

For CKD patients not on HD with Hb ≥10.0 g/dL, we suggest that ESA

therapy not be initiated (Grade 2D)

For CKD patients not on HD with Hb <10.0 g/dL we suggest that the

decision whether to initiate ESA therapy be individualized (the
presence of symptoms attributable to anemia) (Grade 2C)

For CKD patients on HD, we suggest that ESA therapy be used to

avoid having the Hb concentration fall below

9.0 g/dL

by starting

ESA therapy when the

Hb is between 9.0-10.0 g/dL

(Grade

2B)

Individualization of therapy will be necessary as some patients may

have improvements in quality of life at higher Hb and ESA therapy
may be started above10.0 g/dL (Not Graded)

In general, we suggest that ESAs not be used to maintain

Hb above 11.5 g/dL (Grade 2C)

In all patients, we recommend that ESAs not be used to

intentionally increase the Hb above 13 g/dL (Grade

1A)

Leczenie ESA

• Cel – osiągnięcie

10,5 < Hb < 11,5 (12,0)

g/dl

(dla PChN > 3 stadium (eGFR < 60

ml/min) (AMCKD rapid update)

Część pacjentów Hb > 11,5 (12,5) (ale < 13,0 g/dl

!) np. u osób pracujących z niskim ryzykiem
udaru

Nowości 2011:
• Modyfikacja dawki przed przekroczeniem

założonego progu (< 10,5 lub > 11,5 g/dl)

• Akceptacja wyższych Hb jeżeli jest efektem

samego leczenia Fe, lub małych dawek EPO

• Jeżeli cel Hb wymaga dużych dawek, to można

akceptować niższe Hb

Wyniki badań z pełną normalizacją Hb –

dlaczego NIE normalizacja?

Przyczyny obniżenia celu terapii (Hb < 11,5 g/dl)
• Pełna korekcja niedokrwistości z Ht 42% (1233

pacjentów HD)  większa liczba zgonów i

zawałów mięsnia sercowego. Badanie
przerwano po 30 mies. (

Besarab A. NEJM 1998, 339: 584

• Pełna korekcja niedokrwistości (Hb 13,5-14,5

g/dl) w porównaniu z niepełną korekcją (Hb 11
g/dl)  brak poprawy struktury i czynności

lewej komory m. sercowego, więcej incydentów
naczyniowo-mózgowych (

Parfrey PS. JASN 2005; 16:

2180

Wyniki badania CREATE i CHOIR

• Pełna korekcja niedokrwistości (Hb 13,0 – 15,0

g/dl) w okresie przeddializacyjnym (4 st.) nie

zmniejszała częstości powikłań sercowo-

naczyniowych w porównaniu z niepełną

normalizacją Hb (10,5-11,5 g/dl), a

konieczność rozpoczęcia leczenia dializami

częściej u osób z wyższymi wartościami Hb

(CREATE

(

Druecke TB. NEJM 2006; 355: 2071

)

• 3-4 okres PChN: docelowa Hb 13,0-13,5 g/dl

przynosiła więcej szkód niż utrzymywanie Hb

10,5-11,0 g/dl w odniesieniu do złożonego

punktu końcowego (śmierć, zawał mięśnia

sercowego, udar mózgu i hospitalizacja z

powodu niewydolności serca) (CHOIR

(

Singh A.K.

NEJM 2006, 355: 2085)

CSN

11-12

g/dL

EBPG

>11 g/dL

(upper limit

not defined)

DOQI

11-12 g/dL

CARI

11-12 g/dL CVE

12-14 g/dL no

CVE

K/DOQ

11-12 g/dL

CARI

>11 g/dL CVE

12-14 g/dL no

CVE

UK RA

>10 g/dL

EBPG

>11 g/dL

(individual

upper limit )

CARI

11-12 g/dL CVE

12-14 g/dL no

CVE

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

K/DOQI

≥11 g/dL

(cave >13 g/dL

)

UK NICE

10.5-12.5

g/dL

10-12 g/dL

bei Children

<2 years

EBPG – European Best Practice Guidelines
K/DOQI – Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative
CVE – Cardiovascular event

K/DOQI

2007 update

11-12 g/dL

(not >13 g/dL!)

Treatment of renal anemia with ESA

Leczenie EPO w okresie

przeddializacyjnym – argumenty ZA

•

poprawa wydolności układu sercowo-naczyniowego,

•

lepsze utlenowanie krwi obwodowej, poprawa reologii

krwi,

•

zmniejszenie dolegliwości wieńcowych,

•

poprawa wydolności organizmu, w tym sprawności

seksualnej,

•

lepsza tolerancja wysiłku, możliwość wykonywania

pracy,

•

rozpoczęcie dializoterapii w dobrym stanie ogólnym,

•

unikanie allo-immunizacji i zakażeń krwiopochodnych

przy podawaniu preparatów krwi.

Leczenie EPO w okresie

przeddializacyjnym –argumenty

„

PRZECIW

”

• wzrost lepkości krwi (fibrynogenu) powikłania

zakrzepowe

• wzrost ciśnienia tętniczego krwi (wzrost oporu

obwodowego i lepkości krwi) - zagrożenie kryzą

nadciśnieniową

przyczyny  wazokonstrykcja (uwalnianie endoteliny,

działanie prostanoidów, zwiększona wrażliwość na

noradrenalinę, zmniejszenie ekspresji syntazy

NO).

• przyspieszenie przebiegu niewydolności nerek 

wcześniejsze rozpoczęcie dializ

• ocena cost-benefit ratio (+/- ?)
• niższa skuteczność (?) - w obecności „toksyn

mocznicowych”

We recommend not using androgens as an adjuvant to

ESA

treatment (Grade 1B)

We suggest not using adjuvants to ESA treatment

including vitamin C, vitamin D, vitamin E, folic acid, L-
carnitine, and pentoxifylline (Grade 2D)

When managing chronic anemia, we recommend

avoiding, when possible, red cell transfusions to
minimize the general risk related to their use (Grade
1B)

In patients eligible for organ transplantation we

recommend avoiding, when possible, red cell
transfusion to minimize the risk of allosensitization
(Grade 1C)

We suggest that the decision to transfuse a CKD patient

with non-acute anemia should not be based on arbitrary
Hb threshold, but should be determined by the
occurrence of symptoms caused by anemia (Grade 2C)

Leczenie zaburzeń gospodarki

żelazowej

• Uzupełnianie niedoboru żelaza należy prowadzić

pod kontrolą stężenia Fe, ferrytyny, TIBC oraz

saturacji transferyny (Tsat).

• W okresie przeddializacyjnym (3, 4 stadium

PChN) oraz u chorych dializowanych otrzewnowo

należy stosować leczenie preparatami doustnymi,

• Dzienna dawka elementarnego żelaza wynosi

100-200 mg (w 1-2 dawkach, na czczo - 1

godzinę przed jedzeniem lub 2 godziny po

posiłku),

• Podawanie żelaza do czasu uzyskania stężenia

ferrytyny > 100 ng/ml (optymalnie 200-500

ng/ml) i Tsat > 20% (optymalnie 25-35%).

Leczenie zaburzeń gospodarki

żelazowej

• U chorych HD oraz u chorych

nietolerujących preparatów doustnych
należy żelazo podawać dożylnie (najczęściej
w powolnym wlewie dożylnym > 30 min (60
min) wg instrukcji podanej przez producenta
preparatu, na ogół jeden raz w tygodniu (25,
50 lub 100 mg żelaza) przez 10 tygodni

• Niektóre preparaty wymagają podania dawki

testowej (np. dekstran żelaza – Cosmofer i
glukonian żelaza – 25 mg i.v.).

• Przeciwwskazaniem do stosowania żelaza są

zakażenia bakteryjne

Leczenie zaburzeń gospodarki żelazowej

Tsat < 20% lub ferrytyna < 100 ng/ml

Doustnie:

• I rzut: siarczan żelazawy - 325 mg (65mg Fe) 3 x

dziennie po lub 3 tabl (wieczorem)  dawka dobowa 200

mg/d

• II rzut: glukonian żelaza – 325 mg (36 mg Fe)
• III rzut: wolno uwalniające się żelazo: 50 mg Fe (1-4 tabl/d)

Dożylne (

25 – 50 mg po HD do 100 – 200 mg co 1-4 tyg;

u osób niedializowanych lub CADO – co 2-4 tyg.)

Ferrlecit (kompleks glukonianu żelaza w sukrozie) –

125 mg i.v.

(wlew > 60 min) najczęściej 1 x w tygodniu,

dawka kumulacyjna – 1000 mg

Iron-sucrose (cukrzan żelaza)
Iron dextrose (kompleks żelaza z dekstranem)

Zasady postępowania

diagnostyczno-

terapeutycznego

• U chorych z PChN nieleczonych dializami i

leczonych CADO preferowane jest podawanie

podskórne (sc) EPO, a u chorych HD – dożylne

(iv).

• W pierwszym okresie leczenie ma na celu

wyrównanie niedokrwistości (do osiągnięcia

docelowego stężenia Hb dla danego pacjenta)

z zaplanowanym przyrostem stężenia Hb

maksymalnie o 1-2 g/dl/ miesiąc,

• A w drugim okresie utrzymanie Hb na

określonym docelowym poziomie 10,5 - 11,5

g/dl.

Leczenie Epo

• Ludzka rekombinowana erytropoetyna (rhEPO),

pierwotnie otrzymywana była z komórek

jajnika chomika chińskiego, do których

przeniesiono gen EPO (

epoetyny: alfa i beta

)

• Dostępna jest w praktyce klinicznej od prawie

30 lat (lata 80-te XX wieku)

• Nowsze, stosowane w praktyce epoetyny to:

• a.

darbepoetyna alfa

(analog erytropoetyny),

• b. epoetyna-omega,

• c. epoetyna-delta,

• d.

ciągły aktywator receptora

erytropoetynowego

(Continuous Erythopoietin

Receptor Activator - C.E.R.A.) dopuszczony do

leczenia w 2007 roku (preparat Mircera)

Epoetyny

• Pierwsza generacja epoetyn (epoetyna alfa i

beta) miała krótki okres półtrwania 

konieczność podawania 1-3 razy w tygodniu

w celu utrzymania założonych wartości Hb.

U zdrowych ochotników czas półtrwania (T ½):

• epoetyny alfa wynosi ok. 7 godzin (iv) i 19,5

godzin (sc),

• epoetyny beta odpowiednio ok. 9 godzin (iv)

i 24 godzin (sc).

• Zalecana dawka początkowa

epoetyny alfa i

beta

20 - 50 U/kg mc

przy podaniu iv 3

razy w tygodniu, obecnie uważa się, że

działa dobrze 1 x w tygodniu (2000 – 8000

jedn. sc).

Epoetyny

• Darbepoetyna alfa (analog epoetyny alfa),

dostępna od ponad 10 lat, posiada większą

stabilność metaboliczną, którą zawdzięcza dwóm

dodatkowym glikozylowanym łańcuchom (N-

glikanom), dołączonym do szkieletu białkowego w

pozycji 30 i 88.

• Ma 3-4 razy dłuższy T ½ (ok. 25 godzin iv, ok. 49

godzin sc) niż epoetyna alfa/beta, co pozwala na

dłuższe odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami,

przy utrzymaniu stabilnego poziomu Hb – nawet 1

raz co 2 lub 4 tyg.

• Darbepoetyna alfa (podawana iv u chorych HD

lub sc u chorych CADO i u chorych

niedializowanych w 3 i 4 okresie PChN) ma taką

samą skuteczność przy podawaniu co 2 tygodnie

(przy dawce 2-krotnie wyższej), jak przy

podawaniu co tydzień.

CERA – ciągły aktywator receptora

erytropoetynowego

• jest czynnikiem stymulującym erytropoezę trzeciej

generacji, o znacznie wydłużonym T ½ (130 – 140

godz), zarówno u zdrowych ochotników, jak i chorych

dializowanych.

• Substancją czynną CERA (Mircera) jest glikol

metoksypolietylenowy epoetyny beta (polyethylene

glycol – PEG), który wiąże się z tymi samymi

receptorami co EPO, ale oddziaływanie leku na

receptor jest nieco odmienne (łączy się mniej ściśle i

łatwiej dysocjuje) w porównaniu z endogenną EPO,

dzięki czemu preparat ma dłuższy okres działania i jest

wolniej usuwany z organizmu.

• Pozwala to na znaczne wydłużenie odstępu pomiędzy

kolejnymi dawkami, nawet do 4 tygodni, przy

zachowaniu skuteczności; Mircera może być podawana

sc lub iv.

(Macdougall I.C.: CERA: a new erythropoiesis-stimulating agent for the

treatment of anemia. Curr Hematol Rep 2005; 4: 436)

CERA (Mircera) – dawkowanie

• U chorych HD, przy podawaniu sc co 2 tyg.,

dawką początkową jest 0.6 μg/ kg m.c.

• U chorych z PChN w okresie

przeddializacyjnym, którzy nie byli uprzednio

leczeni EPO, wystarczającą dawką początkową

CERA jest 0.6 μg/ kg m.c. sc w odstępach 2-

tygodniowych.

• Po uzyskaniu docelowego stężenia Hb (11.0

g/dl) można podawać CERA jeden raz w

miesiącu w dawce dwukrotnie wyższej niż przy

podawaniu co 2 tygodnie.

• U pacjentów leczonych uprzednio innymi EPO

można CERA od razu stosować jeden raz w

miesiącu w dawce od 120 do 360 μg.

CERA (Mircera) – dawkowanie

• Przeliczenie dawki na CERA powinno opierać

się na tygodniowej dawce uprzednio

stosowanej epoetyny.

• Przy dawce epoetyny < 8.000 U/tydz (lub

darbepoetyny < 40 μg/tydzień) zalecana

dawka wynosi 120 μg/miesiąc,

• Przy dawce epoetyny 8.000 – 16.000 U/tydz

(lub darbepoetyny 40 - 80 μg/tydzień)

zalecana dawka wynosi 200 μg/miesiąc,

• Przy dawce epoetyny > 16.000 U/tydzień

(lub darbepoetyny > 80 μg/tydzień)

zalecana dawka wynosi 360 μg/miesiąc.

CERA (Mircera) – dawkowanie

(sytuacje specjalne)

• U pacjentów powyżej 65 rż nie ma konieczności

dostosowywania wielkości dawki,

• Dzieci : CERA nie jest zalecana u dzieci i

młodzieży < 18 rż ze względu na brak danych

dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

• Należy zachować ostrożność przy stosowaniu

CERA u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem

wątroby.

• Nie należy także stosować CERA u pacjentów z

procesami nowotworowymi, ze względu na

potencjalną możliwość stymulacji wzrostu

(dotyczy to także innych EPO).

Kontrola skuteczności leczenia

Epo

• Monitorowanie leczenia: w okresie ustalania

dawki (tj od momentu rozpoczęcia leczenia)

należy oceniać stężenie Hb co 2-4 tygodni

(przez 2 -6 tygodni), a następnie co 1 – 3

mies. i częściej po zmianie dawki

• Zalecany, bezpieczny dla pacjenta, wzrost

stężenia Hb wynosi 1 g/dl (0.62 mmol/l) w

ciągu 2 tygodni (lub max. 2 g/dl/miesiąc).

• Modyfikacja dawki (zarówno obniżanie, jak i

podnoszenie) w stosunku do dawki

podstawowej powinna odbywać się nie

częściej niż co 4 tygodnie (1 raz w miesiącu).

Modyfikacja dawki Epo -

zmniejszenie

Przy wzroście > 1,3 g/dl w ciągu 2 tyg. lub osiągnięcie

celu terapeutycznego w ciągu miesiąca  obniżenie

dawki o 30% -50%.

Przy osiągnięciu celu terapeutycznego w ciągu 2

miesięcy  obniżenie dawki o 10-25%

Leczenie podtrzymujące

Przy stężeniu Hb 11,6 -12,0 g/dl  obniżenie dawki EPO

o 10-25% (kontrola Hb co 2 tygodnie)

Przy stężeniu Hb 12,1-12,4 g/dl  wstrzymać EPO do

czasu Hb < 12 g/dl, potem przywrócić w niższej

dawce o 10-25% (kontrola Hb co 2 tyg.)

Przy stężeniu Hb > 12,5 g/dl  wstrzymać EPO do Hb <

12 g/dl, potem przywrócić w dawce niższej o 30-50%

(kontrola Hb co 2 tyg)

EPO Treatment and Monitoring Guideline (GroupHealth)

2010

Zalecenia Anemia Work Group (2007)

Rozpoczęcie leczenia EPO i określenie docelowego stęż.

Hb u każdego pacjenta powinno brać pod uwagę
zarówno potencjalne korzyści (poprawę jakości życia,
uniknięcie transfuzji krwi), jak i potencjalne szkody
(obejmujące ryzyko zagrażających życiu objawów
ubocznych) (Clinical Practice Recommendations),

U chorych z PChN i chorych dializowanych leczonych

EPO poziom Hb powinien mieścić się w zakresie

od 10,0 do 12,0 g/dl (dorośli) i 9,5 – 11,5 g/dl

u dzieci

(Clinical Practice Recommendations),

U chorych z PChN i chorych dializowanych leczonych

EPO poziom Hb

nie powinien przekraczać 12,0

(13,0) g/dl

(Clinical Practice Guideline- Moderately

Strong Evidence).

Zalecenia dla Europy/Polski

• Należy pamiętać, że określając docelową wartość Hb

dla konkretnego pacjenta należy mieć na względzie

indywidualne potrzeby danej osoby.

• Wydaje się, że stężenie

Hb 10,0 g/dl

jest minimalnym

docelowym stężeniem w czasie leczenia, natomiast

nie należy przekraczać

Hb > 12,0 g/dl

u pacjentów

ze znaną chorobowością sercowo-naczyniową.

• Jedynie w ograniczonej grupie pacjentów młodszych,

prowadzących aktywny tryb życia, przy założeniu

braku choroby sercowo-naczyniowej, można doradzać

nieco wyższe wartości Hb, bez uzyskiwania

Hb 13,0

g/dl

Czy leczyć EPO – szczególne

sytuacje ?

• OIOM - Możliwość zmniejszenia częstości

przetoczeń preparatów krwi (o 27%) i poprawa
przeżycia (?) – małe nierandomizowane badania
 obecnie brak wskazań do rutynowego

stosowania EPO u pacjentów w OIOM

• Onkologia –zmnieszenie częstości przetoczeń

krwi (33%), ale zwiększenie ryzyka epizodu
zakrzepowo-zatorowego (67%), brak poprawy
przeżycia, wzrost ryzyka progresji  sprawa

kontrowersyjna

(Chudek J. Post. w nefrologii i nadciś. tętniczym, Medycyna

Praktyczna 2008; VII: 91)

Przyczyny oporności na Epo

• całkowity lub funkcjonalny niedobór Fe
• przewlekłe straty krwi (przewód pokarmowy, układ

rozrodczy, pobieranie nadmiernej ilości krwi do badań)

• zakażenia (Tbc, SLE, AIDS)
• powikłane zabiegi operacyjne
• nadczynność przytarczyc (wysoki poziom PTH) / osteitis

fibrosa

• niedobór wit B12 i/lub folatów
• niedożywienie
• leki (duże dawki IACE, antagoniści receptora AT1, Aza,

MMF)

• szpiczak mnogi, myelofibrosis, inne npl
• Hb-patie - rzadkie w naszym rejonie (talasemia)
• nieumiejetne podawanie Epo s.c. przez pacjenta, otyłość
• inne - hemoliza, toksycznośc aluminium (rzadkie)

Przyczyny oporności na Epo

•

Rzadką przyczyną braku normalizacji Hb przy leceniu EPO

są przeciwciała przeciwko EPO, powodujące prawdziwą

aplazję czerwonokrwinową (pure red cell aplasia - PRCA).

•

PRCA obserwowano początkowo po podskórnym podawaniu

epoetyny alfa, wytwarzanej poza USA, po zamianie w

recepturze leku albuminy na nowy bufor (polysorbate 80).

Mogło to spowodować uwalnianie organicznych składników

z gumowych elementów ampułko-strzykawek

•

Częstość występowania PRCA określano na 18 przypadków

na 100 000 osobo-lat leczenia, ze średnim czasem leczenia

epoetyną alfa przez 9 miesięcy przed wystąpieniem PRCA.

•

W przypadku stwierdzenia PRCA należy odstawić EPO, a ze

względu na reakcję krzyżową przeciwciał ze wszystkimi

epoetynami nie powinno się podawać innych preparatów

stymulujących erytropoezę.

(Bennett et al.: PRCA and epoetin therapy. N Engl J Med. 2004; 351: 1403,
Boven K et al.: The increased incidence of PRCA with an Eprex formulation

in uncoated rubber stopper syringes. Kidney Int. 2005; 67: 2346)

Przyczyny oporności na Epo

•

Wpływ na immunogenność leku mogą mieć także inne

czynniki, w tym: nowe metody produkcji leku, nowe linie

komórek służących do wytwarzania rhEPO, zmiany

procesu technologicznego lub nowe stabilizatory.

•

W analizie przyczyn niedostatecznej odpowiedzi na

leczenie EPO należy brać pod uwagę także stres

oksydacyjny, stąd korzystne może być zalecenie

stosowania kwasu askorbinowego (wit C w dawce 250

mg trzy razy w tygodniu) u chorych dializowanych – ale

nie jest to obligatoryjne.

•

Także zahamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych

tj.: TNF-alfa i IFN-gamma po zastosowaniu doustnych

preparatów

pentoxyfiliny

(400 mg przez 4 miesiące)

może korzystnie wpłynąć na poprawę stężenia Hb.

(Cooper A et al.: Pentoxifylline improves hemoglobin levels in

patients with erythropoietin-resistant anemia in renal failure. JASN

2004; 15: 1877)

Działania niepożądane Epo

• nasilenie nadciśnienia tętniczego,
• zwiększenie krzepliwości krwi (ryzyko

zakrzepicy dostępu naczyniowego),

• wystąpienie drgawek (najczęściej w przebiegu

encefalopatii nadciśnieniowej)

• rzadko - wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Ponieważ receptory dla EPO mogą znajdować się

także na powierzchni komórek nowotworowych

istnieje obawa, że epoetyny, tak jak inne

czynniki wzrostu, mogą stymulować wzrost

różnych typów guzów nowotworowych.

Hepcydyna

Odkrycie hepcydyny przed kilkoma laty poszerzyło wiedzę

o molekularnej kontroli metabolizmu żelaza.

• Hepcydyna jest peptydem występującym w krążeniu,
• Syntetyzowana jest głównie w wątrobie,
• Jest czynnikiem regulującym wchłanianie żelaza z

przewodu pokarmowego oraz uwalnianie żelaza z

makrofagów i zasobów wątrobowych.

• Zapalenie i/lub zakażenie powodują wzrost

wytwarzania hepcydyny, z obniżeniem stężenia żelaza

w surowicy krwi, prawdopodobnie w mechanizmie

obronnym, zmniejszającym ilość żelaza dostępnego

dla patogenów

(Małyszko J., Myśliwiec M.: Hepcidin in anemia and inflammation in

chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2007; 30: 15;

Nemeth E., Ganz T.: Regulation of iron metabolism by hepcidin.

Annu Rev Nutr. 2006; 26: 323)

Dalsze perspektywy leczenia

niedokrwistości

• Syntetyczne związki stymulujace erytropoezę są

białkami i polimerami, stymulującymi erytropoezę

poprzez aktywację receptora erytropoetynowego.

• W fazie badań klinicznych znajdują się stabilizatory

HIF

(hypoxia-inducible factor alfa), działające

poprzez hamowanie enzymu degradującego – ze

względu na możliwość podawania doustnego są

potencjalnie bardzo interesującymi lekami.

• Innymi badanymi związkami są peptydy

erytropoetynowo-mimetyczne, które wiążą się z

receptorem (mimo odmiennej struktury

molekularnej). Takim syntetycznym peptydem

erytropoetynowo-mimetycznym jest Hematide,

będący obecnie w fazie II badań klinicznych.

Dalsze perspektywy leczenia

niedokrwistości

• Hematide w badaniach przedklinicznych na zwierzętach

wykazywał wiązanie i aktywację receptora

erytropoetynowego i wywoływał proliferację i

różnicowanie komórek ukierunkowanych

(progenitorowych) linii erytropoetycznej.

• Ze względu na inną sekwencję aminokwasową niż rhEPO

nie wywołuje krzyżowej odpowiedzi immunologicznej

przeciwko endogennej EPO, co zmniejsza ryzyko PRCA.

• Wykazano także jego skuteczność w normalizacji

niedokrwistości u szczurów w przebiegu PRCA,

wywołanej podskórnym podawaniem rhEPO. Daje to

podstawy do oczekiwania podobnego efektu u ludzi z

PRCA

Fan Q et al.: Preclinical evaluation of hematide, a novel erythropoiesis stimulating agent, for the treatment of anemia.

Exp Hematol 2006; 34: 1303;

Woodburn et al.: Hematide is immunologically distinct from

erythropoietin and corrects anemia induced by antierythropoietin antibodies in a rat pure red cell

aplasia model. Exp Hematol 2007; 35: 1201)

Document Outline