Zaburzenia związane
z okresem
menopauzy
Katedra i Klinika Ginekologii i Ginekologii
Onkologicznej AM w Gdańsku
Zaburzenia związane
z okresem
menopauzy
Katedra i Klinika Ginekologii i Ginekologii
Onkologicznej AM w Gdańsku
Definicja menopauzy
Menopauzą nazywamy
ostatnią miesiączkę
w
życiu, tzn. krwawienie, po którym występuje co
najmniej
6-cio miesięczna przerwa
(w Polsce
około 49-52 r.ż.)
Okres kilku lat przed i po menopauzie
nazywamy przekwitaniem - klimakterium lub
okresem okołomenopauzalnym.
Premenopauza- ok. 6 lat przed menopauzą,
Postmenopauza - ok. 6 lat po menopauzie,
który przechodzi w senium, czyli okres
starzenia się.
Definicja menopauzy
Przedwczesnym przekwitaniem
nazywamy wystąpienie
menopauzy przed 45 rokiem życia
Z
opóżnionym przekwitaniem
mamy do czynienia,gdy
menopauza wystąpi po 55 roku
życia
Wystąpienie menopauzy
nie zależy od:
pojawienia się menarche,
masy ciała,
rodności,
warunków socjoekonomicznych,
sposobu życia
Wystąpienie menopauzy
zależy od:
opóźnione pokwitanie (brak prawidłowego
rozwoju sutków przed 13,5 r.ż. lub brak
menarche w 5 lat po rozwinięciu się sutków)
predysponuje do przedwczesnej menopauzy
palenie tytoniu - przedwczesne wygaśnięcie
czynności gonad.
Kaskada zmian
hormonalnych
w okresie klimakterium
wygasanie czynności jajnika, początkowo
lutealnej (niedobór PG- cykle krótsze, skąpe
miesiączki), a następnie estrogennej (rzadsze
miesiączkowanie - oligomennorhea - cykle co 40-
60 dni)
wzrost wydzielania GnRH, a następnie
gonadotropin przysadkowych (FSH, zanik
cyklicznego wydzielania LH - częste, skąpe lub
rzadkie miesiączki
wzrost wydzielania estronu przez obwodową
konwersję androstedionu pochodzącego z
nadnerczy
Zmiany w narządzie
płciowym
w okresie klimakterium
zmniejszenie masy i wielkości narządów oraz
scieńczenie błon śluzowych (endometrium linijne)
rozrost tk. łącznej i zmniejszenie liczby nn.
krwionośnych,
zwiększone ryzyko rozrostów prostych (h.
hyperplasia simplex
- 5% kobiet)
znacznie zwiększone ryzyko rozrostów
złożonych
h. complex
- 20% kobiet)
zmniejszenie zawartości glikogenu w komórce i
pał. kw. mlekowego -
dyspareunia i colpitis
senilis
Zmiany w innych
narządach
w okresie klimakterium
zmiany zanikowe błony śluzowej cewki moczowej
i pęcherza moczowego
(bolesne oddawanie moczu,
zmniejszenie napięcia mm. zwieraczy pęcherza - SUI)
zmniejszenie masy gr. sutkowych (wzrost ilości tk.
tłuszczowej nad gruczołową)
utrata masy kostnej (wzrost procesów
resorbcyjnych nad budulcowymi) - osteoporoza
scieńczenie i wiotkość skóry wynikacjący ze spadku
produkcji kolagenu i wzrostu ilości tk. włóknistej
HIPOESTROGENIZM
OBJAWY ZESP. KLIMAKTERYCZNEGO
Indywidualizacja
leczenia
Podczas wprowadzania HTZ należy
indywidualizować leczenie, mając na uwadze:
wiek kobiety („stan hormonalny”)
choroby towarzyszące i wykonane zabiegi
operacyjne
rodzaj stosowanych preparatów (AH, terapia
sekwencyjna, t. ciągła, SERM-raloksifen,
tibolon)
drogę (p.o., TTS, donosowo) i dawkę
podawanych hormonów (ilość E2)
Wskazania do
stosowania HTZ
Podczas wprowadzania HTZ należy rozważyć
potencjalne korzyści i ryzyko jej
stosowania :}
objawy wypadowe
dolegliwości ze strony ukł. moczowo-
płciowego
zapobieganie i leczenia osteopenii i
osteoporozy
przedwczesna menopauza
Przeciwwskazania do
stosowania HTZ
rak piersi
czynna lub przebyta ch. zakrzepowo-zatorowa
niewydolność wątroby (marskość wątroby)
nie zdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych
niestablina choroba wieńcowa
czynna estrogenozależna choroba nowotworowa
Prowadzenie HTZ
wymaga:
regularnych (nie rzadziej niż raz do roku)
wizyt lekarskich
corocznej oceny stanu gruczołów piersiowych
(badanie palpacyjne, mammografia, USG)
badanie ginekologiczne i USG-TV miednicy
mniejszej
cytologia nie rzadziej niż raz na 3 lata
wykonania badań dodatkowych (profil
lipidowy, enzymy wątrobowe, densytometria)
Korzyści ze stosowania
HTZ
zniesienie objawów wazomotorycznych (poprawa
po miesiącu terapii, wymagane laczenie - 5 lat)
objawy urogenitalne i seksuologiczne (leczenie
ogólne i miejscowe - kremy z estriolem)
osteoporoza (terapia wieloletnia u kobiet
z przedwczesną menopauzą - wysokie ryzyko
złamań; preparaty niskodawkowe)
zmniejszenie ryzyka raka okrężnicy o ok. 30%
Ryzyko stosowania HTZ
RAK SUTKA
ryzyko nowotworu wzrasta wraz z czasem trwania
terapii (wzrost ryzyka o 1-1,5% po 5 latach),
PG zwiększają ryzyko raka sutka, zmniejszając
jednocześnie ryzyko raka endometrium
przypadki raka sutka w trakcie HTZ cechuje
większy rozmiar guza i odsetek przerzutów do
ww. chłonnych
brak znamiennego wpływu HTZ na czas przeżycia
Ryzyko stosowania HTZ
RAK ENDOMETRIUM
niezrównoważona PG ciągła terapia
estrogenowa zwiększa ryzyko raka błony
śluzowej trzonu macicy
ryzyko nie jest całkowicie eliminowane
pomimo wstawki progestagennej (ponad 5
lat)
wzrost ryzyka podczas stosowania
cyklicznej, złożonej HTZ
nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka przy
ciągłej, złożonej HTZ
Ryzyko stosowania HTZ
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
HTZ zwiększa 2-krotnie ryzyko ŻChZZ,
największe ryzyko powikłań występuje
w pierwszym roku hormonoterapii
zaawansowany wiek i otyłość zwiększają ryzyko
ŻChZZ
u kobiet z ŻChZZ w wywiadzie wyraźny wzrost
ryzyka i nawroty choroby w pierwszym roku po
leczeniu
Schemat leczenia
Terapia estrogenowa
Można ją stosować jedynie u kobiet z
usuniętą macicą, a w wyjątkowych
przypadkach także
u kobiet z dużym ryzykiem miażdżycy
tętnic w celu przywrócenia prawidłowego
stosunku LDL-ch do HDL-ch
Ze względu na wielokrotne zwiększone
ryzyko raka błony śluzowej macicy, należy
tu często oceniać endometrium za pomocą
ultrasonografii przezpochwowej, biopsji i
oceny histopatologicznej wyskrobin
HISTORIA HTZ:
W 1966 roku ukazała się książka: "Feminine Forever ",
która
spowodowała gwałtowny wzrost stosowania
monoterapii
estrogenami
W latach 70 -tych stwierdzono, że stosowanie
estrogenów może
zmniejszyć ryzyko zachorowania na choroby układu
sercowo-
naczyniowego
, lecz może również
zwiększyć ryzyko
zachorowania na raka piersi
W tym samym czasie pojawiły się doniesienia
dowodzące, że
monoterapia estrogenami
u kobiet, które
nie przebyły operacji usunięcia macicy powoduje
znaczący wzrost ryzyka zachorowania na raka błony
śluzowej macicy
HTZ weszła na pierwszy zakręt
Wkrótce ustalono, że zastosowanie leczenia
kombinowanego, estrogenami w połączeniu
z progestagenami
obniża
ryzyko zachorowania
na raka endometrium do poziomu ryzyka
populacyjnego.
Wprowadzone do terapii progestageny mimo,
że zwiększały ilość objawów ubocznych nie
zmieniały w sposób istotny korzystnego
wpływu estrogenów na gospodarkę lipidową,
co udowodniły badania PEPI, opublikowane w
1995 roku.
W latach 80- tych zastosowano kolejne
preparaty:
-tibolon,
-przezskórną terapię estrogenami
-selektywne modulatory rec.estrogenowego
(SERM)
Oprócz preparatów
doustnych
wprowadzono
podawanie estrogenów i progestagenów
przez
skórę
,
dopochwowo
, a ostatnio do leczenia
estradiolem wykorzystuje się również
drogę
donosową (Calidiol)
Przekonanie, że estrogeny
zapobiegają
rozwojowi poważnych chorób serca
i naczyń kobiet po menopauzie oraz
łagodzą ich przebieg był w ostatnich
latach jednym
z głównych argumentów
skłaniających
kobiety i ich lekarzy do stosowania
HTZ
Stwierdzono między innymi, że klasyczne
czynniki
ryzyka takie jak:
-palenie papierosów,
-nadciśnienie,
-otyłość,
-cukrzyca i
-hiperlipidemia
mają większe znaczenie u kobiet po
menopauzie,
niż u mężczyzn w podobnym wieku, co
prawdopodobnie jest związane ze
zmniejszeniem
produkcji estrogenów
Jedną z częstych przyczyn chorób układu
sercowo- naczyniowego jest miażdżyca, a u
kobiet po menopauzie występuje szereg zmian
wskazujących na wzrost ryzyka rozwoju tej
choroby:
- wzrost stężeń we krwi: trójglicerydów,
całkowitego cholesterolu oraz lipoprotein o małej
gęstości ( LDL).
Egzogenne estrogeny obniżają aktywność
zależnej od heparyny lipazy lipoproteinowej
katalizującej syntezę frakcji HDL- cholesterolu,
co prowadzi do wzrostu jej stężenia, a także
obniżenia stężeń całkowitego cholesterolu,
frakcji LDL- cholesterolu i wzrostu stężenia
trójglicerydów.
Estrogeny powodują również obniżenie
stężenia
lipoproteiny (a), której wzrost jest uważany
za niezależny czynnik zagrożenia
miażdżycą tętnic.
Oprócz istotnego wpływu estrogenów na lipidy
krwi
działają one również bezpośrednio na
reaktywność
naczyń wieńcowych. Efekt wazodylatacyjnego
działania estrogenów wynika z:
- pośredniego ich działania na śródbłonek naczyń
( sekrecja NO, hamowanie produkcji endoteliny i
tromboksanu)
- bezpośredniego działania na komórki mięśni
gładkich
naczyń ( wzrost i proliferacja komórek ).
Po menopauzie stwierdza się-
obniżenie odpowiedzi insulinowej na glukozę
oraz wzrost okresu półtrwania insuliny i jej stężenia
we krwi co prowadzi do insulinooporności tkankowej
Opisane zmiany, korzystne wyniki badań
doświadczalnych i kliniczno- kontrolnych
zostały jednak zrewidowane przez
opublikowane w ostatnich latach wyniki
badań randomizowanych - kontrolnych
(HERS, ERA,
i Papworth HRT Atherosclerosis
Study), które wykazały, że HTZ działa
niekorzystnie
w przypadkach choroby wieńcowej serca.
W czerwcu 2001 roku przedstawiono
stanowisko
Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologów
( AHA ),
które jest przeciwne stosowaniu samych
estrogenów,
jak również estrogenów z progestagenami jako
tzw prewencji wtórnej , tzn u kobiet u
których już występuje choroba wieńcowa.
Tak poważne i stanowcze stwierdzenie,
wprowadziło
dodatkowe przeciwwskazanie do stosowania
HTZ,
którym jest choroba wieńcowa serca
Czy rzeczywiście HTZ wpływa korzystnie na stan
naczyń wieńcowych u kobiet po menopauzie,
a za tym czy uzasadnionym jest użycie tej terapii
jako pierwotnej profilaktyki chorób serca i naczyń
krwionośnych?
HTZ weszła na drugi zakręt.
Aby wyprowadzić HTZ na prostą, przyjęto, że u
kobiet
stosujących terapię, u których wystąpiły objawy choroby
układu sercowo - naczyniowego decyzja o jej
kontynuowaniu
lub odstawieniu powinna być podjęta w oparciu o ocenę
korzyści i ryzyka powyższego postępowania z
uwzględnieniem
korzyści innych, niż ewentualna poprawa stanu naczyń
krwionośnych
W przypadkach wystąpienia zawału serca
lub udaru, a także przy długotrwałym
unieruchomieniu
chorej powinno się przerwać stosowanie HTZ
Stosowanie HTZ jako pierwotnej profilaktyki chorób
układu sercowo- naczyniowego
zostało negatywnie ocenione przez randomizowane,
kontrolne badanie nad ryzykiem i korzyściami HTZ,
nazwane badaniem : " Women's Health Initiative
( WHI ) ".
HTZ weszła na kolejny zakręt.
Badanie WHI zaplanowano na 8,5 lat i miało
trwać
do maja 2005 roku. Składało się z dwóch części:
-pierwszą, w której kobiety
przyjmowały
skoniugowane
estrogeny i octan progesteronu przerwano po 5,2
latach
ponieważ stwierdzono, że ryzyko zdrowotne
przewyższa korzyści,
-druga część badania, która obejmuje kobiety po
usunięciu macicy, które przyjmują same
skoniugowane
estrogeny jest nadal kontynuowana.
Wyniki pierwszej części badania opublikowano
w lipcu 2002 roku w JAMA.
Publikacja zaskoczyła świat medyczny, poruszyła
zarówno lekarzy jak i ich pacjentki, stała się
przedmiotem sensacji w środkach masowego przekazu
i doczekała się wielu niefachowych komentarzy
.
Z pewnością publikację pierwszego
randomizowanego,
kontrolnego badania oceniającego ryzyko i
korzyści
stosowania HTZ u zdrowych kobiet po menopauzie
należy przyjąć z powagą, ale w ostatecznej ocenie
wyników badania powinno się również
uwzględnić
jego ograniczenia, czynniki zakłócające i
ewentualne
błędy, które powstały przy jego planowaniu
Głównym celem badania było
oszacowanie zdrowotnych korzyści i ryzyka
najbardziej popularnej w USA kombinowanej
hormonalnej terapii zastępczej.
Stosowano doustnie:
skoniugowane, końskie estrogeny w dziennej
dawce 0,625 mg
z 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu
.
W opublikowanej części badania wzięło udział 16608 kobiet
po menopauzie, w wieku 50- 79 lat, z zachowaną macicą,
które do badania rekrutowano w 40 ośrodkach w USA,
w latach 1993-1998.
Z tej liczby uczestniczek badania:
8506 otrzymywało HTZ
8102 placebo.
Ostatecznie z uczestnictwa w badaniu zrezygnowało:
42% kobiet stosujących HTZ ( głównie powodu krwawień)
10,7% kobiet otrzymujących placebo.
Podstawowymi powikłaniami HTZ, które
poddano
końcowej ocenie były:
-choroba wieńcowa serca (zawał o przebiegu nie
zakończonym
zgonem i śmierć sercowa)
-inwazyjny rak piersi
Całkowity sumaryczny wskaźnik ważący ryzyko i
korzyści
HTZ obejmował powyższe dwa powikłania oraz
dodatkowo:
udar mózgu, zator płucny, raka endometrium, raka
okrężnicy,
złamanie kości biodrowej oraz śmierć spowodowaną
innymi
przyczynami.
Łączone wskaźniki względnego ryzyka
wyniosły
Całkowity wskaźnik względnego ryzyka wyniósł = 1,15 ( 1,03 -
1,28 ).
Bezwzględny wskaźnik ryzyka, obliczony na 10000
kobiet/rok
wykazał, że u kobiet stosujących HTZ odnotowano :
CH. SERCOWO-NACZYNIOWYCH(CHD) więcej o 7
UDARÓW MÓZGU
więcej o 8
ZATORÓW PŁUCNYCH (PE)
więcej o 8
RAKA PIERSI więcej o 8
RAKA OKRĘŻNICY mniej o 6
ZŁAMAŃ K. BIODROWEJ mniej o 5
Ostatecznie wzrost całkowitego bezwzględnego ryzyka
wyniósł
19 przypadków na 10000 kobiet na rok
Autorzy badań uważają, że nie było zasadniczych różnic między
pacjentkami randomizowanymi do grupy stosującej HTZ i grupy
placebo
Średni wiek pacjentek wynosił 63,3 lat (SD= 7,1)
Podział na przedziały wiekowe w obu grupach był podobny:
W grupie z HTZ: 33,4 % pacjentek miało między 50- 59 lat,
45,3 % 60- 69 lat,
21,3% 70 - 79 lat.
Prawie połowa kobiet stosujących HTZ miała ponad 60 lat a
1/5
była jeszcze starsza i liczyła ponad 70 lat
U 73,9 % z kobiet zastosowano HTZ po raz pierwszy w
chwili ran-
domizacji (oznacza to, że znacząca większość kobiet
objętych
badaniem rozpoczynała terapię w starszym wieku; po 60 lub
70 r.ż.)
Założeniem autorów było badanie zdrowej
populacji
kobiet po menopauzie, jednak wśród badanych
znalazło się:
34,2% kobiet otyłych,
4,4% leczonych z powodu cukrzycy
35,7% w powodu nadciśnienia
tętniczego.
Podobne wskaźniki występowały również w grupie
"placebo"
Podkreślenia wymaga fakt, że niezależnie
od wyników klinicznych, roczne stosowanie
terapii spowodowało:
znaczącą redukcję we krwi stężeń LDL- cholesterolu (
-12,7%
)
i wzrost HDL- cholesterolu ( 7,3% ) oraz
trójglicerydów ( 6,9% )
Badając trendy występowania powikłań w zależności od
czasu
stosowania HTZ stwierdzono, że istotne różnice w
częstości
występowania CHD i PE pomiędzy grupą stosującą HTZ
i placebo rozpoczynają się bezpośrednio po randomizacji
i tendencja ta utrzymuje się przez kolejne 5 lat.
W przypadkach udaru mózgu różnica pomiędzy
grupami
rozpoczyna się w 2 roku stosowania HTZ i utrzymuje się do
5 lat. Natomiast w przypadku raka piersi różnica pomiędzy
grupami była niewielka przez pierwsze 4 lata stosowania
HTZ,
po czym gwałtownie wzrastała.
Zaznaczyć należy, że istotne różnice w
zachorowaniu
na CHD nie dotyczą śmierci sercowej ani częstości
wykonywania operacji na naczyniach wieńcowych, lecz
zawałów o łagodnym przebiegu, podobnie jak w
przypadkach
udarów mózgu.
OGRANICZENIA BADAŃ:
U kobiet po menopauzie stosowano jedynie dwa preparaty
hormonalne w systemie ciągłym i w tej samej dawce,
którą można uznać za zastępczą.
Oznacza to, że otrzymanych wyników nie można uogólniać
dla innych rodzajów terapii: innych doustnych preparatów
estrogenów, terapii przezskórnej, donosowej, czy też
niskodawkowej.
Należy uznać za bardzo prawdopodobne, że
podanie
inną niż doustna drogą estradiolu i progesteronu
jest
bardziej fizjologiczne i tym samym bilans korzyści
i ryzyka u leczonych może okazać się inny.
2.
Wyniki nie rozróżniają działań ubocznych zastosowanych
estrogenów i progestagenu.
Wiadomo, że progestageny działają niekorzystnie na gruczoł piersiowy
i choroby związane z miażdżycą.
Zastosowany w badaniu octan medroksyprogesteronu posiada znaczne
powinowactwo do receptorów kortysteroidowych, co powoduje
między innymi wzrost produkcji czynników prokoagulogennych.
Potwierdzeniem sugestii, że użyty w badaniu progestagen jest bardziej
odpowiedzialny za odnotowane efekty uboczne, niż estrogeny jest
kontynuacja części badania WHI dotyczącej stosowania samych
estrogenów.
Wnioskowanie ogranicza również znaczna
liczba
kobiet, które przerwały badanie -
(42% w porównaniu z 10,7 % w grupie
placebo)
Ograniczenie to dotyczy szczególnie obserwacji
tendencji występowania powikłań wraz z
czasem
stosowania HTZ.
Przerwanie badania po 5,2 latach, czyli po względnie
krótkim okresie obserwacji nie wyklucza, że przy
kontynuacji badania z czasem bardziej uwypukliłyby
się korzystne efekty działania HTZ, szczególnie
w zakresie profilaktyki osteoporozy.
Zdaniem innych autorów, komentujących badanie
WHI
zaawansowany wiek kobiet włączonych do
badania nie
pozostał bez wpływu na jego wyniki.
L.Sperof stwierdza, że u starszych kobiet występują
w większym zakresie zmiany miażdżycowe w
naczyniach
krwionośnych, a korzystne działanie HTZ maleje wraz
z nasileniem miażdżycy
R.Dębski i T. Pertyński podnoszą, że w
badaniu
mamy do czynienia z niespotykaną w
warunkach
europejskich grupą starszych kobiet, u których
nie rozpoczyna się już obecnie HTZ, lub czyni się
to zupełnie wyjątkowo.
W.H. Utian uważa, że komentując wyniki
badań WHI nie można posługiwać się
wskaźnikami względnego ryzyka, lecz należy
mówić o ryzyku bezwzględnym, które w
rzeczywistości okazało się niskie
Podkreśla, że w przypadku chorób
nowotworowych nie odnotowano różnic w
ogólnej śmiertelności pomiędzy grupami kobiet
stosujących i nie stosujących HTZ
Praktyczne wnioski, które można obecnie
wyciągnąć
z badania WHI należy oprzeć na dowodach, które
te badania dostarczyły.
Wynika z nich, że kombinowana ciągła terapia
skoniugowanymi estrogenami i octanem
medroksyprogesteronu
nie ma wartości dla
pierwotnej profilaktyki CHD u zdrowych kobiet po
menopauzie,
zwiększa bowiem ryzyko
wystąpienia zawałów serca
, zakrzepicy żył
głębokich i zatorów płuc
.
Wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi, jest
nieznaczny,
lecz występuje już w 4 roku stosowania HTZ, tzn szybciej,
niż wynikało to z wcześniej publikowanych badań.
Badania udowodniły po raz kolejny korzystny wpływ HTZ
na redukcję częstości złamań kości biodrowej
i występowania raka okrężnicy.
Podsumowując dzisiejszy stan wiedzy na temat
HTZ,
uzupełniony wynikami badań WHI można
stwierdzić,
że jest ona interwencją medyczną, której
stosowanie
wymaga uwzględnienia wskazań i
przeciwwskazań,
dokładnej analizy indywidualnego ryzyka i
korzyści,
oraz ustalania rygorystycznego programu
badań
kontrolnych.
Sukcesu można oczekiwać stosując leki zgodnie
z preferencjami zdrowotnymi określonej kobiety.
Kobieta musi otrzymać wyczerpującą informację na
temat korzyści i ryzyka HTZ i współuczestniczyć
w podejmowaniu decyzji, co jest obecnie szczególnie
ważne po burzy, którą spowodowały środki masowe-
go przekazu.
Możemy przyjąć, że krótkotrwała HTZ,
rozpoczęta
u kobiet w wieku pomiędzy 45 a 55 rokiem
życia jest
stosunkowo bezpieczna, natomiast decyzja
o wdrożeniu HTZ w wieku starszym
wymaga
szczegółowych analiz i rozwagi.
Trudno jednoznacznie wypowiedzieć się jaki
okres
stosowania HTZ można przyjąć za realnie
bezpieczny
W świetle wyników badań WHI wydaje się, że są to
2 lata, po których kontynuacja dalszego
stosowania
HTZ wymaga corocznej analizy indywidualnego
bilansu korzyści i ryzyka
Wg R. Dębskiego i T. Pertyńskiego
"
hormony to nie cukierki
„
stosowanie HTZ wymaga zatem od lekarza
wiedzy
i rzetelności ale nakłada również obowiązki na
pacjentkę, która powinna poddać się rygorom
badań kontrolnych
Bogatsi o wiedzę, którą dostarczyły nam
badania
WHI wyprowadzimy HTZ z kolejnego zakrętu
Nie ma bowiem odwrotu od stosowania HTZ
Kobieta po menopauzie, nie przestaje być
kobietą
i musi w tym trudniejszym okresie swojego życia
odnaleźć nowe wartości i motywacje.
Kompetentny
lekarz i HTZ to pomoc, którą oferuje jej
współczesna
medycyna
