Slajd 1

Choroby genetyczne



Aberracje chromosomowe



liczbowe: trisomie, monosomie, poliplodie



strukturalne: delecje duplikacje, inwersje,

translokacje



Choroby jednogenowe



autosomalne dominujące i recesywne



sprzężone z chromosomem X, dominujące,

recesywne



Dziedziczenie wieloczynnikowe



Dziedziczenie mitochondrialne



Dziedziczenie nieklasyczne



mozaikowość germinalna



disomia jednorodzicielska

Nerwiakowłókniakowatość typu

(NF1, choroba

Recklinghausena)

•

Najważniejsze objawy

– plamki cafe au lait (u

dziecka więcej niż 6 o wielkości 5 mm; dorosły

powyżej 15 mm); nerwiakowłókniaki skóry (2

lub więcej); nerwiakowłókniak splotowaty;

glejaki nerwu wzrokowego; liczne piegi w

okolicy pachwinowej lub pachowej; 2 lub więcej

guzki Lischa (hamartomy tęczówki); zmiany

kostne (np.: patologiczne złamania, skolioza).

Rozpoznanie można postawić jeśli u pacjenta

występują min. dwie powyższe cechy i/lub ma

krewnego I stopnia z NF1

•

Częstość

– 1 : 3500

•

Sposób dziedziczenia

– AD z niemal pełną

penetracją, ale z wysoce zmienną

ekspresywnością. Wykryto różne mutacje w

genie NF1 (17q11.2). Około 50% przypadków to

nowe mutacje.

NF1 - PRZEBIEG

Większość pacjentów posiada tylko skórne

manifestacje choroby i guzki Lischa. Jednak wraz z

wiekiem istnieje możliwość wystąpienia kolejnych

objawów choroby.

Objawy skórne również mogą się nasilać (wzrost

liczby nerwiakowłókniaków), np. u ciężarnych.

Obserwuje się często skłonność do nowotworzenia

(u dzieci często guzy mózgu i glejaki nerwu

wzrokowego; u dorosłych

nerwiakowłókniakomięsaki).

Często również rozwija się nadciśnienie tętnicze.

U większości chorych rozwój umysłowy jest

normalny, jednak często obserwuje się niższe wyniki

IQ niż spodziewane; ponad połowa dzieci ma

trudności w nauce.

3% ma upośledzenie umysłowe od średniego do

ciężkiego.

Stwardnienie guzowate

Zmiany skórne:



Znamiona odbarwieniowe, widoczne w 90% już u

noworodków (znamię w kształcie liścia jesionu)



Patognomiczne dla TS angiofibroma na

policzkach, grzbiecie nosa, podbródku u 75%



Skóra szagrynowa 40-45%



Płaskie włókniaki okolicy czoła



Guzki Koenena – włókniaki okołopaznokciowe

(15-50%)



Dołkowate ubytki w szkliwie (70%)

Częstość występowania: 1 :

6000/8000 żywo urodzonych

dzieci. Zróżnicowana

ekspresywność.

Choroba henetrogenna – cztery

różne loci. Znane są 2 loci: gen

TSC1 (9q) i TSC2 (16p)

produkujące białka hamartynę i

tuberynę; są to geny supresorowe,

których produkty regulują procesy

proliferacji i różnicowania

neuronów. Większość przypadków

sporadyczna (75%), część

zachorowań jest związana z

mozaicyzmem germinalnym.

Rozpoznanie stawiane jest

najczęściej 6-8 roku życia.

Wśród ciężkich przypadków 25%

zgon w ciągu 10 lat życia, 75%

dożyje 25 roku życia.

Zdiagnozowane przypadki o

subtelnych objawach skórnych –

rokowanie zależy od obecności

nowotworów narządów

wewnętrznych.

Padaczka (różne postacie) – 90%, koreluje z

obecnością upośledzenia umysłowego

(różnego stopnia) – 60-70%

Nerki: naczyniakomięśniakotłuszczaki

(60%) i torbiele

Mięśniaki prążkowanokomórkowe serca

(noworodki – 50%! Mają tendencję do

zanikania)

Guzy mózgu: guzowatości kory mózgowej,

guzki podwyściółkowe (mogą wpuklać się

do układu komorowego – objaw kapiącej

świecy), gwiaździaki olbrzymiokomórkowe.

Hamartoma okołokomorowe.

Zwapnienia wewnątrzczaszkowe.

Gwiaździaki siatkówki

Stwardnienie guzowate

Zespół von Hippla-Lindaua

naczyniakowatość siatkówkowo-

móżdżkowa

Częstość: 40 000 w ogólnej populacji. Penetracja wynosi 80-

100%, rożna ekspresywność. 25% przypadków rodzinnych..

Kryteria:



co najmniej 1 naczyniak płodowy hemangioblastoma,

najczęściej móżdżku lub siatkówki

GUZ

CHARAKTERYSTYCZNY HEMANGIOBLASTOMA

MÓŻDŻKU



Inne narządy zajęte:



nerki

RAK JASNOKOMÓRKOWY NERKI (60%)



trzustka



wątroba



najądrza



guz chromochłonny nadnerczy - pheochromocytoma

Objawy pojawiają się między 2-3 dekadą życia. Guz móżdżku

może dać burzliwe objawy kliniczne: bóle głowy, wymioty,

wodogłowie, objawy piramidowe i móżdżkowe: oczopląs,

zaburzenia równowagi, niezborność, dysdiadochokineza,

móżdżkowa mowa, dodatnia próba Romberga. Guzy

zlokalizowane mogą też być w rdzeniu kręgowym i dawać

zaburzenia chodu, dysfunkcję pęcherza oraz zaburzenia

czucia.

Zespół von Hippla-Lindaua

naczyniakowatość siatkówkowo-

móżdżkowa

VHL – głównie mutacje punktowe 72% (28%

delecje)

W przypadkach de novo należy rozważyć

obecność mozaicyzmu somatycznego

VHL dzieli się na typy i podtypy w

zależności od ryzyka rozwoju różnych

składowych zespołu

Zespół Sturge-Webera MIM

185300 naczyniakowatość

mózgowo-twarzowa

Częstość: 1:40 000-1:50 000

Przyczyna powstania nie znana – przypadki sporadyczne?

Czynniki ryzyka nieznane.

Objawy:

Znamię koloru czerwonego wina, zwykle po jednej stronie twarzy,

rzadziej też na tułowiu, śluzówce jamy ustnej, gardła. Jeśli

zajmuje górną powiekę, często dochodzi do rozwoju jaskry

(60%)

Już w 1 roku życia napady padaczkowe o charakterze połowiczym i

przeciwstronnie do znamienia na twarzy. Wiążą się one z

postępującym opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego.

Zwapnienia wewnątrzczaszkowe okolicy ciemieniowo-skroniowej

przypominające kształt serpentyny lub torów kolejowych,

połowicze zaniki korowe, poszerzenie komór. Zmiany zwykle

jednostronne.

Hemofilia A, klasyczna

MIM

+306700

Częstość: 1:5000-10 000 u mężczyzn.

80% matek mających chorego syna to nosicielki. Mutacje

powstają znacznie częściej (3,1 x) u mężczyzn niż u kobiet.

Nosicielki mają ok. 50% normy czynnika VIII, zaburzenia

krzepnięcia nie dają objawów klinicznych. Mogą mieć

podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych,

natomiast zmniejszone ryzyko nagłych incydentów choroby

niedokrwiennej serca- działanie protekcyjne obniżonej

krzepliwości krwi. Możliwość homozygotycznej postaci jest

3/miliard ludności, ale należy brać pod uwagę przypadki

skrajnej lionizacji lub aberracje chromosomowe.

Kompleks czynnika VIII:

Czynnik VIIIC (gen VIII z chr X)

Czynnik VIIIR, vWF (chr 12)

–

białko stabilizujące

Wspólnie polimeryzują

Hemofilia A, klasyczna

MIM

+306700

Postać

hemofi

lii

Cz. VIII

normy)

Objawy skazy

krwotocznej

Czas

krzepnięci

Czas

kaolinowo-

kefalinowy

Ciężka

(50%)

0-1

Krwiaki

podskórne,

samoistne

wylewy krwi do

mięśni i stawów,

artropatia

Przedłużon

Umiar

kowan

(10%)

2-5

Krwotoki po

urazach i w

przebiegu

pooperacyjnym,

rzadko

dostawowe

Przedłużon

Łagod

(40%)

6-30

Nadmierne

krwawienie po

urazach i

zabiegach, np.:

usunięcie zęba

Prawidłow

Przedłużon

Krwawienia do mięśnia

trójgłowego łydki

prowadzą do końskiego

ustawienia stopy

Nawracające wylewy dostawowe

prowadzą do zniszczenia stawu,

zniekształceń, ankylozy, zaników

mięśniowych, porażeń, a nawet

powstania rzekomych guzów

hemofilowych

Hemofilia A, klasyczna

MIM

+306700

Dna moczanowa

Jest to heterogenna

grupa schorzeń

związanych z

nieprawidłowymi

przemianami puryn

w organizmie. W

dnie moczanowej

defekt polega na

zapaleniu stawów

spowodowanym

krystalizacją

moczanu sodowego

w płynie

stawowym,

fagocytozą i

złogami w

tkankach.

Charakter

napadowy, poźniej

przewlekły zapalny.

Rodzaj dny

Zaburzenia

metaboliczne

Sposó

dziedz

iczeni

Dna

pierwotna:

Normalne

wydalanie

kwasu

moczowego

lub

zwiększone

(25%)

Nadmierne wydzielanie

kwasu moczowego

oraz/lub zmniejszone

wydalanie w nerkach

Postać

wieloc

zynnik

owa

Niedobory

swoistych

enzymów

Np.:

fosforybozylotransferaz

a hipoksantyno-

guaninowa (zespół

Lesch-Nychana) i inne:

ksantynuria,

orotoacyduria….

XR i

inne

Dna wtórna

Zwiększone wydalanie

kwasu moczowego w

chorobach z

proliferacją – białaczka

szpikowa, nowotwór

złośliwy

Ogromna większość przypadków dny to wynik upośledzenia

wydalania kwasu moczowego przez nerki.

Podłoże: „

Pacific Austronesian population, including Taiwanese

aborigines

A highly significant linkage for gout at marker

D4S2623 was found on 4q25. When alcohol consumption was

included as a covariate in the model, the lod score increased

to 5.66

”

Najczęściej występuje u mężczyzn (90%) rozpoczyna się w 4

dekadzie żcyia. Wyróżnia się 3 okresy:

Bezobjawowa hiperurykemia

Napady dny – ostre zapalenie stawów, wywołane przez np..:

uraz mechaniczny, dietę bogatopurynową, niektóre leki itp..

80% to podagra (staw śródstopno-paliczkowy I). Napad po

kilku tygodniach wygasa samoistnie.

Dna przewlekła – przewlekłe zapalenie wielostawowe. Guzki

dnawe w okolicacj słabo ukrwionych: stawy paliczkowe,

małżowiny uszne, ścięgno Achillesa itd. Kamienie nerkowe.

Leczenie: Kolchicyna, środki przeciwbólowe, środki moczopędne.

Dna moczanowa

Zespół Lesch-Nychana, MIM

#300322

Niedobór fosforybozylotransferazy hipoksantynoguaninowej (HPRT) –

blok krążenia puryn, powstawanie nadmiernej ilości kwasu

moczowego i nadprodukcja puryn.

Gen

HPRT

zlokalizowany jest w

Xq26-q27.2

Częstość: 1:380 000

Objawy:



Wzmożone wytwarzanie kwasu moczowego, hiperurykemia,

kamica nerkowa, dna moczanowa



Problemy neurologiczne:



Objawy pozapiramidowe:



Dystonia



Choreoatetoza



Ballismus



Objawy piramidowe:



Spastyczność



Wzmożone odruchy ścięgnowe



Zaburzenia zachowania:



Wewnętrzny przymus samookaleczania



Agresywny stosunek do otoczenia



Upośledzenie umysłowe



Drgawki

Zespół Lesch-Nychana,

MIM

#300322

Początek w wieku 3-12 m.ż. –

opóźnienie psychomotoryczne.

Niekiedy w pieluszkach dziecka –

pomarańczowy piasek – kryształy

kwasu moczowego.

Rzadko dożywają wieku dorosłego

(<40 lat) – zgon z powodu

niewydolności nerek, degradacji

neurologicznej.

Fenyloketonuria PKU

To choroba autosomalna recesywna, wrodzony błąd

metabolizmu, charakteryzujący się niedoborem:

Hydroksylazy fenyloalaniny

[MIM*261600]

wywołanym

mutacją w genie

PAH

12q24.1

– postać klasyczna

rzadziej

reduktazy dihydropterydyny

[MIM*261630],

wywołanym mutacją w genie

DHPR

Bardzo rzadko

, zaburzenia metaboliczne dotyczą układu

biopteryn [MIM*261640]

lub

[MIM*233910].

Jasna karnacja to rezultat nieprawidłowego
wytwarzania melaniny (niedobór tyrozyny)

Częstość występowania – 1:10 000, gł. rasa kaukaska i Azjaci

Defekt – wzrasta poziom fenyloalaniany w surowicy (<20mg/dL),

powstają jej toksyczne pochodne: kwas fenylopirogronowy,

fenyloetyloamina.

Objawy kliniczne:

Dziecko rodzi się całkowicie zdrowe. Jeżeli PKU nie zostanie

wykryta w badaniu przesiewowym, podstawowym objawem

jest pogłębiające się upośledzenie umysłowe. Pod koniec 1

roku życia IQ może obniżyć się o 50 pkt.

Wymioty

Mysi zapach moczu (kwas fenylooctowy)

Egzema

Nadpobudliwość, ruchy bezcelowe, atetotyczne

Drgawki, zmiany w EEG, różne objawy neurologiczne, ciężkie

zaburzenia zachowania (samookaleczenia)

Fenyloketonuria PKU

Podwyższony poziom Phe w surowicy krwi powyżej granicy

górnej normy (>2mg/dL)

Defekt dotyczy genu

PAH,

AR, zaburzona jest konwersja Phe

w Tyr; rzadko zaburzenia przemian biopteryn.

Rzadko spotykana, 15-75/ 1000 000 w US.

Część pacjentów wymaga włączenia diety

ubogofenyloalaninowej.

Przypadki są wychwytywane w skriningu PKU.

Szczególną ostrożność muszą zachować kobiety – uszkodzenia

płodu!

Hiperfenyloalaninemia

Utrzymanie diety jest gwarancją prawidłowego rozwoju

intelektualnego dziecka.

Jest to obniżenie ilości podaży Phe i uzupełnianie niedoborów Tyr.

Konieczne jest monitorowanie poziomów Phe w surowicy krwi

oraz opieka psychologa. Pacjenci niekiedy prezentują

nieprawidłowości psychologiczne: deficyty uwagi, trudności w

planowaniu i organizacji, niska samoocena; agorafobia. Wskazana

pomoc dietetyka.

Istnieje wyraźna zależność pomiędzy utrzymaniem diety, a

poziomem IQ. Po okresie dzieciństwa dietę można złagodzić.

Część dorosłych rezygnuje z niej,

ważne jest kontynuowanie

leczenia (diety niskofenyloalaninowej) u dziewcząt do wieku

dorosłego i przez cały okres prokreacji z uwagi na uszkadzające

działanie wysokich stężeń fenyloalaniny na rozwijający się płód.

Dziecko urodzone przez matkę chorą na PKU która nie zachowuje

niskiego poziomu fenyloalaniny jest narażone na poważne

uszkodzenia: wady serca, mikrocefalię, upośledzenie umysłowe.

Fenyloketonuria PKU



W 1964 roku Guthrie opracował test mikrobiologiczny umożliwiający

półilościowe oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Test ten jest

oparty na hamowaniu wzrostu bakterii Bacillus Subtilis przez jego

inhibitor P2- thienylalalinę. Wzrost bakterii jest uwarunkowany

obecnością fenyloalaniny w badanej próbie krwi i jest wprost

proporcjonalny do jego stężenia. Test przesiewowy jest wykonywany ok.

72h życia.



Metodą potwierdzającą wstępne rozpoznanie fenyloketonurii jest

oznaczenie stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi metodą ilościową.



Test moczowy z chlorkiem żelaza w okresie noworodkowym ma

znaczenie jedynie pomocnicze - kwas fenylopirogronowy

odpowiedzialny za dodatni wynik badania pojawia się w moczu w ciągu

pierwszych tygodni życia, co jest uzależnione od zawartości

fenyloalaniny we krwi (> 15 mg%). Ujemny wynik testu moczowego nie

wyklucza rozpoznania fenyloketonurii.



Diagnostyka nietypowych postaci fenyloketonurii oparta jest o test

obciążenia tetrahydrobiopteryną (BH4), ocenę profilu biopteryn

wydalanych w moczu oraz o oznaczenie reduktazy

dwuhydropterydynowej. Tego schematu postępowania wymagają

wszystkie przypadki przetrwałej hiperfenyloalaninemii.

Fenyloketonuria PKU

diagnostyka przesiewowa

Około

0.04-1%

rezydentów w zakładach opieki nad

osobami chorymi umysłowo to dorośli chorzy z

nierozpoznaną PKU.

Cierpią z powodu

cięż

kiej

niepełnosprawności

intelektual

nej

(IQ<25

). Obserwuje się u takich chorych

ciężkie napady epileptyczne i zachowania

autoagresywne,

brak rozwoju mowy

, małogłowie.

W badaniach MRI mózgowia

stwierdza się

znaczne

zaawansowanie zmian hiperintensywnych w istocie

białej (

mogą też być

zaniki podkorowe)

liczne

nieprawidłowości w badaniu neurologicznym.

Nawet późne wprowadzenie diety

niskofenyloalaninowej może jednak znacząco poprawić

jakość życia tych chorych.

Fenyloketonuria PKU

Galaktozemia MIM #230400

Częstość – 1:50 000

Defekt – deficyt

urydylilotransferazy

galaktozo-1-fosforanu

GALT, który gromadzi się

w komórkach

miąższowych nerki,

wątroby i mózgu. Objawy

kliniczne:

Niechęć do jedzenia,

wymioty, żółtaczka, słaby

przyrost masy,

hepatosplenomegalia,

wodobrzusze, marskość

wątroby, koagulopatia,

nadpobudliwość, drgawki,

senność, aminoacyduria,

upośledzenie umysłowe.

Galaktozemia MIM

#230400

Zaćma wywołana jest

galaktitolem, toksycznym

metabolitem galaktozy.

Może być widoczna już u

kilkudniowego noworodka

karmionego mlekiem.

Cechy tkanki wątrobowej:

stłuszczenie, płaciki

rzekome i marskość

wieloguzkowa

Należy pamiętać, że

dorosłym kobietom

cierpiącym z powodu

galaktozemii rzadko udaje

się zajść w ciążę. Przyczyną

jest hipogonadyzm

hipergonadotropowy; atrofia

tkanki jajników. Również

okres laktacji może być dla

nich niebezpieczny – może

dojść do intoksykacji z

powodu biosyntezy laktozy

w gruczołach piersiowych.

Objawy mogą dotyczyć

również heterozygot z

niedoborem GALT.

Galaktozemia MIM

#230400

Deficyt oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGA) – prowadzi

do nagromadzenia w ustroju dużych ilości HGA i wzmożonego

wydalania z moczem. HGA na powietrzu utlenia się i polimeryzuje

do substancji podobnej do czarnego pigmentu. Pomimo niskich

poziomów w organizmie, HGA stopniowo odkłada się w chrząstce i

innych tkankach zawierających kolagen. Proces trwa latami i

stopniowo chrząstki z przezroczystych przybierają barwę brudno

niebieską.

Objawy:

Pierwszy objaw to ciemne plamy moczu na pieluszkach,

ciemnienie moczu na powietrzu.

W IV dekadzie życia pojawiają się zewnętrzne objawy odkładania

się pigmentu w tkankach zwane ochronozą. Pojawiają się ciemne

plamy na twardówce, przebarwienia małżowiny usznej i

wszystkich okolic ciała, gdzie znajduje się tkanka chrzęstna –

powierzchnie stawowe. Pojawiają się objawy zapalenia stawów

przypominające reumatoidalne zapalenie stawów. Tkanki

chrzęstne ulegają zwapnieniom, charakterystyczne są zmiany

zwyrodnieniowe kręgosłupa: zwężenie przestrzeni

międzykręgowych, stopienie trzonów kręgów. Ankyloza.

Alkaptonuria, AKU MIM

#203500

Odkładanie się pigmentu dotyczy również zastawek serca:

opisywano zwapnienie i stenozę pierścienia zastawki aortalnej.

Z tego względu starsi chorzy z ochronozą mają podwyższoną

częstość zawałów mięśnia sercowego w stosunku do zdrowej

populacji. Nie opisuje się zwiększonej śmiertelności z powodu

homozygotycznej postaci alkaptonurii.

Długość życia jest normalna. Wcześniejsze objawy u mężczyzn.

Częstość: nawet 1:25 000, prawdopodobnie, ale część chorych

ma aktywność enzymu zachowaną pow. 50% i nie prezentuje

objawów ochronozy.

Podłoże: mutacje w genie

HGD,

lokus

3q21-q23

Leczenie: stosowanie diety z ograniczeniem podaży Phe i Tyr

oraz stosowanie wit. C (w środowisku kwaśnym proces

polimeryzacji jest hamowany). Leczenie chirurgiczne

ortopedyczne.

Alkaptonuria, AKU MIM

#203500

Albinizm

Defekt biosyntezy i rozmieszczenia melaniny

Ogółem częstosć występowania różnych postaci: 1:20 000

Wyróżnia się kilka głównych postaci: klasyczną, w której brak

aktywności tyrozynazy - albinizm oczno skórny typ 1A (OCA

1A), gdzie występuje całkowity brak barwnika w skórze,

włosach i oczach (MIM #203100, gen

TYR

, 11q14-21); OCA

1B, częściowe występowanie barwnika, np.: w mieszkach

włosowych lub w chłodniejszych częściach ciała – OC 1TS

fenotyp podobny do fenotypu kota syjamskiego!!! Częściej

rasa czarna niż biała; OC 2 – częściowe występowanie

barwnika, ci chorzy z wiekiem prezentują plamy

soczewicowate na skórze, znamiona barwnikowe, piegi; OC 3

– niewielkie ubytki melaniny, potwierdzony jedynie u rasy

czarnej; albinizm oczny – depigmentacja oka, dekoloryzacja

tęczówki; zespoły Chediak-Higashi i Hermanski-Pudlak, gdzie

dodatkowo występują nieprawidłowości układu krwinek

białych, płytek i układu siateczkowo-śródbłonkowego.

Piebladyzm

Jest to bardzo rzadka choroba AD, która charakteryzuje się

uderzającym fenotypem: brak pigmentacji loka włosów i

skóry nad czołem oraz na ciele symetryczne plamy

hipopigmentacji. To defekt rozwoju melanocytów, których

brak w zajętych okolicach. Odpowiadają za ten fenotyp

mutacje w proto-onkogenie

KIT

. Najcięższe to mutacje

dominujące negatywne typu missense, zlokalizowane w

domenie śróbłonowej kinazy tyrozynowej,

Piebaldyzm jest jednym ze skórnych objawów zespołu

Waardenburga, gdzie występuje razem z różnobarwnością

tęczówek, niedosłuchem odbiorczym i boczne

przemieszczenie kącików oczu – wydaje się, że oczy są

szeroko rozstawione. Zaobserwowano ewidentną korelację

genotyp-fenotyp, trzy klasy mutacji, które odpowiadają za

ciężar objawów. Odpowiadają za jego rozwój mutacje w

genie

PAX3,

gen czynnika transkrypcyjnego, wykazującego

ekspresję w grzebieniu neuralnym i dermatomiotomach

pośrednio transaktywator genu tyrozynazy w melanocytach.

Najczęstsza, ciężka choroba AR w populacji Europejskiej.

Najczęstsza mutacja to

F508 (70% alleli zmutowanych), gdzie

dochodzi do delecji 3 nukleotydów i delecji Phe w pozycji 508.

Należy do kalsy II mutacji i blokuje prawidłową obróbkę

potranslacyjną białka, które jest niszczone w tym wypadku w ER.

Rozprzestrzenienie się heterozygot: funkcja protekcyjna

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

W 1989 roku gen CFTR był pierwszym, który udało się

sklonować bez wykorzystania przypadków z rearanżacjami

chromosomowymi i delecjami (DMD, retinoblastoma).

Poprzez chromosome walking i jumping ominięto regiony

nieklonujące się, zidentyfikowano zmetylowane wyspy CpG

i szukano celu w bibliotece stworzonej z DNA z komórek

gruczołów potowych osób zdrowych.

Mukowiscydoza Cystic fibrosis

MIM*602421

Mukowiscydoza Cystic fibrosis MIM*602421

Objawy:



Postać brzuszna:



Niewydolność trzustki



Smółkowa niedrożność jelit (10% )



Postać płucna – mutacja A455E:



Zaczopowanie drzewa oskrzelowego przez gęstą, lepką

wydzielinę – nawracające infekcje prowadzą do zniszczenia

tkanki płucnej



Obecność polipów w nosie może być też objawem łagodnej

postaci mukowiscydozy



Postać mieszana, klasyczna– najczęstsza, to 50% pacjentów

homozygoty

F508

Większość chorych ma objawy przed wiekiem dojrzewania, ale są

chorzy np.: mężczyźni z obustronnym wrodzonym brakiem

nasieniowodów (95% chorych), u których ta cecha to jedyny objaw

chorobowy – różne kombinacje zmutowanych alleli w lokus

CFTR.

Średnia życia z typową postacią mukowiscydozy – 30 lat.

Achondroplazja

Objawy: skrócenie bliższych odcinków wszystkich kończyn -

rhizomielia; duża głowa z wydatnym czołem, często

stacjonarne wodogłowie wewnętrzne, zapadnięta nasada

nosa; mała klatka piersiowa – hipowentylacja

upośledzenie psychomotoryczne. Kyfoza piersiowo-

lęźwiowa przechodzi w nadmierną lordozę lęźwiową małe

dłonie, obniżone napięcie mięśniowe; lordoza odc.

lędźwiowego kręgosłupa



Częstość - 1 : 25 000



80% to nowe przypadki



Wzrost ostateczny to 130 cm M,123 cm



40% chorych – zwężenie otworu potylicznego wielkiego,

czemu może towarzyszyć niestabilność kręgów szyjnych.

Objawy uciskowe z kkd zwężenie kanału kręgowego.



Rozwój psychiczny jest dobry.

Hipochondroplazja

Cechy są zbliżone do achondroplazji obrazem

klinicznym i niektórymi cechami radiologicznymi.

Brak nieprawidłowości w zakresie budowy

miednicy, wydłużenia k. strzałkowych w odć. proks.,

łukowatego wygięcia kości udowych.

Dysmorfia twarzo-czaszki jest mniejsza niż w

achondroplazji, ale część przypadków o ciężkim

przebiegu nie różni się klinicznie od achondroplazji.

Być może lokus heterogenne: zaledwie 40% chorych

ma mutacje FGFR3, u 60% nie stwierdza się

mutacji. Wcześniej chorobę tą wiązano na

podstawie sprzężeń z genem IGF1 (

insuline-like

growth factor

) z chromosomu 11.

Zespół Marfana MIM #154700



Częstość - 1 : 10 000



Sposób dziedziczenia – autosomalnie dominująco; całkowit

penetracja, różna ekspresywność i zmienność pomiędzy

rodzinami jaki i w tej samej rodzinie; 25% to nowe przypadki;

różne mutacje w genie fibrylliny 1 (

FBN1

w 15q21)



Defekt –

FBN1

koduje glikoproteinę, która jest podstawową

składową mikrofibrylli elastyny znajdujących się w więzadłach

soczewki, ścianie aorty, oponie twardej rdzenia lub skórze.

Produkt białkowy zmutowanego genu nie pozwala na

multimeryzację i tworzenie mikrofibrylli, nawet jeśli fibryllina

jest prawidłowo kodowana przez inne geny.



Rozpoznanie – przede wszystkim kliniczne; kryteria Ghan;

brak korelacji genotyp-fenotyp



Przebieg – obserwuje się wysoką śmiertelność z przyczyn

kardiologicznych, średnio zgon następuje w III/IV dekadzie,

upośledzające są wady wzroku i zwichnięcie soczewki.

Objawy - najważniejsze uszkodzenie 3 układów:

Układ kostny - wysoki wzrost, dolichostenomelia,

arachnodaktylia, nadmierna ruchliwość w stawach, skrzywienie

kręgosłupa, wąskie podniebienie i żuchwa, zniekształcenia

klatki piersiowej – szewska lub kurza

Układ naczyniowo-sercowy – wypadanie zastawki dwudzielnej,

poszerzenie pnia płucnego, tętniaki, rozstrzeń i pęknięcie aorty

Narząd wzroku – zwiększona długość gałki ocznej,

podwichnięcie soczewki (zwykle ku górze lub skroniowe),

krótkowzroczność

Częstym objawem jest poszerzenie lub rozstrzeń opony twardej

rdzenia w odć. lędzwiowo-krzyżowym (ectasia durae). Inne to

np. rozstępy na skórze, nawracająca przepuklina pachwinowa.

Stwierdza się też niekiedy objawy neurologiczne: objawy

piramidowe, moczówkę prostą itp..

Zespół Marfana MIM

#154700

Zespół Marfana MIM 154700

Fibrylina jest pozakomórkową glikoproteiną, która

polimeryzuje tworząc mikrowłókienka, które są

cząsteczkami strukturalnymi w tkankach narażonych na

ciśnienie i działanie sił fizycznych np.:

ściana aorty, więzadła soczewki, opona twarda rdzenia,

skóra.

Białko występuje w dwóch formach homologicznych:



Fibrylina 1 (FBN1) 15q21, gen ok. 110kb, 65 egzonów.

Znanych jest ponad 500 róznych mutacji tego genu.

Wykrywane są one nie tylko w typowym zespole

Marfana „(„egzony 37, 41, 59-65), ale również w

noworodkowej ciężkiej postaci zespołu Marfana (egzony

24-27, 31-32), z. Shprintzena-Goldberga, w

przypadkach sporadycznych i rodzinnych tętniaków

aorty.



Fibrylina 2 (FBN2), gen zlokalizowany na chromosomie

Noworodkowy zespół Marfana to ciężka klinicznie

fibrylinopatia. Niedomykalność zastawek



Poszerzenie aorty



Typowe kostne objawy z. Marfana



Przykurcze zgięciowe



Starczy wygląd twarzy



Zgon z powodu niewydolności serca ok. 1 roku życia

Objawy:

Spichrzanie się hemosyderyny i ferrytyny zachodzi przede

wszystkim w wątrobie, również trzustce, mięśniu sercowym. Z

czasem prowadzi to do marskości wątroby, a 30% chorych rozwija

raka wątroby. Chorzy cierpią na cukrzycę, a także na

hiperpigmentację skóry – brunatnoszare przebarwienia twarzy,

szyi, pachwin, moszny, dołu pachowego i brodawek sutkowych,

później pojawiają się zaniki skóry.

Kardiomiopatia może prowadzić do cech przewlekłej niewydolności

krążenia, arytmii. Powiększona śledziona.

Typowo u 25-50% chorych pojawia się artropatia,

charakterystyczne zajęcie stawów II i III śródręczno-paliczkowego.

U ok. 40% chorych mężczyzn rozwija się hipogonadyzm

przysadkowy, dochodzi do zaników jąder i osłabienia libido,

impotencji.

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Jest to schorzenie polegające na powolnym, postępującym

powiększaniu się całkowitej puli żelaza w organizmie i jego

nieprawidłowym odkładaniu się w tkankach.

Defekt najczęściej polega na występowaniu mutacji w genie

HFE,

leżącym

6p21.3, blisko do lokus HLA (MIM +235200);

prawidłowa glikoproteina HFE wchodzi w interakcję z

receptorem dla transferyny, cząsteczka zmutowana traci tę

zdolność i dochodzi do wzmożonego magazynowania

transferyny związanej z żelazem do komórek. Dodatkowo

dochodzi do wzmożonego wchłaniania żelaza w przewodzie

pokarmowym. Pula żelaza zmagazynowanego w organizmie

wynosi 20-40g w porównaniu ze zdrową osobą 2-3g. Opisuje się

jeszcze co najmniej 4 różne typy wrodzonej hemochromatozy,

związanych z innymi białkami.

Wtórna hemochromatoza może być wynikiem różnych stanów

chorobowych, najczęściej przewlekłej anemii hemolitycznej.

Częstość: 0,4-1% populacji Północnej Europy to przypadki

homozygotyczne. W innych populacjach rzadko spotykana.

Płeć: M/F 1.8:1

Czas życia chorych bez marskości jest normalny, marskość i

rak wątroby odpowiadają za 1/3 zgonów.

Diagnostyka

Leczenie: leki chelatujące, upusty krwi. Nie poprawiają

objawów IDDM oraz artritis.

Hemochromatoza pierwotna, HFE

Choroba Wilsona , WND, MIM

#277900 Zwyrodnienie wątrobowo-

soczewkowe

Defekt: upośledzone wydalanie miedzi z żółcią i włączanie jej

do ceruloplazminy. Cu odkłada się w wątrobie, jądrach

mózgu soczewkowatym i ogoniastym, tkance glejowej

mózgu, błonie Descemeta. Niebeiskie zabarwienie łąkotek

paznokciowych. Twarz zółtobrunatna – „indiańska”,

zielonkawe przebarwienia skóry twarzy, szyi, okolicy

narządów płciowych.

Początek – 8-16 lat, neurologiczne rzadko <10 r.ż.

Objawy:



U 40-50% chorych (gł. dzieci) dominują objawy

zaawansowanej marskości wątroby, przypominającej

marskość alkoholową



Upośledzenie pracy nerek – hiperkalciuria, nefrokalcynoza



35-50% chorych (starsi) ma objawy ze strony OUN:



Drżenie rąk pojawia się jako pierwsze



Z. parkinsoidalny



Sztywność pozapiramidowa, przykurcze kończyn



Dyzartia – mowa powolna, niewyraźna



Utrudnione połykanie



Objaw „machania skrzydłami”



20% chorych objawy psychiczne: zaburzenia afektu i

intelektualne

OBJAW PATOGNOMICZNY – PIERŚCIEŃ KAYSERA-

FLEISCHERA

Choroba Wilsona , WND, MIM

#277900 Zwyrodnienie wątrobowo-

soczewkowe

Defekt jest wywołany jest mutacjami w genie

ATP7B

, 13q14.3-q 21.1, który

zidentyfikowano dzięki wcześniejszemu wykryciu genu dla choroby Menkesa

(

MNK, ATP7A

) i różnym modelom zwierzęcym, i znalezieniu białka ATP-azy typu P,

które posiada w kluczowym miejscu dla wiązania kationów reszty histydynowe w

dużej pętli cytoplazmatycznej, istotne dla działania wszystkich ATP-az

transportujących Cu, w których znajdują się mutacje w chorobie Wilsona.

Odpowiada za transport miedzi w hepatocycie w celu jej wydalenia i jest

transkrybowana głównie w wątrobie i mózgu.

Częstość 1:35-100 000, częstość genu 0,56%

Zmiany biochemiczne są istotne dla postawienia diagnozy, mutacje bada się u

bezobjawowych krewnych chorych osób:



Ogólne zmniejszenie stęż. Cu w surowicy (

orma

80-160 mcg/dL

)



Wzrost stęż frakcji Cu niezwiązanej z ceruloplazminą



Zmniejszenie stęż. ceruloplazminy

<20 mg/dL (norma 20-60 mcg/dL)

, P, Ca i

kwasu moczowego



Ogromny wzrost wydalania Cu z moczem

>100 mcg/24 h (norma 10-80 mcg/24 h

)

Rokowanie: może doprowadzić do zgonu w ciągu 2-3 lat, niekiedy rozwija się

piorunująca niewydolność wątroby (70% chorych zgon).

Leczenie:



Dieta ograniczająca podaż Cu



Penicylamina - Cuprenil



BAL

Choroba Menkesa „kinky, steely

hair syndrome” MIM

#309400



Defekt polega na niedoborze Cu z powodu niewydolności

układu wchłaniającego Cu z przewodu pokarmowego. Cu

jest wchłaniana do nabłonka jelitowego, ale nie następuje jej

dalszy transport. Niedobór Cu niezwiązanej prowadzi do

nieprawidłowej funkcji wielu enzymów np. oksydazy

lizylowej, która niezbędna jest do tworzenia poprzecznych

połączeń pomiędzy kolagenem i elastyną-osłabienie ścian

naczyń-zwiotczenie skóry. Tyrozynaza – zabarwienie skóry i

włosów.



Gen ATP7A zlokalizowany jest

Xq13.3

(XR) i koduje

Cu(2+)-

transport

ującą

ATP

azę, która wykazuje wysoką homologię z

białkiem ATP7BV z WND (57% identyczności). Ekspresja w

różnych narządach, z wyjątkiem wątroby.



Częstość: 1:50 000-250 000, 1/3 nowe mutacje.



Biochemicznie:



Niskie poziomy Cu w surowicy <70ug/dL



Niskie poziomy ceruloplazminy <20mg/dL

Choroba Menkesa „kinky,

steely hair syndrome” MIM

#309400



Objawy:



Upośledzenie umysłowe



Padaczka



Ciężka wiotkość głównej osi ciała, nadmierna ruchliwość w

stawach, przepukliny, Nadmiernie rozciągliwa skóra



Hipotermia



Kręcone, szorstkie włosy o słabej pigmentacji, wykazują

zmiany strukturalne –

pili torti (

180% skręt)

szaro-srebrne



Zaburzenia osteogenezy: wrodzone złamania,

zniekształcenia kości



Pękanie tętnic



Zgon przed ukończeniem 2 r.ż.



Łagodniejsze postacie są znane jako zespół guza potylicznego

lub jeden z typów zespołu Ehlersa-Danlosa (EDS IX) MIM

#304150

– inna forma alleliczna, występuje tu izoforma białka

MNK zlokalizowana w ER

Zespół guza potylicznego (EDS

IX) MIM

#304150

– inna forma

alleliczna

Objawy:



Lekkie upośledzenie umysłowe



Uchyłek pęcherza moczowego i macicy



Wiotkość stawów



Zwiotczała skóra



Skostniałe guzy potylicy

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

Dziedziczny defekt pigmentacji skóry połączony z

nieprawidłowościami uzębienia, narządu wzroku i systemu

nerwowego. Dochodzi do utraty melaniny z komórek

podstawnych skóry, gromadzenia się jej w skórze

właściwej w postaci wolnego pigmentu lub

nagromadzonych melanofagów.

Podłoże: IP jako forma sporadyczna została przypisana lokus

Xp11.21 i jest nazywana hipomelanozą z Ito, natomiast

forma dziedziczona XD z lokus Xq28. IP jest letalna dla

płodów męskich.

Nieregularne zmiany na skórze są prawdopodobnie efektem

selekcji negatywnej przeciwko komórkom posiadającym

zmutowany X. Odpowiadają przebiegowi linii Blaschko,

które wyznaczają tory migracji komórek w trakcie życia

płodowego, ale nie do końca się z nimi pokrywają, co

potwierdza teorię odwróconej lionizacji zmutowanego X.

W postaci hemizygotycznej z powodu braku aktywności

NF-kappa-B dochodzi do ekstremalnej podatności komórek

na apoptozę i do śmierci embrionalnej

Częstość: 1:40 000, głównie rasa kaukaska

Dziedziczenie: w lokus Xq28, sprzężonym z genem czynnika VIII

wykryto gen

NEMO

, w którym 80% nowych mutacji powstaje w

trakcie męskiej mejozy. Koduje on krytyczny komponent dla

czynnika trankrypcyjnego NF-

B, czynnika modulującego,

odpowiedzialnego za wiele dróg sygnałowych w odpowiedzi

immunologicznej, zapalnej i procesie apoptozy. Nieprawidłowości

dotyczą narządów wywodzących się z ektodermy i

neuroektodermy.

Ogromna większość mutacji to delecja egzonów 4-10. Opisano jedno

dziecko płci męskiej z mutacją wykrytą w tym genie. Miało ono

liczne zmiany skórne i narządowe przypominające IP. Mutacja była

punktowa. Zmarło w wieku 2 lat i 7 miesięcy.

Kobiety nosicielki mają subtelne cechy: zmiany skórne stadium 4

oraz anomalie zębów. Zgodnie ze sposobem dziedziczenia wykryto

zespół u chłopców z 47,XXY.

Rozpoznanie – cechy kliniczne, biopsja skóry i badanie histologiczne

Incontinentia pigmenti typ 2

Choroba Blocha-Sulzbergera

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

Objawy skórne pojawiją się od urodzenia lub w ciągu pierwszych 2

tygodni życia.

Wyróżnia się 4 ich etap:

Pęcherzyki na rumieniowatym podłożu, najbardziej nasilone na

kończynach, ułożone pasmowato; eozynofilia tkankowa i we

krwi (ustępuje po 4-5 mieś. ż.)

Zmiany pośrednie – pęcherzykowate, a następnie brodawkujące

zmiany hiperkeratotyczne; zmiany brodawkowate ustępują

pozostawiając niekiedy zaniki i odbarwienia. (2-8 tydź.ż.)

Okres barwnikowy – może nałożyć się na stadia wcześniejsze.

(12-40tydź.ż.) Hiperpigmentacja może ustąpić, często w wieku

dojrzewania lub ok.. 20 r.ż.

Odbarwione, pozbawione włosów i gruczołów potowych

ogniska, umiejscowione głównie na kończynach w okolicy zgięć,

rzadziej na ramionach i tułowiu (od dzieciństwa do dorosłości)

Objawy:



Onychodystrofia, dysplazja paznokci 40-70% chorych



Zmiany oczne (1/3 chorych):



Rozproszona pigmentacja siatkówki – prawie patognomiczna



Nieprawidłowe naczynia siatkówki z obszrami braku perfuzji -

prawie patognomiczna



Mikroftalmia



Twory pozasoczewkowe



Zaćma



Zez



Atrofia tarczy nerwu wzrokowego lub hipoplazja dołka

środkowego



Wysiękowe odwastwienie siatkówki

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

Objawy cd:



Anomalie zębów i żuchwy 60-90%



Opóźnione ząbkowanie



Hipodoncja



Mikrodoncja



Zęby stożkowate, okrągłe



Mikrognacja



Prognacja



Włosy cienkie i rzadkie; łysienie plackowate (alopecia) 35-

70%



OUN 10-40%



Małogłowie



Upośledzenie umysłowe



Spastyczność



Drgawki



Porażenia

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

Objawy cd 3:



Anomalie szkieletowe 14% zwykle towarzyszą ciężkim

defektom neurologicznym:



Asymetria ciała



Kręgi połowicze



Skolioza



Rozszczep kręgosłupa



Syndaktylia



Anomalie uszu



Dodatkowe żebra



Deformacje czaszki



Anomalie gruczołów piersiowych:



Hipoplazja



Dodatkowe brodawki sutkowe

Incontinentia pigmenti typ 2 , IP

Choroba Blocha-Sulzbergera MIM

#308300

Hipomelanoza z Ito

incontinentia pigmenti

achromians

Postać sporadyczna.

Objawy:



Wiry lub obszary pasów

hipo i depigmentacji skóry.

Brak 1 i 2 okresu zmian

skórnych.



33-50% - zmiany

wieloukładowe: defekty

szkieletowe, oczu,

neurologiczne

Document Outline