Slajd 1

SEPSA

MIĘDZYNARODOWE WYTYCZNE

POSTĘPOWANIA W CIĘŻKIEJ

SEPSIE I WSTRZĄSIE

SEPTYCZNYM

SURVIVING SEPSIS CAMPAGIN

2008

Dr hab. n. med. Marek

Kucharzewski

SEPSA



Choroba charakteryzująca się współwystępowaniem
zakażenia i ogólnoustrojowej reakcji zapalnej.



Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (systemic
inflammatoryresponse syndrome – SIRS), który
może występować również z przyczyn innych niż
zakaźne manifestuje się wzrostem albo obniżeniem
normalnej temperatury ciała (>38°C lub <36°C),
tachykardią (≥90/min), przyśpieszeniem oddechu
(≥20/min) oraz zmianą liczby leukocytów we krwi
obwodowej (<4000/μl albo >12 000/μl lub >10%
niedojrzałych form granulocytów [pałeczkowatych])

SEPSA

SEPSA objawy ogólne:



Gorączka (centralna temperatura ciała powyżej

38,3



Hipotermia (podstawowa temperatura ciała

poniżej 36



Często akcji serca > 90/ min lub > 2 odchylenia

standardowe (SD) ponad prawidłowa wartość dla

danego wieku



Przyspieszony oddech lub konieczno wentylacji

mechanicznej



Zaburzenia stanu świadomości



Znaczne obrzęki lub dodatni bilans płynów (> 20

ml/ kg/ 24 godz.)



Hiperglikemia (stężenie glukozy w surowicy krwi

> 120 mg/ dl przy nieobecności cukrzycy)

SEPSA

SEPSA objawy reakcji zapalnej:



Leukocytoza (liczba białych krwinek > 12 000/l)



Leukopenia (liczba białych krwinek < 4 000//l)



Prawidłowa liczba białych krwinek z odsetkiem

form niedojrzałych > 10%



Stężenie białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy

> 2 odchylenia standardowe ponad wartość

prawidłową



Stężenie prokalcytoniny w surowicy > 2

odchylenia standardowe ponad wartość

prawidłową

Objawy dysfunkcji narządów:



Niedotlenienie krwi tętniczej (PaO

/ FIO

< 300)



Nagły spadek diurezy (wydalanie moczu < 0,5

ml/ kg/godz przez co najmniej 2 godziny)



Stenie kreatyniny > 2,0 mg/dl



Zaburzenia krzepnięcia (INR> 1,5 lub PTT > 60

sek.)



Trombocytopenia (liczba płytek krwi < 100 000/



Hiperbilirubinemia (całkowite stężenie bilirubiny

w surowicy > 2,0 mg/ dl lub 35 mmol/ l)

Wskaźniki perfuzji tkankowej



Hiperlaktatemia (stężenie mleczanów > 2 mmol/
l)



(Dysfunkcja metaboliczna)



Parametry hemodynamiczne



Niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie
krwi < 90 mmHg, średnie ciśnienie tętnicze < 70
mmHg lub spadek skurczowego ciśnienia krwi o
ponad 40 mmHg)



(Dysfunkcja krążeniowa)



Żaden inny stan kliniczny nie łączy jednocześnie

tak dużej częstości występowania i nagłego

początku objawów z tak dużą śmiertelnością.



Szacuje się, że ponad 200 000 chorych umiera co

roku z powodu sepsy w Stanach Zjednoczonych i

niemal tyle samo w Europie.



W Polsce około 15 000 zgonów rocznie.

„pakiet sepsy” – „ sepsis

bundle”



Zestaw zabiegów w związku ze stanem

chorobowym, które zastosowane łącznie dają

lepsze rokowanie niż gdy są stosowane osobno.



Elementy składowe pakietu opierają się na tak

solidnych podstawach naukowych, że ich

wdrożenie powinno być uznane za ogólnie

zaakceptowaną praktykę. Składowe pakietu mogą

być łatwo ocenione jako spełnione lub nie.



Również cały pakiet – wszystkie składowe razem

wzięte – może być oceniony jako spełniony lub nie.

Dane epidemiologiczne i

demograficzne



Sepsa jest ogólną reakcją organizmu na zakażenia

bakteryjne, grzybicze lub wirusowe



W ponad 40% przypadków nie udaje się potwierdzić

(zidentyfikować) badaniem bakteriologicznym rodzaju

zakażenia



Czynnikami ryzyka są uprzednie zabiegi operacyjne,

wiek, wstrząs, oparzenie, uraz, uprzednie leczenie

sterydami, lekami immunosupresyjnymi, oparzenie,

współistniejące choroby przewlekłe



Wiele osób, których śmierć przypisuje się komplikacjom

związanym z zabiegiem operacyjnym, urazem,

chorobami nowotworowymi bądź innymi chorobami

przewlekłymi faktycznie umiera wskutek sepsy



Sepsa może wystąpić u osób w każdym wieku, zarówno

zdrowych jak i cierpiących wcześniej na inne choroby

Dane epidemiologiczne i

demograficzne



Sepsa przebiegająca z objawami niewydolności

narządowej określana jest jako ciężka sepsa

(severe sepsis). Ciężka sepsa stanowi podstawowy

obiekt rozległych badań epidemiologicznych,

eksperymentalnych i klinicznych



W USA rocznie wykrywa się ok.750 tys.

przypadków ciężkiej sepsy



W ciągu ostatnich 20 lat w USA ilość pacjentów

leczonych z powodu sepsy podwoiła się



Ciężka sepsa zabija w USA więcej chorych niż

udar mózgu, rak płuc oraz rak piersi razem wzięte



W Unii Europejskiej z powodu ciężkiej sepsy

umiera rocznie 146 tys. chorych

Dane epidemiologiczne i

demograficzne



16% pacjentów w OIT w Polsce ma rozpoznaną

ciężką sepsę



Ilość przypadków ciężkiej sepsy zwiększa się

corocznie z powodu starzenia się społeczeństwa,

narastającej oporności na antybiotyki,

inwazyjnych metod leczenia



W Polsce śmiertelność z powodu ciężkiej sepsy w

OIT jest wysoka i wynosi 54% (2006)

Patofizjologia sepsy

Czynnik zakaźny a ustrój gospodarza



Organizm reaguje na czynnik zakaźny poprzez

aktywacje odporności wrodzonej oraz nabytej.



Mechanizmy odpornościowe działają z różną

skutecznością w zależności od intensywności

oddziaływania czynnika zakaźnego, jak też

sprawności systemu odpornościowego

gospodarza.



W odpowiedzi na zakażenie receptory sygnałowe

"toll receptors" zostają aktywowane i poprzez

czynnik NF-kappaB indukują transkrypcje genów

wytwarzających mediatory reakcji zapalnej.



Mediatory te mają za zadanie zapewnienie

opanowania zakażenia na poziomie lokalnym.

Patofizjologia

Aktywacja stanu zapalnego podczas sepsy



Stan zapalny stanowi naturalną, prawidłową reakcję

organizmu na zakażenie.



Początkową odpowiedzią układu odpornościowego jest

wydzielanie substancji (mediatorów) prozapalnych, takich

jak czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor -

TNF-α), interleukina 1 (Il-1), interleukina 6 (Il-6) oraz

czynnik aktywujący płytki krwi (platelet-activating factor

(PAF).



Mediatory te wykazują wielokierunkową aktywność, dzięki

której możliwa jest naprawa istniejących i powstrzymanie

nowych uszkodzeń, przy czym ich działania częściowo

nakładają się.



Aby zabezpieczyć się przed nieuchronną szkodliwą

aktywnością mediatorów prozapalnych, organizm

wytwarza także mediatory przeciwzapalne, takie jak

interleukina 4 (Il-4) oraz interleukina 10 (Il-10), które

kompensują pierwotną odpowiedź zapalną.



Podczas sepsy mamy do czynienia z utratą

regulacji tej wczesnej, prozapalnej odpowiedzi

immunologicznej na zakażenie, przez co dochodzi

do nasilonej reakcji ogólnoustrojowej.



Nadmierna i niedostosowana do okoliczności

reakcja zapalna jest destrukcyjna.



Wydzielanie TNF-α oraz Il-1 w nadmiernych

ilościach powoduje reakcję zapalną, która jest

gwałtowna i obejmuje cały organizm, powodując

uszkodzenie tkanek i rozsiane zniszczenie naczyń

włosowatych.



W ten sposób nadmierna reakcja zapalna

upośledza prawidłowe czynności tkanek, prowadzi

do ich uszkodzenia oraz do dysfunkcji narządów.

Patofizjologia

Aktywacja układu krzepnięcia podczas sepsy



Proces zapalny i kaskada układu krzepnięcia są

ze sobą ściśle związane.



Liczne mediatory stanu zapalnego, uwalniane w

celu zwalczenia infekcji, mają również działanie

aktywujące układ krzepnięcia, co prowadzi do

klinicznego obrazu sepsy.



Dodatkowo, substancje wydzielane przez

drobnoustroje mogą bezpośrednio uszkadzać

śródbłonek, co również nasila krzepnięcie.



Czynniki krzepnięcia ulegają aktywacji w chwili gdy

dochodzi do kontaktu krwi z tkanką łączną obecną

pod warstwą śródbłonka lub z ujemnie naładowanymi

tkankami, eksponowanymi w wyniku zadziałania

czynnika uszkadzającego.



Pierwszym krokiem jest połączenie czynnika XII z

błoną podstawną, co powoduje jego aktywację.

Aktywowany czynnik XII aktywuje czynnik XI.



W wyniku dalszych procesów dochodzi do aktywacji

czynnika X przez kompleks cząstek zawierających

aktywowany czynnik IX, czynnik VIII, wapń i

fosfolipid.



Końcowym wynikiem aktywacji toru krzepnięcia jest

wytwarzanie trombiny, zamieniającej rozpuszczalny

fibrynogen w fibrynę.



Cząsteczki fibryny są nierozpuszczalne i po agregacji

tworzą wraz z płytkami krwi skrzeplinę, dzięki czemu

uszkodzone naczynie krwionośne zostaje zatkane, a

to zapobiega dalszemu krwawieniu.



Podczas sepsy dochodzi do ekspresji czynnika

tkankowego (Tissue Factor - TF) na powierzchni

komórek śródbłonka i monocytów w wyniku

działania cytokin prozapalnych (Il-1a, Il-1b, TNF-

α), co uruchamia kaskadę krzepnięcia.



Czynnik tkankowy jest kluczowym mediatorem,

łączącym układ immunologiczny z układem

krzepnięcia.



Czynnik tkankowy, w torze zewnątrzpochodnym

krzepnięcia, współdziała z aktywnym czynnikiem

VII (VIIa), tworząc kompleks VIIa-TF, aktywujący z

kolei czynniki X i IX.



W tym samym czasie dochodzi do nasilenia

krzepnięcia w wyniku działania trombiny

aktywacji czynników XI, VIII i V. W końcowym

etapie mamy do czynienia wytwarzaniem bardzo

dużych ilości trombiny i szybkim powstawaniem

stabilnych skrzeplin.



Pomiary poziomu D-dimerów (produkty rozpadu

fibryny) wykazały, że podczas sepsy dochodzi do

ich istotnego podwyższenia w porównaniu z

grupą kontrolną, zarówno u pacjentów, którzy

przeżyli, jak i u tych, którzy zmarli.



Obecność D-dimerów w osoczu świadczy o

aktywacji układu krzepnięcia wraz z aktywacją

fibrynolizy (podczas której fibryna ulega

rozpadowi pod wpływem plazminy).



W wyniku tych procesów wytwarzane są

produkty degradacji fibryny.

Zahamowanie fibrynolizy podczas sepsy



Proces septyczny wywiera bezpośredni wpływ na

układ fibrynolizy.



U większości pacjentów z sepsą fibrynoliza ulega

zahamowaniu, podczas gdy proces krzepnięcia

krwi jest kontynuowany.



Kluczowym elementem fibrynolizy jest plazmina

wytwarzana z plazminogenu w wyniku działania

tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue

plasminogen activating factor - tPA).



Istnieje szereg naturalnie występujących

substancji, chroniących organizm przed

nadmierną fibrynolizą poprzez zahamowanie

aktywacji plazminogenu i/lub aktywności

fibrynolitycznej.



Najważniejszymi inhibitorami fibrynolizy są:

inhibitor aktywatora plazminogenu 1

(plasminogen activator inhibitor 1 - PAI-1) oraz

inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinę

(thrombin activatable fibrinolysis inhibitor -

TAFI). PAI-1, produkowany przez komórki

śródbłonka i płytki krwi, jest najważniejszym,

szybko działającym inhibitorem tPA.



Endotoksyny uwalniane przez bakterie Gram-

ujemne nasilają aktywność PAI-1.



U pacjentów z sepsą zaburzenia fibrynolizy

występują pod postacią: podwyższenie

aktywności PAI-1, obniżenie aktywności tPA,

spadek poziomu białka C, spadek poziomu

plazminogenu.



Ostatecznym efektem zahamowania fibrynolizy i

aktywacji krzepnięcia jest dynamiczny proces

koagulopatii.

Utrata homeostazy u pacjentów z sepsą



Oprócz koagulopatii i zahamowania fibrynolizy

dochodzi też podczas sepsy do upośledzenia innych

mechanizmów fizjologicznych, które w prawidłowych

warunkach precyzyjnie kontrolują powyższe procesy.



Koncepcję sepsy można w uproszczeniu przedstawić

jako dysfunkcję rozmaitych mechanizmów o

przeciwstawnym działaniu, które w stanie zdrowia

utrzymują homeostazę.



Po jednej stronie mamy nasilony stan zapalny i

aktywację krzepnięcia, wywoływane działaniem

mediatorów prozaplnych, uszkodzeniem śródbłonka,

ekspresją czynnika tkankowego i zwiększonym

wytwarzaniem trombiny



Z drugiej strony pojawia się zahamowanie

fibrynolizy, która w warunkach fizjologicznych

neutralizuje działanie procesów związanych z

krzepnięciem.



Do tej sytuacji dochodzi w wyniku działania

różnorodnych mechanizmów, a zwłaszcza z

powodu wzrostu poziomu PAI-1 i TAFI oraz z

powodu spadku poziomu białka C i endogennego

aktywowanego białka C, które jest najsilniejszym

znanym inhibitorem PAI-1

Koagulopatia w sepsie: siła napędowa ostrej

dysfunkcji narządowej i zgonu



W miarę nasilenia sepsy zaburzenia krzepnięcia

postępują coraz bardziej.



U pacjentów, u których dochodzi do powstania

wstrząsu septycznego, koagulopatia narasta

szczególnie gwałtownie, co w badaniach

laboratoryjnych objawia się głębokim

niedoborem białka C, wydłużeniem czasów APTT

i PT, wzrostem poziomu monomerów fibryny,

spadkiem poziomu fibrynogenu i wzrostem

poziomu D-dimerów.



W skrajnych przypadkach zaburzenie równowagi

pomiędzy odpowiedzią zapalną, krzepnięciem i

fibrynolizą prowadzi do uogólnionej koagulopatii i

zatorowości w obszarze mikrokrążenia.



Koagulopatia, a właściwie zespół wykrzepiania

wewnątrznaczyniowego (disseminated

intravascular coagulation - DIC), tradycyjnie

uważana jest za późne powikłanie sepsy.



Podobnie jak sepsa, DIC stanowi termin

określający bardzo różnorodną grupę objawów,

których patofizjologia obejmuje szerokie

spektrum od nasilonej fibrynolizy do

nadmiernego wykrzepiania.



Należy podkreślić, że obecnie wiadomo, że

niewydolność wielonarządowa jest powszechnie

spotykana w DIC w przebiegu sepsy i wiąże się z

bardzo złym rokowaniem.



Jedną z istotnych i szeroko znanych

nieprawidłowości pojawiających się w DIC jest

obniżony poziom endogennego białka C.



Do obniżenia poziomu białka C dochodzi również

niezależnie od DIC u chorych z sepsą związaną z

niewydolnością narządową.



W rzeczywistości pojawia się coraz więcej danych

wykazujących, że zaburzenia krzepnięcia, łącznie z

niedoborem białka C, pojawiają się na długo przed

wystąpieniem przyjętych objawów klinicznych

definiujących sepsę i wstrząs septyczny.



Dane te potwierdzają koncepcję sepsy jako

continuum

zaburzeń krzepnięcia od początkowego

stadium infekcji lub urazu do coraz cięższego

uszkodzenia śródbłonka naczyniowego w

mikrokrążeniu.

Endogenne białko C moduluje odpowiedź

zapalną, krzepnięcie i fibrynolizę podczas sepsy



W warunkach prawidłowych organizm utrzymuje

stan równowagi (homeostazę), pozwalający na

utrzymanie prawidłowego przepływu krwi przez

narządy i zachowanie prawidłowej reakcji

śródbłonka naczyniowego na uraz.



Ten stan równowagi utrzymywany jest przez liczne

mechanizmy regulacyjne, obejmujące działanie

naturalnych inhibitorów krzepnięcia, aktywatorów

fibrynolizy i mediatorów przeciwzapalnych.



Wśród wymienionych mechanizmów kluczową rolę

odgrywa szlak białka C, system antytrombina III -

heparyna oraz inhibitor czynnika tkankowego.



W stanie zdrowia substancje te tworzą

skomplikowany system zależności z ujemnym i

dodatnim sprzężeniem zwrotnym, dzięki czemu

krzepnięcie krwi nie rozszerza się na cały organizm



Endogenne aktywowane białko C jest enzymem

proteolitycznym i ważnym inhibitorem czynników

krzepnięcia Va i VIIIa.



Gdy trombina ulega związaniu z trombomoduliną

(istniejącą zarówno w postaci białka

powierzchniowego komórek śródbłonka, jak i w

postaci białka osoczowego), jej aktywność

zmienia się z prokoagulacyjnej (wytwarzanie

fibryny i aktywacja płytek krwi) na

antykoagulacyjną poprzez aktywację białka C.



Działanie endogennego aktywowanego białka C

polega na szybkim zablokowaniu procesu

krzepnięcia krwi i wydaje się ono pełnić

szczególnie ważną rolę w hamowaniu procesu

zakrzepowego w naczyniach mikrokrążenia



Do naturalnych aktywatorów fibrynolizy należą

tkankowy aktywator plazminogenu (tissue

plasminogen activator, t-PA) oraz nerkowy

aktywator plazminogenu (urinary plasminogen

activator, u-PA).



Ich rola polega na usuwaniu uformowanych

mikrozakrzepów z łożyska naczyniowego i

utrzymanie płynności krwi.



Endogenne aktywowane białko C nasila również

fibrynolizę, neutralizując inhibitor aktywatora

plazminogenu (PAI-1) oraz przyspieszając zależne

od t-PA rozpuszczanie skrzepliny



Dzięki aktywności przeciwzapalnej endogenne

aktywowane białko C bierze udział w przerwaniu

cyklu wykrzepiania i stanu zapalnego, który

charakteryzuje sepsę.



Po pierwsze, ma ono silne działanie hamujące na

powstawanie trombiny, przez co pośrednio

osłabia odczyn zapalny.



Po drugie, endogenne aktywowane białko C

wywiera bezpośrednie działanie przeciwzapalne

poprzez hamowanie produkcji cytokin

i hamowanie przylegania leukocytów do

powierzchni komórek śródbłonka.



Wykazano, że endogenne aktywowane białko C

ogranicza produkcję TNF-α i IL-1 oraz ma wpływ

na interakcję pomiędzy lipopolisacharydami a

receptorem CD14.



Endogenne aktywowane białko C może zatem

pomóc w przywróceniu równowagi w zakresie

wszystkich trzech procesów stanowiących siłę

napędową sepsy: wykrzepiania, zahamowanej

fibrynolizy i stanu zapalnego

SKALE PUNKTOWEJ OCENY

NIEWYDOLNOŚCI NARZĄDÓW

W latach 90 opracowano cztery skale punktowej

niewydolności narządów. Dwa główne cele

przyświecały opracowaniu tych skal dla pacjentów

leczonych w oddziałach intensywnej terapii:



możliwość śledzenia i umownego "mierzenia"

rozwoju / regresji niewydolności narządów



możliwość oceny wpływu nowych metod

terapeutycznych na przebieg zespołu dysfunkcji

wielonarządowej (MODS)

Spośród ww skal dwie opracowano podczas licznych

konferencji konsensu (SOFA, Brussels) a kolejne dwie

w oparciu o złożone analizy statystyczne (MOD, LOD).

SOFA

Sequential Organ Failure Assessment.

ocena niewydolności narządów w sepsie

Ocena obejmuje 6 najważniejszych układów w skali 0-4.

W literaturze spotyka się różne zastosowanie

wyników tej oceny dla dalszego prognozowania

chorobowości, długości hospitalizacji, kosztów

hospitalizacji w OIT lub śmiertelności:



Ocena w pierwszym dniu hospitalizacji (DAY 1 SOFA)



Średnia ocena podczas pobytu w OIT (MEAN SOFA)



Najwyższa ocena podczas hospitalizacji w OIT - suma

najgorszych ocen poszczególnych 6 komponent oceny

SOFA podczas hospitalizacji (MAXIMUM SOFA)

MOD -

Multiple Organ Dysfunction Score



Skala opracowana na podstawie analizy statystycznej

populacji oddziału intensywnej opieki chirurgicznej

kanadyjskiego szpitala o trzecim stopniu

referencyjności.



Ocena uwzględnia te same układy, które podlegają

ocenie w skali SOFA, skala oceny jest również 5

punktowa (0-4).



Granice każdego punktu wyznacza obserwowana

średnia śmiertelność tzn. dla 0 śmiertelność wynosi

<5% natomiast dla 4 > 50%.

LOD -

Logistic Organ Dysfunction

Score



Skala opracowana na podstawie skrupulatnej oceny

statystycznej populacji liczącej 14745 pacjentów

hospitalizowanych w 137 oddziałach intensywnej

opieki i terapii w USA.



Skala ocenia 6 układów i 12 zmiennych.



Początkowo skala służyła do oceny stanu klinicznego

w pierwszej dobie hospitalizacji.



Maksymalna ocena w tej skali wynosi 22 punkty

(najgorsza ocena w ciągu pierwszych 24 godzin

hospitalizacji).



Ostatnio wykazano celowość oceny LOD w kolejnych

dniach hospitalizacji wykazując korelacje wyników

LOD z efektami leczenia w OIT.

SKALA BRUSSELS



Ocenia 6 układów w 5 punktowej skali

jakościowej. Wydolność narządowa jest w niej

klasyfikowana jako: normalna bądź ograniczona

w stopniu niewielkim, umiarkowanym, ciężkim

lub skrajnie ograniczona.



Ocena Brussels wprowadza nowe, jak się okazuje

bardzo przydatne w ocenie przebiegu choroby,

pojęcie OFF - organ failure free days- ilość dni

hospitalizacji w OIT podczas których nie

obserwowano niewydolności narządowej.

„

Koło ratunkowe”



Przetocznie KKCz do uzyskania Hct >

30%



Dobutamina we wlewie max. 20ug/kg

mc/min

Rozpoznanie



Materiał do badań mikrobiologicznych – nie

opóźniać antybiotykoterapii!!!



Minimum 2 próbki krwi



Materiał z innych miejsc – mocz, wymaz z rany,

płyn mózgowo rdzeniowy, wydzielina z dróg

oddechowych itp.

Kontrola ogniska zakażenia



Drenaż –

ropień w jamie brzusznej, ropniak

opłucnej, zapalenie stawów



Usunięcie zakażonych tkanek martwiczych –

zakażona martwica trzustki, niedokrwienie jelit



Usunięcie ciała obcego –

zakażone cewniki –

naczyniowy, dróg moczowych



Ostateczna kontrola ogniska zakażenia –

cholecystektomia, amputacja z powodu zgorzeli,

resekcja esicy z powodu zapalenia uchyłków.

Document Outline