Antagoniści receptora
histaminowego H1
Antagoniści receptora
histaminowego H1
Wstęp
• Alergia – nadmierne reakcje na
substancje obojętne dla osób
zdrowych
– 1906 – Clemens von Pirquet
• Mediatory:
– Preformowane (mastocyty i bazofile)
– Syntetyzowane (przemiany kwasu
arachidonowego)
– Cytokiny
Histamina
• 1907 – zsyntetyzowano pierwszy raz
– Używana jako lek na pobudzenie czynności
skurczowej macicy
– Uzyskiwana z ekstraktów ergotaminy
• 1927 – wyizolowana z ludzkiej wątroby i
płuc
• 1927 – substancja o właściwościach
histaminy wytwarzana przez komórki
skóry w wyniku urazu
Histamina
• Autoakoid produkowany w:
– Mastocyty (komórki tuczne)
– Bazofile
• 4 podtypy receptorów
Regulacja
Uwalnianie histaminy jest regulowane na
zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego
MASTOCY
T
H
2
HISTAMINA
-
Histamina działanie
• Mięśnie gładka:
– Skurcz oskrzeli
– Rozszerzenie naczyń
• Śródbłonek: zwiększona przepuszczalność
• Nerwy czuciowe: pobudzenie:
– Pokrzywka
• Płuca: zwiększone wydzielanie prostanoidów
• Komórki wydzielnicze: zmniejszona lepkość śluzu
• Zwiększenie wydzielania żołądkowego
• Neurotransmitter w OUN
• Reakcja alergiczna
Leki przeciwhistaminowe
• 1940
• Zmniejszają objawy reakcji
alergicznej
• Nowe leki wykazują działanie
przeciwzapalne!
Działanie przeciwzapalne
• Zmniejszają:
– Uwalnianie mediatorów
– Ekspresję molekuł adhezyjnych
– Tworzenie nadtlenków
– Chemotaksję
– Ekspresję cytokin
Działanie przeciwzapalne
• Zwiększają
– Immunoreaktywność neutrofili i
komórek śródbłonka
– Ilość i reaktywność receptorów
β-adrenergicznych
Kiedy jest uwalniana histamina?
1. Uszkodzenie tkanki: fizyczny lub chemiczny bodziec spowoduje
wydzielanie histaminy z mastocytów. Skóra i śluzówka są
szczególnie wrażliwe.
2. Reakcje alergiczne: Ekspozycja na antygen u wcześniej uczulonego
osobnika spowoduje reakcję alergiczną. Jeśli uczulone przeciwciała
IgE połączą się z błoną komórkową mastocytów, ulegną degranulacji
przy ekspozycji na dany antygen
uwalniając histaminę, ATP i inne
mediatory.
3. Lek i inne substancje egzogenne: morfina, dekstran, leki
przeciwmalaryczne, barwniki, antybiotyki, tetracykliny, penicyliny,
alkaloidy, amidy, substancje zawierające azot czwartorzędowy,
enzymy (fosfolipaza C), inne leki: amidy, amidyny, diamidyny,
toksyny, jad żmiji, enzymy proteolityczne, bradykinina, kallidyna i
substancja P.
Właściwości
farmakologiczne
Mechanizmy działania
Interakcje z receptorami na powierzchni
komórkowej, wszystkie 4 rodzaje receptorów
regulują przepuszczalność dla jonów,
*
Ca
++
; Na
+
,
sygnał przekazywany przez swoiste Białka G
•H
1
– śródbłonek i mięśniówka gładka, histamina
zwiększa przenikanie Ca
i
++
•H
2
– śluzówka żołądka; komórki mięśnia serca;
niektóre komórki immunologicznie kompetentne,
zwiększenie cAMP
Właściwości
farmakologiczne
•H
3
– OUN, zmniejsza uwalnianie histaminy z
neuronów histaminergicznych, regulują wydzielanie
histaminy, noradrenaliny, serotoniny i innych
neurotransmitterów (zmniejsza ilość cAMP i Ca
++
?)
•H
4
– Eozynofile, komórki dendrytyczne, bazofile,
mastocyty, komórki T CD4
+
, komórki T CD8
+
,
reguluje napływ Ca
++
, hamuje cAMP(?), indukuje
fosforylację przez MAP kinazę .
AGONIŚCI HISTAMINY
Niewielkie zmiany lub zamiennik w pierścieniu
imidazolowym modyfikują selektywność wobec H
1
, H
2
i H
3
2-METYLHISTAMINA: H
1
4-METYLHISTAMINA: H
2
R-a-METYLHISTAMINA: H
3
Betazol: AgonistA H
2
; używany w diagnostyce
wydzielania kwasu żołądkowego
Impromidyna: Agonista H
2
i antagonista H
3
Klonidyna: Nadciśnienie tętnicze, H
2
5-[2-(imidazol-4-yl)etyl] izotiomocznik: H
3
Antagoniści receptora H
1
I.
FIZJOLOGICZNI ANTAGONIŚCI
np. adrenalina, efedryna
NIESPECYFICZNE
OSTRA ANAFILAKSJA; ASTMA
OSKRZELOWA
II. UWALNIANIE INHIBITORÓW
HAMOWANIE DEGRANULACJI
MASTOCYTÓW W WYNIKU POBUDZENIA
PRZEZ IgE
PROFILAKTYKA
(np. Kromolin sodu,
Nedokromil)
AGONIŚCI RECEPTORA b
2
-
ADRENERGICZNEGO (np. Albuterol)
ZMNIEJSZENIE UWALNIANIA HISTAMINY
Zastosowania
terapeutyczne
• Łagodna i średniego stopnia astma, szczególnie skuteczne u dzieci
• Redukują zapotrzebowanie na kortykosteroidy
• Nieskuteczne w ostrych atakach astmy
• Skuteczność narasta powoli (2-3 tygodnie)
• Alergiczny nieżyt nosa
• Atopowe choroby oka
• Pokrzywka
• Obrzęk naczynioruchowy
• Eozynofilowe zapalenie tkanki podskórnej
• Wstrząs anafilaktyczny (leki I generacji)
• Zespoły parkinsonowskie
• Kinetozy
Działania niepożądane
• Nadmierna sedacja, senność,
bezsenność, przewlekłe zmęczenie
• Ból i zawroty głowy
• Suchość w jamie ustnej
• Zapalenie gardła
• zaburzenia ze strony przewodu
pokarmowego
• Zaburzenia miesiączkowania
III. ANTAGONIŚCI RECEPTORA
HISTAMINOWEGO KOMPETYCYJNI I
ODWRACALNI
A. ANTAGONIŚCI H
1
– LEKI
“PRZECIWHISTAMIONOWE”, ANTAGONIŚCI
RECEPTORA H
1
, STABILNE ROZPUSZCZALNE W
TŁUSZCZACH AMINY
OGÓLNA STRUKTURA
AR
1
N-X-C-C-N
LEKI
PRZECIWHISTAMINOWE
AR
2
AR – PIERŚCIEŃ AROMATYCZNY
X – C, O, POMINIĘTO
LEKI RZECIWHISTAMINOWE ZAWIERAJĄ:
- GRUPĘ ETYLAMINOWĄ
- AMINĘ 3
O
- 2 PIERŚCIENIE AROMATYNE
Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego
Całkowite wchłanianie w czasie – 1-2 godzin
Szeroka granica bezpieczeństwa
PODOBNE DZIAŁANIA FARMAKOLOGICZNE
FARMAKOLOGICZNE WŁAŚCIWOŚCI
ANTAGONISTÓW H1
•
Zmniejszenie reakcji mięśniówki gładkiej
na histaminę w przewodzie
pokarmowym, układzie oddechowym, w małych naczyniach
(H
1
)
•
Silnie zmniejszają przepuszczalność kapilar
(hamują powstawanie obrzęku,
pieczenie, ból i świąd)
(H
1
)
•
Działanie miejscowo znieczulające
– W związku z działaniem na zakończenia
nerwow
(H
1
)
NIE DZIAŁAJĄ NA UWALNIANIE HISTAMINY, WYDZIELANIE KWASU
ŻOŁĄDKOWEGO (H
2
), CZĘŚCIOWE DZIAŁANIE NA POSZERZENIE
NACZYŃ (CIŚNIENIE TĘTNICZE) (
H
1
& H
2
)
MINIMALNE DZIAŁANIE NA SKURCZ OSKRZELI U CZŁOWIEKA,
GŁÓWNE AUTOKOIDY – LTB
4
, LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
, BRAK DZIAŁANIA NA
H
4
.
ZASTOSOWANIA KLINICZNE – GŁÓWNIE REAKCJE ALERGICZNE
DOTYCZĄCE ŚLUZÓWEK SKÓRY
DZIAŁANIA NIE ZWIĄZANE Z
RECEPTOREM H1
Wiążą się ze strukturalnym podobieństwem leków działających na
Receptory muskarynowe, a-adrenergiczne, serotoninowe lub
Miejscowe działanie znieczulające.
1. Sedacja
– Większość leków 1 generacji
2. Działanie przeciwwymiotne
– choroba lokomocyjna
3. Działanie przeciwparkinsonowskie
– związane z działaniem
antycholinergicznym
DZIAŁANIA NIEZWIĄZANE Z
RECEPTOREM H1
4. Działanie cholinolityczne
– działanie atropinopodobne na
obwodowe receptory muskarynowe, leki zawierające
etanolaminę
i
e
tylenodiaminę
.
5. Działanie hamujące na receptory adrenergiczne
– mogą
spowodować ortostatyczne spadki ciśnienia,
prometazyna
6. Działanie hamujące na receptory serotoninowe
–
c
yproheptadyna
chemicznie przypomina fenotiazynowe leki przeciwhistaminowe
7. Działanie miejscowo znieczulające
– Mają zbliżony mechanizm
działania do prokainy, hamują kanały Na
+
w błonach,
difenhydramina, prometazyna
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1
GENERACJI (ALKILAMINY)
LEKI 1 WYBORU, NIEDROGIE
SILNIE DZIAŁAJĄCE, POBUDAZAJĄ LUB HAMUJĄ
OUN, SEDACJA
CHLORFENIRAMINA (CHLOR-TRIMETON) –
CZĘSTO W LEKACH OTC NA NFEKCJĘ GÓRNYCH
DRÓG ODDECHOWYCH
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1
GENERACJI (ETANOLOAMINY)
SILNIE DZAŁAJĄCE; HAMUJĄ RECEPTORY
MUSARYNOWE I CHOLINERGICZNE, MOGĄ
POWODOWAĆ SILNĄ SEDACJĘ, SŁABE
DZIAŁANIE A PRZEWÓD POKARMOWY,
CHOROBA LOKOMOCYJNA
DIFENYLHYDRAMINA
DIMENHYDRINAT
KARBINOKSAMINA
DOKSYLAMINA
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1
GENERACJI (ETYLENODIAMINY)
SPECIFICZNIE I SILNIE DZIAŁAJĄCE
DZIAŁANIA NA PRZEWÓD POKARMOWY, SŁABE
DZIAŁANIE NA OUN,
SEDACJA (ŚREDNIEGO STOPNIA)
PYRILAMINA
TRIPELENNAMINA (PBZ)
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1
GENERACJI (PIPERAZYNY)
PRZEDŁUŻONE DZIAŁANIE, SEDACJA
(NIEWIELKA), CHOROBA LOKOMOCYJNA
CYKLIZYNA
MEKLIZYNA
HYDROKSYZYNA
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1
GENERACJI (FENOTIAZYNY)
DZIAŁANIE CHOLINOLITYCZNE, SEDACJA
(WIĘKSZA NIŻ ETANOLOAMINY), CHOROBA
LOKOMOCYNA, DZIAŁANIE
PRZECIWWYMIOTNE
PROMETAZYNA
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 1
GENERACJI (PIPERADYNY)
SEDACJA, CHOROBA LOKOMOCYJNA
AZATADYNA
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2
GENERACJI
• Ogólnie nie powodują sedacji i
wysychania błon śluzowych w
porównaniu z lekami 1 generacji.
• Nie przechodzą przez barierę krew-
mózg w takim stopniu jak leki 1
generacji.
• Hydrofilne
• Duża wielkość cząsteczki
• Działanie elektrostatyczne
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2
GENERACJI (PIPERYDYNY)
TERFENADIYNA
ASTEMIZOL
-
BRAK DZIAŁANIA SEDACYJNEGO, USUNIĘTE Z RYNKU
W 1997 (TERFENADYNA) I 1999 (ASTEMIZOL), ZE WZGLĘDU NA
ZAGRAŻAJĄCE ŻYCIU ZABURZENIA RYTMU SERCA, ZWŁASZCZA PRZY
JEDNOCZESNYM PRZYJMOWANIU NIEKTÓRYCH LEKÓW I POKARMÓW.
Ketokonazol, Erytromycyna – zwiększały stężenia terfenadyny i astemizolu.
TERFENADYNA
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2
GENERACJI (PIPERYDYNY)
FEXOFENADYNA
–
BRAK DZIAŁANIA
SEDACYJNEGO, CARBOKSYLOWA POCHODNA
TERFENADYNY, BEZ DZIAŁAŃ
KARDIOTOKSYCZNYCH, MOŻE HAMOWAĆ
UWALNIANIE HISTAMINY Z KOMÓREK
TUCZNYCH
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2
GENERACJI (PIPERYDYNY)
LORATADYNA
–
UZYSKANA Z AZATADYNY,
DŁUGO DZIAŁAJĄCA, BEZ DZIAŁANIA
SEDACYJNEGO, RZADKIE DZIAŁANIA
CHOLINOLITYCZNENO, AKTYWNY METABOLIT,
OTC
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2
GENERACJI (PIPERYDYNY)
DESLORATADYNA
– AKTYWNY METABOLIT
LORATADYNY
, HAMUJE UWALNIANIE
HISTAMINY Z MASTOCYTÓW, STOSOWANA W
ALERGICZNYM NIEŻYCIE NOSA
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE 2
GENERACJI (PIPERYDYNY)
CETIRIZYNA
–
DŁUGO DZIAŁAJĄCA,
KARBOKSYLOWY METABOLIT
HYDROKSYZYNY
, BEZ DZIAŁAŃ
NIEPOŻĄDANYCH ZWIĄZANYCH Z SERCEM,
DZIAŁANIE SEDACYJNE, NAJLEPIEJ DZIAŁA
NA WYSYPKĘ
SKUTECZNOŚĆ LEKÓW
PRZECIWHISTAMINOWCH
KLINICZNE ZASTOSOWANIA LEKÓW
PRZECIWHISTAMINOWYCH H1
A. Alergie: Objawowe leczenie ostrych reakcji z
zajęciem błon śluzowych i skóry np.
alergiczny nieżyt nosa
B. Infekcja górnych dróg oddechowych:
wysuszają śluzówkę nosa. Często w
połączeniu z lekiem przeiwobrzękowym i
znieczulającym.
C. Sedacja i zapobieganie nudnościom i
wymiotom przy znieczuleniu:
Difenydramina i
prometazyna.
Zmniejszają wydzielanie śliny i
oskrzelowe i gą być stosowane jako lokalny
anestetyk.
D. Choroba lokomocyjna:
Difenhydramina i
prometazyna,
Piperazyny
– Mniejsza senność, łączona z
efedryną.
E. Działanie przeciwwymiotne: Profilaktyka lub
leczenie nudności i wymiotów
LEKI DZIAŁAJĄCE NA
RECEPTOR H
3
Wiążą się z układem sprzężenia zwrotnego w wielu narządach,
Agoniści powodują sedację, a antagoniści poprawiają czyności
poznawcze
PRZEWÓD POKARMOWY: Agoniści obniżają poziom histaminy
i gastryny
PŁUCA: Agoniści mają działanie ozszerzajace oskrzela
OUN: Antagoniści poprawiają czynności poznawcze i pamięć
Zastosowania kliniczne: żadne, obecnie w trakcie badań
Mechanizmy działania: receptor związany z białkiem G,
Zmniejsza wewnątrzkomórkowy Ca
++
PRZYKŁADY LEKÓW
DZIAŁAJĄCYCH NA RECEPTOR H
3
Tioperamid – Antagonista, poprawiał czynności poznawcze u myszy, zwiększa
korowe stężenie acetylocholiny, wzmacnia pamięć krótkotrwałą u szczurów i
zmniejsza ilość napadów w zwierzęcym modelu padaczki u szczurów
Klobenpropit – Antagonista, poprawiał czynności poznawcze u myszy z
Zaburzeniami poznawczymi, zwiększa korowe stężenie acetylocholiny
Imetit – Agonista, zmniejsza korowe wydzielanie acetylocholiny u szczurów
Iodofenpropit – Antagonista, zmniejsza ilość napadów w zwierzęcym modelu
padaczki u szczurów
R-a-Metylhistamina - Agonista, przechodzi przez barierę krew-mózg, zmniejsza
korowe wydzielanie acetylocholiny, i poprawia pamięć u szczurów, hamuje
syntezę i uwalnianie histaminy
LEKI DZIAŁAJĄCE NA
RECEPTOR H
4
1-[(5-chloro-1H-indol-2-yl)karbonyl]-4-metylpiperazyna
(JNJ 7777120),
Doświadczalny antagonista
Hamuje chemotaksję indukowaną przez histaminę i napływ
jonów wapnia do mastocytu
Hamuje związaną z histaminą migrację mastocytów w tchawicy
z tkani łącznej do epitelium
Hamuje neutrofilową infiltrację w zwierzęcym modelu
zapalenia otrzewnej.