Lek. Przemysław Łodej
Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego
w Lublinie
Lek. Przemysław Łodej
Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego
w Lublinie
Zaburzenia
epigenetyczne u
ludzi
Zespół
łamliwego
chromosomu
X
(zespół kruchego chromosomu X, zespół
Martina-Bella, ang. fragile X syndrome,
FraX, FRA-X, Martin-Bell syndrome) –
choroba
genetyczna
cechująca
się
obniżeniem
poziomu
rozwoju
intelektualnego różnego stopnia, w której
niektóre objawy behawioralne pokrywają się
z
objawami
charakterystycznymi
dla
autyzmu.
Występowanie.
Choroba
występuje
u
chłopców
z
częstością 1:1200-3600, a u dziewczynek z
częstością 1:4000-6000.
Jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna
upośledzenia umysłowego u chłopców i
druga co do częstości wśród przyczyn
genetycznych (po zespole Downa).
W
większości
przypadków
nie
jest
prawidłowo rozpoznawana, zwłaszcza u
kobiet.
Etiologia.
Mutacja w genie
FMR1
, odkrytym w 1991 i
zlokalizowanym na chromosomie X (długie ramię,
pozycja 27.3).
Jest to mutacja dynamiczna – polega na powieleniu
segmentu genu o sekwencji nukleotydów CGG.
65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie
dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję
do "wydłużania się" w kolejnych pokoleniach.
Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja, która daje
objawy u wszystkich obciążonych nią chłopców i u
około połowy dziewczynek.
Białko FMRP, kodowane przez gen FMR1 jest
niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między
neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy
uczenia się i zapamiętywania. Jego brak powoduje
opóźnienie dojrzewania neuronów
Dziedziczenie.
Zespół dziedziczony jest podobnie jak schorzenia
sprzężone z chromosomem X, związane z genem
dominującym o ograniczonej penetracji.
Nosicielkami choroby – często bezobjawowymi – są
matki. Połowa ich synów jest obciążona dużym
ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek
ryzyko jest umiarkowane (30-50 proc, głównie z
powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z
chromosomów X).
Według
statystyk
amerykańskich
nosicielką
zmutowanego genu FMR1 jest jedna na 259
kobiet.
W dziedziczeniu choroby występuje także
ciekawe zjawisko nazywane
paradoksem
Shermana
.
Mówi
ono
o
tym,
że
prawdopodobieństwo
wystąpienia
upośledzenia umysłowego w rodzinie jest
tym wyższe, im większa jest liczba pokoleń,
przez które mutacja została przekazana.
Stephanie
Sherman
badał
wzorce
dziedziczenia osób z zespołem łamliwego
chromosomu X. Sherman stwierdził, że skutki
zespołu łamliwego chromosomu X wydają się
pogarszać z każdym kolejnym pokoleniem.
Objawy.
zaburzenia rozwoju umysłowego – szerokie
spektrum: od problemów z mówieniem w
wieku przedszkolnym i nauką szkolną po
głębokie upośledzenie (85% pacjentów ma IQ
w granicach 20-70); objawy są bardziej
nasilone u mężczyzn
nieśmiałość, utrudniony kontakt wzrokowy
w części przypadków pojawiają się też objawy
zbliżone do ADHD i autyzmu (autoagresja,
trzepotanie rękami)
obniżone napięcie mięśniowe
charakterystyczne cechy wyglądu zewnętrznego
występują
głównie
u
mężczyzn
w
różnych
kombinacjach; są widoczne u 60 proc. pacjentów,
najczęściej dopiero po osiągnięciu dojrzałości:
pociągła twarz, wypukłe czoło, duży obwód czaszki
(powyżej 50. centyla), odstające uszy, zez, wystająca
żuchwa (prognatyzm), nadmierna ruchomość w
stawach, płaskostopie, skolioza, klatka piersiowa
lejkowata, makrorchidyzm – duże jądra (powyżej 25
ml u dorosłych)
u pacjentów częściej pojawiają się także dodatkowe
schorzenia: szmery sercowe, zespół wypadania
płatka zastawki mitralnej, przewlekłe zapalenia zatok
i ucha środkowego, refluks żołądkowo-przełykowy,
napady padaczkowe – u 25% chorych, zaburzenia
nastroju.
U osób obciążonych premutacją FMR1 po
50. roku życia może dojść do rozwoju
schorzenia zwanego zespołem drżenia i
ataksji związanym z łamliwym
chromosomem X (ang. Fragile X-associated
Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). Objawy
przypominają chorobę Parkinsona:
ataksja
drżenie
zaburzenia równowagi
ubytki pamięci.
www.patmos.org.pl
www.dzieciom.pl
Diagnostyka.
Pierwsze objawy – obniżone napięcie mięśniowe,
zaburzenia sensoryczne – nie są charakterystyczne i
najczęściej nie są wiązane z tym schorzeniem. Rozwój
psychoruchowy często przebiega prawidłowo lub z
niewielkimi odchyleniami od normy aż do wieku
przedszkolnego lub szkolnego, kiedy wyraźne stają się
problemy komunikacyjne lub deficyt intelektualny.
Rozstrzygającym badaniem jest analiza DNA metodą
reakcji łańcuchowej polimerazy, wykazująca istnienie
premutacji bądź mutacji. W Polsce diagnostykę
prowadzi pracownia genetyczna w Instytucie Matki i
Dziecka w Warszawie.
Powielenie segmentu chromosomu X powoduje jego
przewężenie, które sprawia, że podczas obróbki
laboratoryjnej chromosom ten często pękał – stąd
pochodzi nazwa schorzenia.
Różnicowanie
ADHD
autyzm i zespół Aspergera
zespół Marfana
zespół Retta
zespół Pradera-Williego
Leczenie
Aktualnie nie istnieje żadna sprawdzona metoda
leczenia przyczynowego. Wskazane jest leczenie
objawowe, m.in. opieka logopedy i psychologa
dziecięcego,
terapia
integracji
sensorycznej,
nadpobudliwości czy zachowań agresywnych. Do
łagodzenia tych ostatnich w przypadku pacjentów
przed okresem dojrzewania próbowano stosować kwas
foliowy, ale wyniki badań były niejednoznaczne.
Zespoły
niestabilności
chromosomów
Zespół Blooma (ang. Bloom syndrome, BS, BLS) – rzadka
choroba uwarunkowana genetycznie, charakteryzująca
się
zwiększoną
predyspozycją
do
uszkodzeń
chromosomów. Chorobę odkrył i opisał w 1954 roku
David Bloom.
Etiologia
Przyczyną zespołu jest mutacja w genie
BLM
mającym
locus na długim ramieniu 15 chromosomu (15q26.1).
Mutacja dziedziczona jest w sposób autosomalny
recesywny. Białko BLM kodowane przez ten gen należy
do rodziny helikaz DNA i tak jak inne helikazy, bierze
udział w procesie transkrypcji, katalizując reakcję
rozplecenia podwójnej helisy DNA. Prawdopodobnie
bierze też udział w procesie naprawy DNA.
Występuje z wysoką częstością nosicieli wśród Żydów
aszkenazyjskich.
Objawy i przebieg
Na obraz kliniczny zespołu Blooma składają się:
niskorosłość
niska masa urodzeniowa
wysoki ton głosu
charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy:
długa, wąska czaszka (dolichocefalia)
mikrognacja
wydatny nos i uszy
zmiany barwnikowe w skórze, teleangiektazje,
zwłaszcza po ekspozycji na światło słoneczne,
szczególnie na twarzy (zaczerwienienie w
kształcie motyla), dłoniach i rękach
opóźnienie umysłowe
przewlekłe choroby płuc
cukrzyca
niedobory odpornościowe – nawracające
zapalenia płuc i ucha środkowego
niepłodność u mężczyzn
przedwczesna menopauza u kobiet.
zwiększona predyspozycja do nowotworów
(20%),
ostra
białaczka
i
choroby
limfoproliferacyjne dominują w wieku do 25
lat.
Niedokrwistość Fanconiego (ang. Fanconi anemia) –
uwarunkowana
genetycznie
postać
wrodzonej
niedokrwistości
aplastycznej,
przebiegająca
z
malformacjami
kośćca
i
predyspozycją
do
nowotworów.
Chorobę
jako
pierwszy
opisał
szwajcarski pediatra Guido Fanconi w 1927 roku.
Niedokrwistość
Fanconiego
jest
heterogenną
genetycznie
grupą
chorób,
do
tej
pory
zidentyfikowano przynajmniej 13 genów, których
mutacje mogą ją wywoływać. Typy choroby
oznaczane są A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M i N. Typ
B wywołany mutacjami w genie FANCB jest jedyną
postacią niedziedziczoną w sposób autosomalny
recesywny, a sprzężony z chromosomem X.
Gen
Locus
FANCA
16q24.3
FANCB
Xp22.31
FANCC
9q22.32
FANCD2
3p25.3
FANCE
6p21.31
FANCF
11p14.3
FANCG (XRCC9)
9p13.3
FANCI (KIAA1794)
15q26.1
FANCL (PHF9)
2p16.1
FANCM
14q21.3
FANCN (PALB2)
16p12.1
Leczenie
Jedyną
metodą
dającą
szansę
wyleczenia jest przeszczep szpiku.
Próby terapii genowej pozostają w fazie
badań.
Zespół
Nijmegen
(ang.
Nijmegen
breakage syndrome, NBS) – choroba
genetyczna, spowodowana mutacją w
genie
NBS1
znajdującym się w locus 8q21,
dziedziczona autosomalnie recesywnie.
Nazwa pochodzi od holenderskiego miasta
Nijmegen, gdzie opisano go po raz
pierwszy,
wśród
potomków
czeskich
protestantów przybyłych tam podczas
wojny trzydziestoletniej.
Patogeneza
Produktem białkowym kodowanym przez
gen NBS1 jest nibryna. To białko bierze
udział w reperacji uszkodzeń na dsDNA.
Zaburzenie naprawy DNA usposabia do
spontanicznych złamań chromosomów i
zmiany ich struktury. Dochodzi do tego
zazwyczaj w chromosomach 7 i 14 pary,
występowania takich nowotworów jak:
chłoniak, glejak, rdzeniak, mięśniakomięsak
opornych na radioterapię. Nowotwory te
prowadzą do przedwczesnej śmierci.
Objawy
Choroba objawia się zwykle opóźnieniem w
rozwoju
wewnątrzmacicznym,
a
następnie
niskorosłością. Cechami charakterystycznymi w
fenotypie
są
mikrocefalia,
pochyłe
czoło,
mikrognacja, zadarty w górę nos, dysmorficzne
małżowiny uszne, wodonercze, niedrożny odbyt
oraz pierwotna niedoczynność jajników. Na skórze
występują plamy café au lait oraz postępujące z
wiekiem bielactwo.
Skłonność do zapalenia wyrostka sutkowatego,
ucha środkowego, układu oddechowego, przewodu
pokarmowego i układu moczowego.
Rozwój psychiczny przebiega zasadniczo w normie,
jednak z wiekiem może dojść do pewnego
opóźnienia.
Epidemiologia
Ten rzadki zespół najczęściej dotyczy osób
pochodzenia zachodniosłowiańskiego, a najwięcej
osób chorych jest w Polsce. Do kwietnia 2005
zidentyfikowano 89 przypadków w Polsce, 37 w
Czechach i na Słowacji, 21 w Niemczech i 14 na
Ukrainie. W Ameryce Północnej rozpoznano NBS u
około 35-40 osób.
Profilaktyka
Zespół Nijmegen jest przeciwwskazaniem do
wszelkich
badań
i
zabiegów
z
użyciem
promieniowania rentgenowskiego, gdyż ekspozycja
na najmniejsze nawet dawki promieniowania
rentgenowskiego
nasila
gwałtownie
łamliwość
chromosomów.
Zmiany w wynikach laboratoryjnych
niedokrwistość
o
podłożu
autoimmunohemolitycznym
trombocytopenia
dysgammaglobulinemia
zmniejszenie liczby limfocytów T
zmniejszenie liczby limfocytów B
zmniejszenie liczby limfocytów CD4+
zmniejszenie liczby limfocytów CD4+/CD8+
względny wzrost liczby komórek NK
Zespół ataksja-teleangiektazja, zespół
AT, zespół Bodera-Sedgwicka, zespół
Louis-Bar
–
rzadka,
uwarunkowana
genetycznie choroba związana z mutacją w
genie ATM, na której obraz kliniczny składają
się ataksja móżdżkowa, teleangiektazje w
obrębie skóry i gałki ocznej oraz niedobór
immunologiczny,
powodujący
przewlekłe
infekcje zwłaszcza układu oddechowego.
Zespół ataksja-teleangiektazja wiąże się także
z predyspozycją do zmian nowotworowych
zwłaszcza o typie chłoniaka i białaczki.
Choroba
zaczyna
się
we
wczesnym
dzieciństwie, między 3. a 5. rokiem życia.
Charakterystyczną cechą tego zespołu jest
również, mające znaczenie diagnostyczne,
występowanie
wysokiego
poziomu
α-
fetoproteiny
i
antygenu
karcynoembrionalnego (CEA).
Epidemiologia
Ataksja-teleangiektazja występuje z częstością
1:40000 do 1:100000 żywych urodzeń.
Etiologia
Choroba dziedziczy się w sposób
autosomalny recesywny. Spowodowana
jest
mutacją
w
genie
ATM,
zlokalizowanym na chromosomie 11 w
locus q22-23. Gen ten koduje białko
kinazy serynowo-treoninowej, należącej
do rodziny kinaz 3-fosfatydyloinozytolu,
biorące udział w naprawie DNA i
regulacji cyklu komórkowego.
Poszerzone naczynia spojówki u pacjenta z zespołem ataksja-teleangiektazja. Źródło: www.wikipedia.org
Teleangiektazje spojówki. Źródło: www.wikipedia.org
Typy wad
wrodzonych
Deformacje (deformatio)
to wady powstające
zwykle w ostatnim trymestrze ciąży pod wpływem
nieprawidłowego ucisku mechanicznego rosnącego
płodu.
Przyczyny ucisku:
matczyne – nieprawidłowo mała macica, zbyt mała
miednica, wady rozwojowe macicy (np. macica
dwurożna), guzy macicy (mięśniaki, włókniaki),
pierwsza ciąża przy nie rozciągniętej dostatecznie
macicy, ciąża pozamaciczna, ciąża mnoga.
płodowe – nieprawidłowe ułożenie, skąpowodzie,
ograniczenia możliwości poruszania się (zaburzenia
neurologiczne, pierwotne choroby mięśni, wady
stawów), malformacje i przerwania (mogą ograniczać
zdolność poruszania się płodu i wtórnie prowadzić do
deformacji).
zdeformowaniu ulegają najczęściej kości, stawy i
chrząstki (tkanki miękkie po porodzie powracają do
pierwotnego kształtu). Po urodzeniu deformacje
widoczne są w postaci skręcenia lub wykrzywienia
kości długich, ograniczenia ruchomości stawów,
spłaszczenia nosa i uszu.
deformacja może być pojedyncza (np. deformacja
końsko-szpotawa stóp), ale w ponad 30 % przypadków
występuje ich kilka – sekwencja deformacyjna (np.
sekwencja Potter – pierwotnym zaburzeniem jest
agenezja nerek, która prowadzi do braku wytwarzania
moczu, co skutkuje zmniejszeniem objętości płynu
owodniowego w drugiej połowie ciąży, a tym samym
prowadzi
do
ucisku
wewnątrzmacicznego;
następstwem są deformacje wygięciowe kończyn,
przykurcze stawów i charakterystyczna „twarz Potter”
z małą żuchwą i dużymi uszami).
Skutki deformacji:
przykurcze stawów (arthrogryposis)
niedorozwój żuchwy i nosa
hipoplazja płuc
zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego
zanik mięśni
ubytek masy ciała
krótka pępowina
tyłozgięcie głowy, wydłużenie w wymiarze
przednio-tylnym
położenie pośladkowe płodu
zwichnięcie stawów biodrowych
zgięcie grzbietowe stóp
Przerwania (disruptio)
podobnie jak deformacje
zachodzą w tkankach, które uprzednio rozwijały się
prawidłowo.
Polegają
na
przecięciach
lub
przerwaniach
tkanek
płodu.
Cechą
charakterystyczną jest to, że przerwanie dotyczy
zwykle
różnych
tkanek,
niezależnie
od
ich
embrionalnego pochodzenia, a lokalizacja jest
niezależna od granic anatomicznych.
Przerwanie może być pojedyncze, może także objąć
kilka okolic – sekwencja przerwania.
Przyczyny: działanie sił mechanicznych, niedokrwienie,
wylew krwi, zrosty.
Przerwania, do których doszło we wczesnym okresie
ciąży, goją się z pozostawieniem blizn. Uszkodzenia
powstałe w późniejszym okresie ciąży pozostają nie
zagojone do urodzenia.
Klasycznym przykładem przerwania jest zespół pasm
owodniowych, w którym pasmo pękniętej owodni
może przeciąć kończynę płodu, a nawet spowodować
amputację. Przecięcie zachodzi przez skórę, tkankę
podskórną, mięśnie, kość – a więc tkanki o
odmiennym pochodzeniu embrionalnym.
Zakres zmian spowodowanych przerwaniem jest
szeroki i zależy od tygodnia ciąży, w którym doszło do
uszkodzenia, np. bezmózgowie, przepuklina mózgowa
lub
oponowo-rdzeniowa,
nietypowe
rozszczepy
twarzy, zrosty łożyska z płodem, zarośnięcie nozdrzy,
ubytki kończyn, ściany klatki piersiowej lub brzucha,
deformacje uszu, rzekome zrosty palców, deformacje
stóp, amputacje, zwichnięcia stawów biodrowych,
krótka pępowina, przepuklina pępowinowa.
Dysplazje (dysplasio)
to stany, w których
nieprawidłowa czynność lub organizacja komórek
danej
tkanki
prowadzą
do
zmian
budowy
ujawniających się klinicznie. Prawie wszystkie są
chorobami monogenowymi.
Przykłady:
dysplazje kostne
dysplazje ektodermalne – skóry, włosów, paznokci,
zębów
wrodzone defekty kolagenu
choroby spichrzeniowe – dotyczą wielu tkanek i
układów, a nie jednej, jak pozostałe dysplazje
odpryskowce (hamartoma) – nie mają pochodzenia
genetycznego, zaliczamy tu naczyniaki i znamiona.
Zmiany
dysmorficzne
wywołane
przez
dysplazje mogą być widoczne zaraz po
urodzeniu, ale często pojawiają się po kilku
miesiącach,
a
nawet
latach.
W
przeciwieństwie do deformacji, przerwań i
malformacji mogą nasilać się przez całe
życie.
Malformacje (malformatio)
– to zmiany wywołane
przez
pierwotne
zaburzenie
rozwoju
w
okresie
zarodkowym. Mechanizmy pozostają nieznane. Dotyczą
zaburzeń proliferacji, różnicowania, migracji, apoptozy,
wzajemnej komunikacji komórek zarodka. Skutkiem jest
zahamowanie, opóźnienie lub niewłaściwy kierunek
rozwoju tkanki lub układu narządów, co prowadzi do
trwałych wad budowy określonej struktury anatomicznej,
całego układu narządów, a nawet wielu układów (zespół
malformacyjny).
Defekty powstają we wczesnym okresie rozwoju –
różnicowania lub organogenezy. Im później dochodzi do
powstania, tym malformacja jest prostsza. Malformacje
powstające we wczesnych okresach organogenezy są
bardziej złożone i mają poważniejsze konsekwencje. Liczne
wady powstające wskutek jednego defektu strukturalnego
określamy mianem sekwencji malformacyjnej.
Podział malformacji:
niecałkowita morfogeneza (najczęściej):
agenezja, np. nerek
hipoplazja, np. żuchwy
niecałkowite zamknięcie, np. rozszczep podniebienia
niecałkowite rozdzielenie, np. zrosty palców
niecałkowita migracja, np. wynicowanie pęcherza
moczowego
niecałkowity zanik pierwotnej formy, np. uchyłek Meckela
utrzymanie pierwotnej lokalizacji, np. nisko osadzone uszy
nadmierna morfogeneza, np. polidaktylia
ektopiczna morfogeneza, np. tarczyca w śródpiersiu
Determinacja płci
Gametogeneza:
spermatogeneza - proces powstawania
gamet męskich
oogeneza – proces powstawania gamet
żeńskich
Spermatogeneza:
proces
powstawania
i
dojrzewania
plemników
(gamet
męskich),
który
odbywa się w jądrach (gonadach męskich)
Dzięki
niemu
komórki
macierzyste
(spermatogonia) rozwijają się w dojrzałe
plemniki. Proces ten rozpoczyna się w
okresie pokwitania i ma trzy fazy:
spermatocytogenezę,
mejozę
oraz
spermiogenezę. Zachodzi on w kanalikach
nasiennych jądra
Spermatogeneza
.
Pierwotne komórki płciowe dzielą się wielokrotnie w
procesie
mitozy,
w
celu
uzyskania
puli
spermatogoniów
Różnicują się one w spermatocyty pierwszego rzędu
Dochodzi do pierwszego podziału mejotycznego
Komórki
przekształcają
się
w
haploidalne
spermatocyty drugiego rzędu
Przechodzą one drugi podział mejotyczny, w wyniku
którego z każdej komórki powstają cztery spermatydy
Przekształcają się one w plemniki – spermatozoa
Ostateczne uaktywnienie plemników odbywa się po
kopulacji
Oogeneza.
proces powstawania i dojrzewania
gamet żeńskich (komórek jajowych)
proces ten zachodzi w gonadach
samicy, czyli jajnikach
Oogeneza.
Oogonia dzielą się mitotycznie przed
przekształceniem w oocyty pierwszego
rzędu
Następuje mejoza, w której po pierwszym
podziale tworzą się dwie haploidalne
komórki potomne, różniące się wielkością
Większa to oocyt drugiego rzędu
Mniejsza to ciałko kierunkowe pierwszego
rzędu
Obie komórki są połączone
Podział oocytu drugiego rzędu jest
nierówny
Powstaje duża komórka jajowa, która
zawiera większość cytoplazmy i małe
ciałko kierunkowe drugiego rzędu
Pierwsze ciałko kierunkowe dzieli się na
dwa kolejne ciałka
Tylko komórka jajowa przenosi materiał
genetyczny do następnego pokolenia
Różnice:
Oogeneza różni się od spermatogenezy tym,
że produktem końcowym jest jedna, a nie
cztery komórki rozrodcze (gamety)
Spermatogeneza to proces ciągły począwszy
od momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej
W oogenezie produkcja oocytów pierwszego
rzędu jest zakończona już w komórkach płodu –
są one zatrzymane w profazie mejozy I aż do
osiągnięcia dojrzałości płciowej. Pierwszy
podział mejotyczny kończy się w czasie
owulacji,
do
drugiego
dochodzi
po
zapłodnieniu
Oocyty pierwszego rzędu mogą trwać w
„zatrzymanej” mejozie do 45 roku życia
Molekularne
mechanizmy
determinacji płci
Rozwój płodu w kierunku określonej płci
składa
się
z
wielu,
podlegających
genetycznej regulacji, następujących po
sobie etapów.
Determinacja płci ssaków jest modelem
tzw. przełączania rozwojowego, tj. przejścia
z jednego szlaku rozwojowego na inny.
Niezróżnicowana gonada staje się bowiem
jajnikiem lub jądrem.
1. Stan niezróżnicowania.
Struktury narządowe są niezróżnicowane do 6 tygodnia
życia płodowego. Strukturami tymi są:
Gonady – rozwijają się w 5 tygodniu ciąży, głównie z komórek
śródnerczowych, ich kora tworzy się z nabłonka jamy ciała
Pierwotne komórki generatywne migrują z pęcherzyka
żółtkowego poprzez krezkę do niezróżnicowanych płciowo
gonad w 6 tygodniu ciąży i tworzą następnie spermatogonie
lub komórki jajowe. Po osiedleniu się w gonadach komórki
generatywne
charakteryzują
się
dużą
aktywnością
mitotyczną
Przewody Wolffa (śródnerczowe) pojawiają się w 30 dniu ciąży
i są strukturami parzystymi
Przewody Müllera (przyśródnerczowe) pojawiają się w 40 – 48
dniu ciąży i też są strukturami parzystymi. Powyższe dwie
pary przewodów tworzą wewnętrzne narządy płciowe płodu.
W 6 tygodniu ciąży struktury te są jednak niezróżnicowane i
obecne zarówno u płodów męskich, jak i żeńskich
2. Rola chromosomów płciowych.
Chromosom Y odgrywa kluczową rolę w determinacji
płci. Zarodek dziedziczący chromosom Y rozwija się
jako męski, zarodek bez chromosomu Y zaś jako
żeński.
Geny determinujące płeć znajdujące się w chromosomie
Y indukują rozwój jąder na drodze nieznanych dotąd
mechanizmów. Postuluje się, że geny sprzężone z
chromosomem Y inicjują aktywność kaskady genów
zarówno sprzężonych z chromosomem X, jak i
autosomalnych, powodujących, że niezróżnicowana
gonada staje się jądrem. Gen SRY (sex – determining
region Y) znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu
Y, bardzo blisko regionu pseudoautosomalnego i koduje
wysoce konserwatywne białko wiążące się z DNA. W
powstawaniu jądra zaangażowane są również inne geny
autosomalne i gen sprzężony z chromosomem X
Przy braku SRY gonada rozwija się jako jajnik, ale dwa
chromosomy X są niezbędne do utrzymania istnienia
jajnika
3. Rozwój wczesnego jądra.
W 6 tygodniu ciąży, pod wpływem chromosomu Y,
pierwotne sznury płciowe gwałtownie różnicują się w
sznury płciowe jądrowe składające się z pierwotnych
komórek płciowych i komórek Leydiga.
Podporowe komórki Sertolego jąder płodowych produkują
substancję hamującą rozwój przewodów Müllera (MIS,
Müllerian-inhibiting substance, hormon antymüllerowski).
Działa ona miejscowo i specyficznie, hamując rozwój
przewodów Müllera
Śródmiąższowe komórki Leydiga rozpoczynają produkcję
testosteronu w 7 tygodniu ciąży, prawdopodobnie pod
wpływem łożyskowej ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej
(hCG). Testosteron wpływa na rozwój przewodów Wolffa i
innych wrażliwych na jego działanie tkanek poza drogami
płciowymi
Pierwotne komórki płciowe różnicuję się w spermatogonie,
które są komórkami pnia do produkcji nasienia
4. Rozwój wewnętrznych i zewnętrznych
narządów płciowych męskich.
Narządy płciowe wewnętrzne. Testosteron pochodzący z
komórek Leydiga łączy się z receptorami dla androgenów i
stymuluje przewody Wolffa do rozwoju w męskie narządy
płciowe wewnętrzne, na które składają się: najądrza,
nasieniowody i pęcherzyki nasienne. Proces prowadzi do
wytworzenia systemu przewodów wytryskowych nasienia i
jest zakończony w 14 tygodniu ciąży
Narządy płciowe zewnętrzne. Podobnie jak wewnętrzne, są
początkowo niezróżnicowane i składają się z guzka
moczowo – płciowego, wałów moczowo – płciowych i fałdów
moczowo – płciowych. W tkance jądrowej następuje
konwersja testosteronu w dihydrotestosteron (DHT) pod
wpływem 5α-reduktazy. DHT swoiście oddziałuje na
niezróżnicowane struktury zewnętrzne, powodując rozwój
zewnętrznych narządów płciowych męskich, które są
całkowicie rozwinięte już w 14 tygodniu ciąży
Guzek moczowo – płciowy rozwija się w żołądź prącia
Wały moczowo – płciowe zrastają się tworząc mosznę
Fałdy moczowo – płciowe pod wpływem DHT tworzą trzon
prącia
5. Testosteron i dihydrotestosteron
(DHT).
Testosteron inicjuje rozwój męskich narządów
płciowych
wewnętrznych,
oddziałując
wskutek miejscowej dyfuzji i wychwytu przez
receptory
cytoplazmatyczne
(receptory
androgenowe).
W
okresie
pokwitania
testosteron powoduje zmiany w owłosieniu
ciała, muskulaturze, wpływa na pogrubienie
głosu i wzrost prącia
DHT powstający z testosteronu, jest
najefektywniej wiązany przez męski narządy
płciowe zewnętrzne i gruczoł krokowy
6. Rozwój wewnętrznych i zewnętrznych
narządów płciowych żeńskich.
Przy braku chromosomu Y lub genu SRY jądra nie rozwijają się.
Gonada staje się jajnikiem, w którym komórki nabłonkowe
otaczają komórki płciowe już w 50 dniu rozwoju. Nie wiadomo,
czy inicjacja rozwoju jajnika jest procesem czynnym.
Wewnętrzne narządy płciowe. Przy braku pochodzącej z jąder
substancji MIS struktury przewodów Müllera kontynuują swój
rozwój i stają się jajowodami, macicą i górną częścią pochwy.
Przy braku testosteronu pochodzącego z komórek Leydiga
przewody Wolffa zanikają
Zewnętrzne narządy płciowe. Przy braku androgenów
niezróżnicowane narządy płciowe zewnętrzne wykazują brak
zrostu w linii pośrodkowej
Guzek moczowo – płciowy staje się łechtaczką
Wały moczowo – płciowe stają się wargami sromowymi większymi.
Żeńskie struktury płciowe są rozwinięte już w 14 – 16 tygodniu ciąży
Fałdy moczowo – płciowe stają się wargami sromowymi mniejszymi
Diagnostyka
prenatalna
Ocena stanu płodu w celu wyboru optymalnego momentu i
sposobu rozwiązania ciąży.
W ciążach podwyższonego ryzyka genetycznego uspokojenie
rodziców, że w aktualnie istniejącej ciąży dana wada rozwojowa
lub choroba genetycznie uwarunkowana nie występuje u
dziecka.
Wykrycie u płodu wad rozwojowych i chorób genetycznie
uwarunkowanych, w przypadku których interwencja lekarska
jeszcze w okresie życia wewnątrzmacicznego daje szanse
uratowania dziecka lub zmniejsza ryzyko powikłań okresu
okołoporodowego.
Wykrycie u płodu wad wrodzonych, w których istnieje szansa
uratowania dziecka pod warunkiem interwencji lekarskiej
bezpośrednio po urodzeniu.
Wykrycie wad letalnych, nie dających szansy na przeżycie
dziecka, a prowadzących do wewnatrzmacicznego obumarcia
płodu lub zgonu dziecka w okresie okołourodzeniowym.
Podział
kompetencji
w
diagnostyce
prenatalnej:
Ginekolog-położnik- badania przesiewowe
(USG, testy biochemiczne), procedury
inwazyjne
Genetyk kliniczny – badania laboratoryjne
(cytogenetyczne, molekularne)
Metody diagnostyki prenatalnej
Nieinwazyjne
Inwazyjne
Ultrasonografia (USG).
Badania
biochemiczne
oparte
na
oznaczaniu specyficznych substancji
pochodzenia płodowego obecnych w
surowicy krwi matki.
Rezonans magnetyczny płodu.
Badanie komórek płodowych/wolnego
DNA obecnych w krążeniu matczynym.
Amniocenteza (amniopunkcja).
Biopsja kosmówki.
Kordocenteza
Celocenteza?
Najczęściej stosowana metoda diagnostyki prenatalnej.
Jakość
badania
zależy
od
doświadczenia
lekarza
przeprowadzającego badanie i jakości ultrasonografu.
Zastosowanie
Badanie przesiewowe (tj. prowadzone u każdej ciężarnej),
standardowo w określonych tygodniach ciąży: 11
+0
-13
+6
i 18-
24.
Szczegółowa ultrasonografia w przypadku podwyższonego
ryzyka wystąpienia u dziecka wady rozwojowej lub zespołu
wad (wielokrotnie).
Ultrasonografia trójwymiarowa (3D) i 3D w czasie
rzeczywistym (4D).
Badanie dopplerowskie do oceny przepływu krwi w układzie
krążenia pępowinowego i łożyskowego i w diagnostyce wad
serca.
Potwierdzenie wieku ciążowego
Ocena żywotności płodu (FHR, tętno płodu)
Ocena ilości płodów (z oceną kosmówkowości)
Ocena przezierności fałdu karkowego (nuchal
translucency, NT)
Ułożenie, ruchy kończyn, umiejscowienie i
kształt żołądka, obecność i wielkość pęcherza
moczowego, wielkość komory IV mózgu
(poszerzenie może współistnieć z rozszczepem
kręgosłupa)
Przepływ w przewodzie żylnym, przepływ przez
zastawkę trójdzielną
Ocena obecności kości nosowej
Przezierność karkowa - ocena 11-13
+6
tydzień
ciąży
Przeziernością
karkową
nazywamy
obraz
ultrasonograficzny,
odpowiadający
podskórnemu
gromadzeniu się płynu w okolicy karkowej u płodu w 1
trymestrze ciąży (Nicolaides, 2004).
Grubość fałdu karkowego rośnie wraz z wiekiem ciążowym
i długością ciemieniowo-siedzeniową.
•NT = 3 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko
wynikające z wieku matki 3 razy
•NT = 4 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko
wynikające z wieku matki 18 razy
•NT = 5 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko
wynikające z wieku matki 28 razy
•NT > 5 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko
wynikające z wieku matki 36 razy
Inne
przyczyny
zwiększenia
grubości
fałdu
karkowego:
zespoły genetyczne jednogenowe (~100 zespołów)
niewydolność płodowego układu krążenia związana z
wadą serca i/lub dużych naczyń
zastój krwi żylnej w obrębie głowy i szyi płodu
spowodowany uciskiem
nieprawidłowy
lub
opóźniony
rozwój
układu
limfatycznego
nieprawidłowy drenaż limfatyczny w chorobach
nerwowo-mięśniowych płodu
anemia płodowa lub hipoproteinemia
infekcje
płodu
powodujące
anemie
lub
niewydolność krążenia
zmieniony skład substancji międzykomórkowej
Kość nosowa
Markerem
ultrasonograficznym
aberracji
chromosomowych (przede wszystkim z. Downa)
jest brak lub niedorozwój kości nosowej u płodu –
NB (ang. nasal bone). Obecność kości nosowej
zaznaczana jest w opisie badania USG jako NB
(+), a brak jako NB(-).
Brak kości nosowej:
u 67 % płodów z trisomią 21
u 55 % płodów z trisomią 18
u 34 % płodów z trisomią 13
u 11 % płodów z monosomią X
u 7 % płodów z triploidią
Wady rozwojowe
Ryzyko aberracji chromosomowej wzrasta wraz z ilością wad
rozwojowych stwierdzanych u płodu. W przypadku stwierdzenia
2 wad rozwojowych, ryzyko aberracji chromosomowej u dziecka
wynosi średnio ok. 10%, w przypadku 3 wad – ok. 30%, 4 wad –
50%, 5-7 wad – 60-70%, 8 lub więcej – ok. 90%.
Wrodzone wady serca
Zarośnięcie dwunastnicy - częstość 1/5000, 40% aberracje
chromosomowe (głównie trisomia 21)
Przepuklina pępowinowa - omphalocoele (przepuklina sznura
pępowinowego),
częstość
1/3000,
60%
aberracje
chromosomowe
Poszerzenie komór mózgu: (częstość 1/1000) – w 10% wiąże
sie z aberracją chromosomową
Małogłowie:
(częstość
1/1000)
–
w
15%
aberracje
chromosomowe (trisomia 13, delecje 4p i 5p)
Przepuklina przeponowa: (częstość 1/3000) – 20% aberracje
chromosomowe
Markery ultrasonograficzne trisomii 21:
skrócenie kości ramiennej
skrócenie kości udowej
wodonercze
hiperechogeniczne ognisko w sercu
hiperechogeniczne jelito
duże wady.
Polegają na oznaczeniu markerów płodowych
t.j. substancji pochodzenia płodowego,
przenikających do krążenia matki
Alfa-fetoproteina (AFP)
Wolna
podjednostka
ludzkiej
gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG)
Nieskoniugowany estriol (E3)
Inhibina A
PAPP-A
1. Test PAPP-A, test podwójny:
Wolna podjednostka beta- hCG
PAPP-A – białko A ciążowe (‘pregnancy
associated plasma protein A’)
I trymestr: 11
+0
-13
+6
t.c.
W ciąży z trisomią 21 w 12 tygodniu:
wysokie stężenie beta-hCG i niskie
stężenie PAPP-A
Test PAPP-A + pomiar NT
Dla
wszystkich
aberracji
chromosomowych
wykrywalność 90%, fałszywie dodatnie 3-6%
Komputerowa analiza ryzyka – kombinacja dwóch
parametrów biochemicznych z wiekiem matki,
wiekiem ciążowym, NT i czynnikami korygującymi
Czynniki korygujące – pochodzenie etniczne,
palenie tytoniu, cukrzyca matki, ciąża po in vitro
Decyzja o włączeniu pacjentki do dalszych badan
diagnostycznych w zależności od uzyskanych
wartości
ryzyka
wystąpienia
aberracji
chromosomowych (propozycja badań inwazyjnych
przy ryzyku 1/300)
2. Badania przesiewowe w 2. trymestrze -
test potrójny
całkowite HCG + AFP + wolny estriol (E3) w
osoczu ciężarnej– tzw. test potrójny
Wykrywa 50-75% ciąż z trisomią 21, fałszywie
dodatnie 5%
Przy uwzględnieniu NT wykrywalność sięga
85-90% dla odsetka wyników fałszywie
dodatnich 5%
Powinien być proponowany ciężarnym z grupy
ryzyka, które nie wykonywały testu PAPP-A
Patologia płodu, w której także jest
podwyższony poziom AFP:
Otwarte wady cewy nerwowej!
Wytrzewienie
Ciężkie choroby skóry
Ciąża mnoga
Ciąża obumarła
Wady łożyska lub pępowiny
Immunizacja Rh
3. Komórki pochodzenia płodowego krążące we
krwi ciężarnej
Ideałem byłoby wykonywanie badan genetycznych płodu
po pobraniu krwi obwodowej od kobiety ciężarnej. We
krwi ciężarnych krąży pewna ilość komórek płodowych
dostępnych badaniu (komórki trofoblastu, pierwotne
erytrocyty jądrzaste, granulocyty).
Komórki pochodzenia płodowego krążące we krwi
ciężarnej – trudności:
Mała ilość komórek pochodzenia płodowego we krwi
ciężarnej (tylko 1/1000-1/10 000 000 komórek
jądrzastych jest pochodzenia płodowego).
Odróżnienie
komórek
matczynych
od
komórek
płodowych.
Czułość podobna do czułości biochemicznych testów
przesiewowych.
II i III trymestr
Jedynie jako badanie uzupełniające dla
USG
Tylko kilka ośrodków w Polsce dysponuje
odpowiednim sprzętem i doświadczeniem
(Katowice, Szczecin)
Zastosowanie: wady OUN, przepuklina
przeponowa,
nowotwory
płodowe,
niedrożność przewodu pokarmowego
Często pożądane przed zabiegami terapii
wewnątrzmacicznej płodu
Wskazania:
aberracje chromosomowe
choroby uwarunkowane jednogenowo
Wskazania:
Podwyższone ryzyko urodzenia dziecka z
aberracją chromosomową
Wiek ciężarnej powyżej 35 lat!
Poprzednie dziecko z trisomią.
Nosicielstwo translokacji lub innej aberracji
chromosomowej u któregoś z partnerów.
Stwierdzenie w testach przesiewowych
patologii płodu sugerującej występowanie
aberracji chromosomowej.
Przyczyny psychologiczne.
Amniopunkcja standardowa
15-17 tydzień ciąży
Oczekiwanie na wynik: około 3 tygodni
Pobiera się 15-20 ml płynu owodniowego,
następnie zakłada się hodowlę komórkową
Amniocenteza jest możliwa do wykonania
także między 10 a 14 tygodniem ciąży
(amniocenteza wczesna), ale wówczas
ryzyko utraty płodu wzrasta do 2%.
Amniopunkcja- powikłania (0,5%):
Krwawienie doowodniowe
Krwiak pozakosmówkowy
Odpłynięcie płynu owodniowego
Uszkodzenie płodu igłą punkcyjną
Infekcja wewnątrzowodniowa
Poronienie
Przedwczesne pęknięcie pęcherza
płodowego
Wskazania:
Takie same jak do amniopunkcji
Jest metodą z wyboru w przypadku
diagnostyki prenatalnej chorób
genetycznych na poziomie DNA:
rdzeniowy zanik mięśni
zespół łamliwego chromosomu X
pląsawica Huntingtona
dystrofia mięśniowa Duchenne`a.
11-13 tydzień ciąży
Oczekiwanie na wynik 2-3 tygodnie
Ryzyko powikłań około 1 %
Stwierdzono
związek
miedzy
biopsją
kosmówki
wykonywaną
przed
11
tygodniem ciąży z występowaniem wad
ubytkowych
kończyn
płodu,
niedorozwojem żuchwy i języka.
Deformacje kończyn płodu (amputacje) po
biopsji kosmówki<11 tc 1/200, >11 tc
1/5000 zabiegów
Wskazania:
Wykrycie w USG po 18. tygodniu ciąży wad
sugerujących
możliwość
aberracji
chromosomowych u płodu.
Ocena prenatalna morfologii krwi płodu -
zwłaszcza terapia choroby hemolitycznej
płodu
Diagnostyka infekcji płodu
Kwalifikacja do terapii wewnątrzmacicznej
wad (nie są leczone wewnątrzmacicznie
płody z aberracjami chromosomowymi)
Transfuzja do płodu
Kordocenteza
Od 18 tygodnia ciąży do momentu porodu.
Ryzyko powikłań 1-2%
Kordocenteza – powikłania
Krwawienie z miejsca nakłucia- zwykle
krótkotrwałe
Przy przypadkowym nakłuciu tętnicy
pępowinowej
(w
ścianie
włókna
przywspółczulne) – bradykardia płodu,
nawet nagłe zatrzymanie krążenia płodu.
Na razie w fazie badań naukowych
Nakłucie
jamy
kosmówki
w
6-9
tygodniu ciąży
Nie można hodować komórek (brak
możliwości uzyskania kariotypu)
Metoda „stara”, obecnie jej renesans ze
względu na FISH
1. Diagnostyka cytogenetyczna klasyczna i
molekularna:
Badanie kariotypu metodą klasyczną (prążki
G)
FISH (ang. fluorescent in situ hybridization) –
fluorescencyjna hybrydyzacja in situ
aCGH (ang. array CGH) – genomowa
hybrydyzacja porównawcza do mikromacierzy
2. Badania molekularne:
Szybka diagnostyka aneuploidii - metody
ilościowe oparte na technice PCR (QF-PCR,
Real Time PCR, MLPA)
wiek matki powyżej 35 lat lub wiek ojca powyżej 55 lat
urodzenie dziecka z trisomia 21 lub innymi
zaburzeniami chromosomowymi
urodzenie dziecka z wadą cewy nerwowej lub wady
cewy nerwowej w rodzinie
urodzenie dziecka z wadą OUN
urodzenie dziecka z chorobą metaboliczną
nieprawidłowości w obrębie płodu wykazane metodami
nieinwazyjnymi, np. nieprawidłowy wynik testu
podwójnego lub potrójnego, nieprawidłowy wynik USG
translokacje chromosomowe lub mozaicyzm u
rodziców
Teratogeny i ich
działanie
Czynniki teratogenne są odpowiedzialne
za ok. 10% wszystkich zespołów wad
wrodzonych.
1.
Zaburzenia równowagi metabolicznej u matki (endogenne
dla niej) mogą prowadzić do zmian środowiskowych życia
wewnątrzmacicznego.
Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci kobiet chorujących na
cukrzycę typu 1 jest 2-3 razy większe niż średnie ryzyko dla danej
populacji. Najczęściej występują wady serca (2-3%) i wady cewy
nerwowej (1-2%).
Dzieci kobiet chorych na fenyloketonurię (PKU) zwłaszcza nie
leczonych w czasie ciąży, prawie zawsze rodzą się z upośledzeniem
umysłowym, małogłowiem i innymi wadami wrodzonymi.
U dzieci kobiet z endokrynopatiami (np. guzami produkującymi
androgeny)
jest
wysokie
ryzyko
wystąpienia
zaburzeń
spowodowanych nieprawidłowymi poziomem hormonów.
U kobiet ciężarnych chorujących na toczeń rumieniowaty (SLE)
występuje podwyższone ryzyko zaburzeń przewodzenia w mięśniu
sercowym u płodu (przejściowych lub utrwalonych), które mogą
doprowadzić do jego śmierci.
2.
Czynniki infekcyjne mogą przedostawać się
przez łożysko i uszkadzać rozwijający się
zarodek, płód.
Kiła ( objawy kiły wrodzonej – obumarcie płodu lub
wystąpienie u dziecka różnego typu zmian skórnych,
zapalenia śluzówki nosa, powiększenie wątroby i
śledziony, zapalenia opon mózgowych i mózgu, zapalenia
kości i chrząstek.
Wrodzona toksoplazmoza: może przebiegać bezobjawowo
lub w postaci różnych zaburzeń. Objawami ciężkiej infekcji
mogą być: zapalenie naczyniówki i siatkówki, wodogłowie
lub małogłowie, zwapnienia śródczaszkowe, upośledzenie
umysłowe.
Embriopatia różyczkowa: prowadzi do zaburzenia rozwoju
płodu, powiększenia wątroby i śledziony, rumienia,
żółtaczki, małogłowia, zaćmy, głuchoty, wrodzonych wad
serca i upośledzenia umysłowego.
Wrodzona infekcja wirusem cytomegalii (CMV) może
prowadzić
do
upośledzenia
rozwoju
płodu,
powiększenia wątroby i śledziony, niedokrwistości
hemolitycznej,
rumienia,
żółtaczki,
zwapnień
śródczaszkowych i małogłowia.
Infekcja śródmaciczna wirusem ospy wietrznej –
występuje
rzadko.
Objawy:
uszkodzenia,
bliznowacenie skóry, dysrupcje: np. skrócenie
kończyn lub zanik kory mózgowej.
Infekcja wrodzona ludzkim wirusem upośledzenia
odporności (HIV) prowadzi do rozwoju AIDS i śmierci
we wczesnym dzieciństwie. Może spowodować
małogłowie i upośledzenie rozwoju.
Zakażenie płodu parwowirusem może prowadzić do
ciężkiej niedokrwistości, obrzęk płodu i jego śmierci.
3.
Promieniowanie
jonizujące
–
powoduje uszkodzenia DNA i może
zaburzyć rozwój embrionu.
Oddziaływanie
wysokich
dawek
promieniowania
w
okresie
życia
płodowego
może
prowadzić
do
małogłowia i upośledzenia umysłowego.
Jod radioaktywny jest gromadzony w
tarczycy płodu począwszy od 13 tyg.
Ciąży i może prowadzić do kretynizmu.
4.
Związki chemiczne:
Sole rtęci – uszkodzenia OUN u płodu. Objawy:
niezborność (ataksja), osłabienie mięśni,
porażenie mózgowe.
Polichlorek dwufenylu (PCBs) – upośledzenie
rozwoju płodu, rozlane przebarwienia skóry,
zaburzenia rozwoju zębów (zęby urodzeniowe).
5.
Czynniki środowiskowe:
Hipertermia
–
najczęściej
spowodowana
infekcją, wynik przegrzania w saunie, kąpieli
( temp > 40°C)
Duże dawki ołowiu – uszkodzenie OUN.
6.
Używki i narkotyki.
Alkohol – np. powoduje wrodzony zespół alkoholowy
(objawy: niedobór wzrostu, upośledzenie umysłowe,
zaburzenia zachowania, cechy dymorficzne twarzy np.
krótkie szpary powiekowe, niedorozwój części środkowej
twarzy, długa, płaska rynienka nosowo-wargowa, wąska
czerwień wargi górnej, często występują też wrodzone
wady serca, zaburzenia morfologiczne mózgu.
Kokaina – może być przyczyną odklejania się łożyska
przerwania
rozwoju
naczyń
krwionośnych,
prowadzącego np. do zniszczenia tkanki mózgowej
płodu.
Wdychanie rozpuszczalników organicznych np. toluenu
może prowadzić do uszkodzenia płodu.
7.
Leki.
Talidomid – przyjmowanie w pierwszym trymestrze ciąży może
prowadzić do zaburzenia rozwoju kończyn, malformacji twarzy,
innych wad wrodzonych.
Ametopteryna i inne cytostatyki niszczą szybko dzielące się
komórki, powodując upośledzenie wzrastania i inne wady płodu
Leki przeciwdrgawkowe o działaniu teratogennym: fenytoina,
trymetadion, parametadion, karbamazepina, fenobarbital,
kwas walproinowy
Stosowanie przez ciężarną androgenów ( prowadzić może do
wirylizacji zew. narządów płciowych u płodów żeńskich)
Stosowanie litu – zwiększenie ryzyka wystąpienia u potomstwa
zespołu Ebsteina (wady zastawki trójdzielnej).
Warfaryna – wadu OUN, gałek ocznych, niedorozwój środkowej
części twarzy, uszkodzenia nasady kości.
Pochodne witaminy A: izotreynoina i etretynat, mogą
prowadzić do wystąpienia zaburzeń rozwoju twarzoczaszki,
mózgu i serca oraz innych poważnych malformacji płodu.
Dziękuję za uwagę