Czerniak złośliwy

Czerniak złośliwy – złośliwy nowotwór skóry, błon śluzowych albo błony
naczyniowej gałki ocznej, wywodzący się z komórek barwnikowych
wytwarzających melaninę - melanocytów. Charakteryzuje się on dużą
złośliwością z powodu szybkiego wzrostu, wczesnych i licznych przerzutów
oraz niewielkiej podatności na leczenie.

Epidemiologia
Czerniak stanowi 5-7% nowotworów skóry. W Polsce w 2003 roku
współczynnik zachorowalności wyniósł 3,8:100 000, co sytuuje czerniaka na
16. miejscu wśród wszystkich typów nowotworów złośliwych. Współczynnik
umieralności obliczono na 1,5:100 000 u kobiet i 2:100 000 u mężczyzn.
Największa zachorowalność na czerniaka notowana jest w Australii, obecnie
wynosi 28,9:100 000 u mężczyzn i 25,3:100 000 u kobiet. Zapadalność na
czerniaka złośliwego w Stanach Zjednoczonych wzrosła ponad 10 razy
między 1935 a 1987 rokiem.

Czerniak złośliwy skóry - typ powierzchniowy - przykład 1

Patogeneza i czynniki ryzyka
Czerniak złośliwy wywodzi się z melanocytów, które uległy złośliwej
transformacji. Prawdopodobnie przynajmniej w części przypadków związany
jest z mutacjami w określonych genach, spowodowanymi przez działanie
promieniowania nadfioletowego. Czynnikami ryzyka zachorowania na
czerniaka złośliwego są:
- długotrwała ekspozycja na słońce i promieniowanie ultrafioletowe,
oparzenia słoneczne w dzieciństwie
- oparzenia spowodowane popiołem odroślinnym
- wrodzone znamiona
- bardzo duża liczba znamion barwnikowych, znamiona w miejscach
drażnienia
- kolor skóry, włosów, oczu (rasa biała; jasna karnacja; rude lub blond włosy;
niebieskie tęczówki; liczne piegi - określone
fototypy skóry wg Fitzpatricka)
- xeroderma pigmentosum
- czerniak występujący w rodzinie lub wcześniejsze zachorowanie u tego
samego pacjenta.

Czerniak złośliwy skóry - typ powierzchniowy - przykład 2

Genetyczna predyspozycja związana jest z
około 10% zachorowań i szeregiem genów,
których mutacje są bezpośrednią przyczyną
nowotworzenia. Do najlepiej poznanych
genów związanych z rodzinnym czerniakiem
należą CDK4 (12q14), P16 (9p21) i CMM1
(1p36).
W patogenezie nowotworu prawdopodobnie
mają także udział mechanizmy
immunologiczne, stąd określa się go jako
nowotwór immunogenny. W przebiegu
melanoma powstają przeciwciała
skierowane przeciwko antygenom
glikoproteinowym na powierzchni komórek
nowotworowych; obecne są limfocyty T
swoiście reagujące z komórkami
nowotworu; występują także limfocyty
cytotoksyczne nieswoiste, ulegające
uaktywnieniu pod wpływem IL-2. Znaczenia
mechanizmów immunologicznych w
patogenezie czerniaka dowodzi 3-5 krotny
wzrost zachorowań w grupie osób
leczonych immunosupresją i częstsze
występowanie nowotworu w grupie
pacjentów z AIDS.

Typy czerniaka złośliwego
Na podstawie obrazu morfologicznego nowotworu wyróżniono kilka
odmian czerniaka, różniących się częstością występowania i
rokowaniem.
Czerniak szerzący się powierzchownie (ang. superficial spreading
melanoma, SSM) - najczęstsza odmiana (60-70% przypadków), na
ogół powstaje na podłożu znamion barwnikowych, zazwyczaj
atypowych (dysplastycznych);
Czerniak wywodzący się z plamy soczewicowatej (plama
soczewicowata złośliwa, łac. lentigo maligna, ang. lentigo maligna
melanoma, LMM) - stanowi 5-20% przypadków;
Czerniak guzkowy (ang. nodular melanoma, NM) - najgorzej
rokująca odmiana, stanowi 10-30% przypadków, wychodzi ze
znamion barwnikowych bądź ze skóry zdrowej;
Czerniak umiejscowiony na kończynach wychodzący z plam
soczewicowatych (czerniak akralny, łac. melanoma acro-
lentiginosum, ang. acral lentiginous melanoma, ALM) - stanowi 5%
przypadków;
Czerniak wywodzący się ze znamion błękitnych (łac. naevus
coeruleus malignus) - jest bardzo rzadki;
Czerniak bezbarwnikowy (łac. melanoma amelanoticum, ang.
amelanotic melanoma) - jedna z najcięższych postaci nowotworu.

Objawy i przebieg
Czerniak wywodzący się z plam soczewicowatych (LMM) cechuje się
wieloletnim przebiegiem;

plamy

barwnikowe z których powstaje są na ogół

płaskie, o nieregularnym obrysie i nierównomiernym rozłożeniu barwnika.
Prawie zawsze lokalizuje się na skórze odsłoniętej.
- Powierzchownie szerzący się czerniak (SSM) objawia się jako
nierównomiernie zabarwiona plama o nieregularnej, guzkowatej powierzchni
i nierównym obrysie. Spotyka się go na skórze zarówno osłoniętej jaki i
odsłoniętej.
- Czerniak guzkowy (NM) zwykle ma postać przebarwionego guzka o
szybkim wzroście, wrzodziejącego, zwykle umiejscowionego na skórze głowy,
pleców lub karku (zdjęcia poniżej).
- Czerniak bezbarwnikowy zawiera śladowe ilości barwnika lub nie zawiera
go wcale.
- Czerniaki akralne (ALM) lokalizują się głównie w okolicy około- i
podpaznokciowej stóp i dłoni, mają postać barwnikowych plam ulegających
rozpadowi ze zniszczeniem płytki paznokciowej.

Obraz histologiczny
Czerniaki wykazują dużą zmienność obrazów histopatologicznych. Budują je
komórki nabłonkowe (epithelioid type melanoma), komórki wrzecionowate
(spindle cell type melanoma) albo tzw. komórki monstrualne. W jednej zmianie
obok siebie mogą też występować różne typy rozrostów komórek. Komórki
melanoma są z reguły duże, od nieco większych od limfocytu do olbrzymich,
wielokrotnie większych od zwykłych melanocytów (komórki monstrualne). Mają
duże jądra o wyraźnie zaznaczonej błonie jądrowej, grudkowatej chromatynie i
dużych jąderkach. Typowym znaleziskiem w preparacie histopatologicznym są
tzw. wodniczki śródjądrowe, szczeliny i pofałdowania błony jądrowej. Jądro ma
nieregularny obrys, w komórce jest zwykle ułożone ekscentrycznie, obwodowo;
częste są komórki wielojądrowe, najczęściej dwujądrowe. Stwierdza się liczne
mitozy, w tym także patologiczne figury podziałowe. Cytoplazma komórki
czerniaka może być albo eozynofilna albo zasadochłonna, zwakuolizowana albo
prawie "pusta" (balloon cell melanoma). Różne typy czerniaka różnią się znacznie
zawartością melaniny w komórkach nowotworowych - mogą jej nie zawierać
wcale (w czerniaku bezbarwnikowym) albo tak dużo, że utrudnia to patologowi
ocenę jąder komórkowych. Wzajemne ułożenie komórek jest także zmienne:
czasem komórki układają się w różnej wielkości gniazda, nieostro odgraniczone,
kiedy indziej wykazują brak kohezji w obrębie gniazd. Charakterystyczne dla
tego nowotworu są aktywność brzeżna (komórki proliferują najaktywniej na
granicy skórno-naskórkowej, co przekłada się na obraz pojedynczych komórek
"rozchodzących się" na obwód od granicy zmiany; w znamieniu typowe jest jej
ostre odgraniczenie) i transepidermalna migracja komórek nowotworowych
(naciekanie różnych warstw naskórka przez pojedyncze komórki albo ich
gniazda, także w nabłonku przydatków skórnych). Czerniaki mają skłonność do
tworzenia owrzodzeń. Podścielisko nowotworu może wykazywać cechy
włóknienia, zmian śluzowatych, metaplazji chrzestnej albo kostnej. Znaczna
desmoplazja towarzyszy szczególnie spindle cell melanoma (melanoma
desmoplasticum).

Obraz histologiczny - budowa architektoniczna guza, cechy
cytologiczne i biologiczne (charakter wzrostu) - różnią się pomiędzy
poszczególnymi typami czerniaka złośliwego:
- plama soczewicowata złośliwa i czerniak wywodzący się z plamy
soczewicowatej (LMM) - histologicznie stwierdza się w warstwie
podstawnej naskórka liczne atypowe melanocyty o dużym
polimorfizmie, wraz ze wzrostem zmiany coraz liczniejsze, tak że
tworzą gniazda na granicy skórno-naskórkowej. W skórze właściwej
spotyka się nacieki limfocytów i makrofagów;
- czerniak akralny (ALM) - w obrazie histopatologicznym stwierdza
się komponentę śródnabłonkową, przypominająca lentigo maligna;
atypowe melanocyty występują zarówno w niższych, jak i górnych
warstwach naskórka. Inwazja podścieliska następuje wcześniej niż w
lentigo maligna (wzrost wertykalny nowotworu); komórki czerniaka
przekraczają barierę błony podstawnej i mają zdolność dawania
przerzutów;
- czerniak szerzący się powierzchownie (SMM) - atypowe
melanocyty obecne są na całej grubości naskórka (typ rozrostu
"pagetoidalny");
- czerniak guzkowy (NM) - mikroskopowo nie stwierdza się cech
wzrostu radialnego, nowotwór rośnie wertykalnie (komórki
nowotworowe w podścielisku).

Lokalizacja
Najczęstszym umiejscowieniem czerniaka jest skóra (90%), ale może on także
powstawać w innych miejscach gdzie obecne są melanocyty. Może powstać na bazie
znamienia barwnikowego lub w skórze niezmienionej. Nietypowe lokalizacje czerniaka
złośliwego w obrębie skóry i błon śluzowych to:

- czerniak złośliwy błony śluzowej jamy ustnej - lokalizacja ta stanowi 1-2%
wszystkich czerniaków złośliwych. Lokalizacja ta dotyczy osób dorosłych, w 90% po 40.
roku życia. W połowie przypadków lokalizuje się na podniebieniu twardym, w 26% na
dziąsłach i w 8% na podniebieniu miękkim.

Rokowanie
Rokowanie w czerniaku zależy od odmiany klinicznej nowotworu i od głębokości naciekania skóry.
Histologicznie wyróżnia się 5 stopni złośliwości melanoma w skali Clarka i 4 stopnie w skali
Breslowa:
Stopień
Głębokość naciekania
I
Zmiany nie przekraczają warstwy naskórka
II
Zmiany sięgają górnych części warstwy brodawkowatej skóry
III
Zmiany zajmują całą szerokość warstwy brodawkowatej skóry
IV
Zmiany przechodzą do warstwy siateczkowatej
V
Zmiany sięgają do tkanki podskórnej

Stopień
Głębokość naciekania
I
≤0,75 mm
II
0,76-1,5 mm
III
1,51-3,99 mm
IV
≥4,0 mm

Innymi czynnikami, branymi pod uwagę w ocenie histopatologicznej czerniaka
złośliwego, są:
- typ histologiczny guza
- faza wzrostu (wertykalna albo radialna)
- indeks mitotyczny
- obecność owrzodzenia
- nacieczenie naczyń chłonnych albo krwionośnych
- obecność zmian mikrosatelitarnych
- cechy regresji guza (wiąże się z gorszą prognozą)
- naciek limfocytarny (obecność nacieku z limfocytów w obrębie rosnącego
wertykalnie guza z tworzeniem rozetek limfocytów wokół komórek melanoma
uważana jest za korzystny czynnik rokowniczy)
- lokalizacja zmiany (czerniaki skóry kończyn dolnych rokują lepiej niż czerniaki
akralne, czerniaki skóry górnej części grzbietu, tylnej powierzchni skóry ramienia,
skóry szyi i głowy - tzw. lokalizacja BANS od ang. back, arm, neck, scalp).

Różnicowanie
Ziarniniak naczyniowy (granuloma teleangiectodes)
Brodawka łojotokowa (verruca seborrhoica)
Rak podstawnokomórkowy skóry, zwłaszcza typ barwnikowy (carcinoma basocellulare
pigmentosum)
Znamię barwnikowe (naevus pigmentosus)
histiocytoma hemosiderinicum.

Leczenie
- Chirurgiczne wycięcie ze znacznym marginesem skóry zdrowej i (zazwyczaj)
resekcją regionalnych węzłów chłonnych nawet przy niestwierdzeniu ich
zajęcia
- Izolowana kończynowa chemioterapia perfuzyjna w hipertermii - dożylne
podawanie dużych dawek leku, zwykle melfalanu, w przypadku wznowy lub
przerzutów "in transit"
- Chemioterapia
- Immunosupresja
- Immunoterapia
- Terapia genowa.

Bibliografia
- Andrzej Szczeklik (red.) Choroby wewnętrzne. Przyczyny, rozpoznanie i leczenie, tom
I. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2005.
- Roy S. Rogers, Lawrence E. Gibson: Nietypowe odmiany kliniczne czerniaka
złośliwego. Medycyna Praktyczna 1998/05
- A.Breslow: Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of
cutaneous melanoma. Ann.Surg. 172, 902 (1970).
- Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała Patologia znaczy słowo o chorobie. T. 2.
Wydawnictwo Polskiej Akademii Umiejętności, Kraków 2003.
- Stefania Jabłońska, Sławomir Majewski Choroby skóry i choroby przenoszone drogą
płciową PZWL 2005,
- Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała Patologia znaczy słowo o chorobie. T. 2.
Wydawnictwo Polskiej Akademii Umiejętności, Kraków 2003.

Document Outline