Valproinian – 

wielokierunkowy mechanizm 

działania

Ewa Pilaczyńska-Jodkiewicz

Katedra i Klinika Psychiatrii

Collegium Medicum w Bydgoszczy

UMK w Toruniu

Świecie, 13 maj 2005

 

Nowe leki 

Nowe leki 

przeciwpadaczkowe w 

przeciwpadaczkowe w 

psychiatrii

psychiatrii

Leki przeciwpadaczkowe stają się coraz  
      popularniejsze w terapii psychiatrycznej

  Ich skuteczność wynika ze zdolności tłumienia 

zjawiska rozniecania neuronów (kindling)

  Wpływu na układ GABA-ergiczny

  Wpływu na układ serotoninowy i inne układy  
      neuroprzekaźnikowe

 

•

uspokajające

•

przeciwlękowe

•

przeciwmaniakalne

•

korzystne u chorych 
pobudzonych

•

niekorzystne u chorych 
zahamowanych

•

aktywizujące

•

lękotwórcze

•

przeciwdepresyjne

•

korzystne u chorych 
zahamowanych

•

nasila pobudzenie

GABA

GLUTAMINIAN

Profil działania psychotropowego leków 
przeciwpadaczkowych (Ketter i in. 1999)

      

 

VPA
barbiturany
benzodiazepiny
wigabatryna
tiagabina
gabapentyna

DZIAŁANIE

felbamat
lamotrygina

DZIAŁANIE

 

Hipotetyczne mechanizmy działania leków 
przeciwpadaczkowych

Pośredni wpływ na 

napięciowo-zależne kanały 

sodowe
Bezpośrednie blokowanie 

kanałów Na+

Bezpośrednie blokowanie 

kanałów Na+

Bezpośrednie blokowanie 

kanałów Na+
Pośredni wpływ na 

napięciowo-zależne kanały 

sodowe
Bezpośrednie blokowanie 

kanałów Na+

pierwotne

pośrednio GABAergiczny

pośrednio GABAergiczny

pośrednio GABAergiczny

pośrednio GABAergiczny

redukcja uwalniania 

glutamatu

pośredni GABAergiczny

wtórne

VPA

karbamazeina 

okskarbazepina

topiramat 

lamotrygina 

fenytoina 

 

Hipotetyczne mechanizmy działania leków 
przeciwpadaczkowych

Bezpośrednie blokowanie 

2

 

jedn. Ca

++

Bezpośrednie blokowanie 

2

 

jedn. Ca

++

selektywny inhibitor 

wychwytu GABA

wiązanie receptora GABA-A

wiązanie receptora GABA-A

pierwotne

osłabienie uwalniania 

neuroprzekaźników 

osłabienie uwalniania 

neuroprzekaźników 

zwiększenie stężenia 

GABA 

wzmożone działanie 

GABA

wzmożone działanie 

GABA

wtórne

gabapentyna 

pregabalina 

tiagabina 

barbiturany 

benzodiazepiny 

 

Mechanizmy działania VPA

Wpływ na neuroprzekaźnictwo:

•

układ Gaba-ergiczny:

-

hamuje metabolizm GABA

-

zwiększenie uwalniania GABA

-

stymulacja syntezy GABA

-

zwiększenie gęstości receptorów GABA-B

-

zwiększenie wrażliwości neuronów na GABA

•

przekaźnictwo dopaminergiczne:

-

zwiększa obrót dopaminy

 

Mechanizmy działania VPA

Wpływ na neuroprzekaźnictwo:

•

przekaźnictwo serotoninergiczne

-

zwiększa stężenie pozakomórkowej serotoniny

•

przekaźnictwo glutaminergiczne

-

obniżenie uwalniania asparaginianu (NMDA)

 

Mechanizmy działania VPA c.d.

• Wpływ na przekaźnictwo neuronalne poprzez działanie na 

napięciowo-zależne kanały wapniowe T
i sodowe.

• Wpływ na sygnalizację wewnątrzkomórkową. 

    Redukuje aktywność kinazy białkowej C, 

aktywuje bezpośrednio kompleksy genów szybkiej odpowiedzi 
AP-1.

• Wpływ na strukturę białek i przeżycie komórek 

(neuroplastyczność) przez aktywację neurotrofin (BDNF) i białek 
cytoprotekcyjnych bcl-2.

 

Spektrum 

Spektrum 

impulsywno - agresywne

impulsywno - agresywne

PTS
D

ZABURZENI
A KONTROLI 
IMPULSÓW

ZAB. ROZWOJOWE 
+ SPEKTRUM 
AUTYZMU

SPEKTRUM

     ADHD

SPEKTRUM

       CHAD

TOURETTE

/

       OCD

ZABURZENIA 

OSOBOWOŚC

I  OŚ B + 

BORDERLINE

KOMPULSJE 
SEKSUALNE

IMPULSYWNOŚ

Ć

                I

       AGRESJA

SZKODLIWE 
UŻYWANIE 
SUBSTANCJI

 

Agresja i pobudzenie to zaburzenia 

Agresja i pobudzenie to zaburzenia 

powstające na skutek oddziaływań 

powstające na skutek oddziaływań 

między korą i strukturami 

między korą i strukturami 

podkorowymi:

podkorowymi:

  Korą oczodołową, a

zakrętem hipokampa

   wyspą
   biegunem skroniowym
   korą węchową
   bruzdą obręczy
   ciałem migdałowatym
   podwzgórzem i niektórymi jądrami wzgórza

 

Wpływ VPA na układ 

GABA-ergiczny

 

Główny „układ hamulcowy” w mózgu to 

Główny „układ hamulcowy” w mózgu to 

układ GABA-ergiczny

układ GABA-ergiczny

Neuron gaba-

Neuron gaba-

ergiczny

ergiczny

sygnał 

sygnał 

hamujący

hamujący

Hamowany 

Hamowany 

neuron

neuron

 

Mechanizm działania VPA w układzie 
GABA

- Hamowanie metabolizmu GABA

- Wzrost uwalniania GABA

- Stymulacja syntezy GABA

- Wzrost gęstości receptorów GABA-B

- Wzrost wrażliwości neuronów na GABA

 

Leach & Brodie 1998

Mechanizm działania VPA w układzie GABA

 

 

Wpływ VPA na poziom GABA w 
ośrodkowym układzie nerwowym

 

• Przeciwdrgawkowe
• Stymulacja działania 

hamującego funkcje  

ośrodkowego układu 

nerwowego

• Hamowanie 

wzbudzenia 

(kindlingu)

 GABA

Efekty kliniczne działania VPA na układ GABA

 

Wpływ VPA na układ aminokwasów 

pobudzających

 

Główny układ pobudzający w mózgu to 

Główny układ pobudzający w mózgu to 

układ aminokwasów pobudzających (EAA)

układ aminokwasów pobudzających (EAA)

Neuron Asp/Glu

Neuron Asp/Glu

      

      

                        

                        

sygnał 

sygnał 

pobudzaj

pobudzaj

ący

ący

Pobudzany 

Pobudzany 

neuron

neuron

 

Mechanizm działania VPA w 

układzie 

aminokwasów 

pobudzających (EAA)

Hamowanie uwalniania EAA (Glu/Asp)

Allosteryczne blokowanie receptorów 

NMDA

 

 

2D Graph 5

TIME AFTER INJ ECTION (h)

1

2

3

4

%

 C

H

A

N

G

E

 F

R

O

M

 C

O

N

TR

O

L

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

0.25 0.5

1.5

*

*

**

**** **

*

p < 0.01
p < 0.001

*

**

BRAIN GABA
BRAIN ASPARTATE

P.J. Schechter et al., J. Neurochem. 31, 1325-27 (1978)

Wpływ VPA na poziom asparaginianu w 
ośrodkowym układzie nerwowym

 

• Hamowanie 

nadmiernego 
pobudzenia

• Przeciwmaniakalne (?)
• Neuroprotekcyjne
• Przeciwdrgawkowe
• Zmniejszenie 

drażliwości, 
agresywności (?)

 EAA

Efekty kliniczne działania VPA na układ 

aminokwasów pobudzających (EAA)

 

Wpływ VPA na kanały Na

+

 i Ca

++

 

Działanie VPA w OUN

UWALNIANIE 

GLUTAMINIANU

NAPŁYW Ca

++

AMPA

NMDA

mGLUR

Hamowanie
napływu Ca++ 

VPA – 

VPA – 

BLOKOWANIE 

BLOKOWANIE 

ALLOSTERYCZNE 

ALLOSTERYCZNE 

RECEPTORÓW 

RECEPTORÓW 

NMDA

NMDA

DEPOLARYZACJA

VPA - blokowanie

VPA - blokowanie

 

 

KANAŁÓW SODOWYCH

KANAŁÓW SODOWYCH

VPA – BLOKOWANIE  

VPA – BLOKOWANIE  

KANAŁÓW 

KANAŁÓW 

WAPNIOWYCH TYPU 

WAPNIOWYCH TYPU 

T

T

 

• Normalizacja nastroju

• Zapobieganie manii i 

depresji

• Przeciwdrgawkowe

 Na+, Ca2+

Efekty kliniczne działania VPA na kanały 

jonowe

 

Wpływ VPA na układ 5-HT

 

Mechanizm działania VPA w 

układzie 

5-HT

- Wzrost ilości wolnego L-tryptofanu – 

wzrost syntezy 5-HT

- Wzrost stężenia 5-HIAA w ośrodkowym 

układzie nerwowym

 

• Zmniejszona 

impulsywność, 
agresywność 

• Działanie 

przeciwdepresyjne

 

 

5-HT

Efekty kliniczne działania VPA na układ 

5-HT

 

Działanie kliniczne VPA - 

niewyjaśnione mechanizmy

• Wpływ na przebieg „rapid cycling” 

(wzbudzenie?)

• Wpływ na stany mieszane (kanały 

jonowe?)

• Przewaga działania przeciwmaniakalnego 

• Istotna różnica wpływu VPA w 

porównaniu z karbamazepiną w leczeniu 

przeciwpsychotycznym (schizofrenii), 

przy równorzędnym działaniu 

przeciwdysforycznym 

 

*P=047 Wilcoxon rank sum test, LOCF,ITT population
LOCF= last observation carried forward; ITT =intent-to-treat.
Hollander E et al.. Neuropsychopharmacology, 2003; 28: 1186-1197.

Zmniejszenie agresywności po 4 tygodniach 
stosowania VPA u pacjentów z 
zaburzeniami osobowości

M

e

d

ia

n

 S

c

o

re

Average - Last 4 weeks

Baseline

Placebo (n=48)

Divalproex (n=43)

0

10

2
0

3
0

4
0

*

 

Donovan i in. 2000

FAZA I

FAZA II

Initial Treatment (N=20) Completed Treatment (N=20)

Improvement

Improvement

Divalproex 10

8

80

7

6

86

Placebo

10

0

  0

8

2

25

Treatment

N

N

%

N

N

%

Zmniejszenie zachowań impulsywnych po 
zastosowaniu VPA u pacjentów w wieku 10-
18 lat

 

Zmniejszenie agresji po VPA (skala OAS-M) 
u pacjentów z zaburzeniami osobowości

             

tydz.      tydz.     tydz.      tydz.

 

          

tydz.      tydz.       

tydz.      tydz.

 

Chory   Baseline     2           4           6           8           Baseline        2           4            
6            8

  

1             31           28          30

    ...           ...            7               7            6

   ...

...

  2             20           18

          0

    0            4             7               6            0             

0             1
  3             18           19           4

    2            2             6               6            2

    2              0

  4             15             7

          3

    0            0             6               5            1

    0              0

  5             17           10

        15

  12            ...            6               6            6             

6

 ...

  6             42           44

          7

    0            0             8               8            2

    0              0

  7             15           12

        10

  12          13             6               6            5             

6

 6

  8             16           10

          0

    0            0             6               5            0             

0

 0

  9             23           25

        20

  19          20             6               6            6             

6

 6

10             75           70

        15

  20          15             8               8            2             

3

 2

Mean      27.2       24.3

     10.4

 7.2         6.8            6.6             6.3        3.0

   2.6

1.9

SD          17.9       18.5

       9.2

 8.0         7.5            0.8             1.0        2.4

   2.6

2.5

OAS-M Skala Agresji

OAS-M Skala Drażliwości

Kavoussi i Coccaro, J Clin Psychiatry, 1998

 

Zmniejszenie agresji po VPA u pacjentów z 
uszkodzeniem  OUN

0

10

20

5

15

N

u

m

b

e

r 

o

f 

re

s

p

o

n

s

e

s

500 

mg/d

ay

750 

mg/d

ay

1000 

mg/d

ay

1250 

mg/d

ay

1500

mg/d

ay

Consecutive days

No 
Medication

Valproic Acid Treatment

Frequency of physical aggression

Wroblewski i in. 1997

 

Zmniejszenie agresji po VPA u pacjentów z 
uszkodzeniem  OUN

0

10

20

5

15

N

u

m

b

e

r 

o

f 

ti

m

e

 o

u

ts

500 

mg/d

ay

750 

mg/d

ay

1000 

mg/d

ay

1250 

mg/d

ay

1500

mg/d

ay

Consecutive days

No 
Medication

Valproic Acid Treatment

Frequency of time-out procedure for verbal aggression

Wroblewski i in. 1997

 

VPA i skuteczność w manii

-szybszy początek działania
•(VPA lepszy niż sole litu)

-w manii dysforycznej

-w przebiegu z szybką 
zmianą faz

-u pacjentów z licznymi 
epizodami w przeszłości

(Bowden i wsp.1994, Swann i 

wsp. 

1997,1999, Sachs&Thase 

2000)

 

VPA i skuteczność w manii

- przy współistnieniu uzależnień
• (VPA jest lepszy niż sole litu)
- u pacjentów którzy nie reagowali 

na profilaktykę solami litu

(Bowden i wsp.1994, Swann i wsp.1997 i 1999, Rush i wsp. 

1999, Sachs&Thase 2000)

 

VPA – badania w profilaktyce

• (VPA jest lepszy niż sole litu)
-pacjenci dłużej kontynuują leczenie
-lepsza jest tolerancja
-w większym stopniu wydłuża się czas do 

wystąpienia nawrotu depresji

(Bowden i wsp. 2000, Gyulai i wsp.2003)

 

VPA a agitacja w depresji

• Agitacja jest często obserwowanym 

objawem w depresji ( może być to efekt 

uboczny leczenia przeciwdepresyjnego)

• W postępowaniu zaleca się benzodiazepiny, 

leki przeciwpsychotyczne lub sole litu 

• Kwas walproinowy zmniejsza nasilenie 

objawu równie skutecznie jak leczenie 

dotychczasowe

(J Clin Psych. 1999)

 

 

„

„

56% pacjentów z otępieniem i 

56% pacjentów z otępieniem i 

zaburzeniami zachowania (nadmiernym 

zaburzeniami zachowania (nadmiernym 

pobudzeniem, agresją) korzystnie 

pobudzeniem, agresją) korzystnie 

zareagowało na leczenie 

zareagowało na leczenie 

Diwalproinianem w monoterapii lub w 

Diwalproinianem w monoterapii lub w 

kombinacji z neuroleptykiem.” 

kombinacji z neuroleptykiem.” 

(J Clin.Psychiatry1999)

(J Clin.Psychiatry1999)

 

VPA – wielopoziomowy mechanizm działania – 
szerokie spektrum działania

• Działanie przeciwdrgawkowe 

(blokada kanałów Na+ , GABA  , glutaminian )

• Profilaktyka migreny (glutaminian  )

• Stabilizator nastroju (glutaminian  ; Ca2+ )

• Ból neuropatyczny (GABA )

• Neuroprotekcja (blokada kanałów Na+ , Ca2+ , 

glutaminian )

• Spektrum impulsywno-agresywne (blokada 

kanałów Na+ , Ca2+ , glutaminian , 5-HT )

 

VPA szerokie zastosowanie

Zaburzenia lękowe 

   

Zaburzenia afektywne

   Zespoły uzależnień od alkoholu i substancji 

 

      psychoaktywnych

   Zespoły abstynencyjne

   Schizofrenia

 

VPA szerokie zastosowanie

Zaburzenia nastroju i zachowania agresywne  
     uwarunkowane chorobami somatycznymi

 Zaburzenia zachowania, pobudzenie, agresja w  
     zaburzeniach otępiennych

 Upośledzenie umysłowe z zaburzeniami nastroju i  
     zachowania

 Zaburzenia osobowości z agresją i pobudzeniem