Mechanizmy swoistej
Mechanizmy swoistej
immunoterapii alergii
immunoterapii alergii
Akademia Medyczna w Łodzi
Akademia Medyczna w Łodzi
Mechanizmy swoistej
Mechanizmy swoistej
immunoterapii alergii
immunoterapii alergii
Akademia Medyczna w Łodzi
Akademia Medyczna w Łodzi
Immunoterapia
Immunoterapia
swoista
swoista
Pryncypia
Pryncypia
Mechanizmy ogólne
Mechanizmy ogólne
Odpowiedź immunologiczna a stężenia
Odpowiedź immunologiczna a stężenia
antygenu
antygenu
Indukcja anergii obwodowych komórek T
Indukcja anergii obwodowych komórek T
i ich reaktywacja
i ich reaktywacja
Anergia komórek T a IL-10
Anergia komórek T a IL-10
Modulowanie IgE/IgG
Modulowanie IgE/IgG
4
4
SIT a komórki efektorowe zapalenia
SIT a komórki efektorowe zapalenia
alergicznego
alergicznego
Modulowanie odpowiedzi na swoisty
Modulowanie odpowiedzi na swoisty
alergen poprzez warianty antygenowe
alergen poprzez warianty antygenowe
Podsumowanie
Podsumowanie
Immunoterapia
Immunoterapia
swoista - c.d.
swoista - c.d.
Zalecane
Zalecane
piśmiennictwo
piśmiennictwo
Askis C.A.,
Askis C.A.,
Mechanisms of allergen-specific
Mechanisms of allergen-specific
Blaser K.
Blaser K.
immunotherapy.
immunotherapy.
Allergy 2000, 55, 522-530
Allergy 2000, 55, 522-530
Rolland J.M.,
Rolland J.M.,
Activation of allergen-reactive
Activation of allergen-reactive
Lamb J.R.
Lamb J.R.
T-lymphocytes and mechanisms of
T-lymphocytes and mechanisms of
O’Hehir R.E.
O’Hehir R.E.
hyposensitization.
hyposensitization.
w: Asthma and rhinitis.
w: Asthma and rhinitis.
Ed.W. Busse, S. Holgate. Blackwell Sc.2000
Ed.W. Busse, S. Holgate. Blackwell Sc.2000
Platts-Mills T.A.E.
Platts-Mills T.A.E.
Future directions for allergen
Future directions for allergen
Mueller G.A.,
Mueller G.A.,
immunotherapy.
immunotherapy.
J Allergy Clin. Immunol.
J Allergy Clin. Immunol.
Wheatley
Wheatley
L.M.
L.M.
1998, 102, 335-343
1998, 102, 335-343
Allergy
Allergy
WHO
WHO
Position Paper.
Position Paper.
1998, 44,53
1998, 44,53
Definicja swoistej immunoterapii
Definicja swoistej immunoterapii
alergenowej
alergenowej
Swoista immunoterapia alergenowa
Swoista immunoterapia alergenowa
jest to podawanie
jest to podawanie
choremu na alergię szczepionki alergenowej we
choremu na alergię szczepionki alergenowej we
wzrastających stopniowo dawkach aż do takiej, która
wzrastających stopniowo dawkach aż do takiej, która
osłabia efektywnie objawy towarzyszące ekspozycji na
osłabia efektywnie objawy towarzyszące ekspozycji na
swoisty alergen
swoisty alergen
WHO Position Paper, Allergy, 1998, 44, 53 suplement
WHO Position Paper, Allergy, 1998, 44, 53 suplement
Immunoterapia -
Immunoterapia -
Synopsis (1)
Synopsis (1)
Kontrolowane badania dowodzą, że
Kontrolowane badania dowodzą, że
immunoterapia alergenowa jest skuteczna w
immunoterapia alergenowa jest skuteczna w
leczeniu:
leczeniu:
alergicznego nieżytu nosa i spojówek
alergicznego nieżytu nosa i spojówek
alergicznej astmy oskrzelowej
alergicznej astmy oskrzelowej
alergii na owady
alergii na owady
Leczenie alergii polega na:
Leczenie alergii polega na:
unikaniu alergenów
unikaniu alergenów
farmakoterapii
farmakoterapii
swoistej immunoterapii
swoistej immunoterapii
edukacji chorych i ich rodzin
edukacji chorych i ich rodzin
Immunoterapia swoista jest wskazana
Immunoterapia swoista jest wskazana
wyłącznie u chorych z rozwiniętą alergią
wyłącznie u chorych z rozwiniętą alergią
zależną od IgE
zależną od IgE
Odpowiedź na immunoterapię jest swoista.
Odpowiedź na immunoterapię jest swoista.
Nie wolno stosować mieszanin alergenowych
Nie wolno stosować mieszanin alergenowych
,
,
w których swoisty alergen występuje łącznie z
w których swoisty alergen występuje łącznie z
innymi alergenami
innymi alergenami
Immunoterapia - Synopsis
Immunoterapia - Synopsis
(1) - c.d.
(1) - c.d.
Lekarzem podejmującym decyzję o
Lekarzem podejmującym decyzję o
immunoterapii i dokonującym oceny jej
immunoterapii i dokonującym oceny jej
skuteczności jest
skuteczności jest
alergolog
alergolog
Należy stosować szczepionki standaryzowane
Należy stosować szczepionki standaryzowane
o znanej sile antygenowej
o znanej sile antygenowej
Immunoterapia -
Immunoterapia -
Synopsis (2)
Synopsis (2)
Optymalna dawka terapeutyczna alergenu
Optymalna dawka terapeutyczna alergenu
w terapii podtrzymującej mieści się w
w terapii podtrzymującej mieści się w
przedziale
przedziale
5-20
5-20
g na pojedynczą injekcję
g na pojedynczą injekcję
Głównym objawem niepożądanym
Głównym objawem niepożądanym
immunoterapii jest anafilaksja. Terapia ta jest
immunoterapii jest anafilaksja. Terapia ta jest
dozwolona tylko pod ścisłą kontrolą lekarską i
dozwolona tylko pod ścisłą kontrolą lekarską i
może być dokonywana tylko tam, gdzie
może być dokonywana tylko tam, gdzie
istnieją warunki do walki ze wstrząsem
istnieją warunki do walki ze wstrząsem
Immunoterapia - Synopsis
Immunoterapia - Synopsis
(2) - c.d.
(2) - c.d.
Optymalny czas immunoterapii nie jest znany.
Optymalny czas immunoterapii nie jest znany.
W praktyce trwa ona 3-5 lat, lecz wielu
W praktyce trwa ona 3-5 lat, lecz wielu
badaczy zaleca znacznie dłuższe okresy
badaczy zaleca znacznie dłuższe okresy
leczenia, nawet przez całe życie
leczenia, nawet przez całe życie
Decyzja o zaprzestaniu terapii na owady może
Decyzja o zaprzestaniu terapii na owady może
zapaść tylko w odniesieniu do symptomów u
zapaść tylko w odniesieniu do symptomów u
indywidualnego pacjenta po okresie nie
indywidualnego pacjenta po okresie nie
krótszym niż 3-5 lat
krótszym niż 3-5 lat
WHO 1998
WHO 1998
Immunoterapia -
Immunoterapia -
Synopsis (3)
Synopsis (3)
Markery skutecznej
Markery skutecznej
immunoterapii
immunoterapii
IgG
IgG
(głównie IgG
(głównie IgG
4
4
)
)
CD8
CD8
+
+
modulujących
modulujących
produkcję IgE
produkcję IgE
IL-12
IL-12
IFN-
IFN-
IL-10
IL-10
Redukcja liczby
Redukcja liczby
komórek tucznych
komórek tucznych
i eozynofili
i eozynofili
IL-4,
IL-4,
IL-5
IL-5
Mechanizm docelowy
Mechanizm docelowy
swoistej immunoterapii
swoistej immunoterapii
Brak swoistej odpowiedzi
Brak swoistej odpowiedzi
lub anergia limfocytów T
lub anergia limfocytów T
Główna zasada mechanizmu
Główna zasada mechanizmu
immunoterapii
immunoterapii
Ce
Ce
l
l
Limfocyt
Limfocyt
anergiczny
anergiczny
ekspozycja na alergen
ekspozycja na alergen
Cytokiny z
Cytokiny z
mikrośrodowiska
mikrośrodowiska
-
-
+
+
Idealny limfocyt T
Idealny limfocyt T
anergiczny
anergiczny
Miejsca rozpoznawcze zachowane
Miejsca rozpoznawcze zachowane
Epitopy są konieczne dla indukcji
Epitopy są konieczne dla indukcji
swoistej
swoistej
tolerancji
tolerancji
Miejsca wiązania IgE są unieczynnione
Miejsca wiązania IgE są unieczynnione
Następstwa ekspozycji na
Następstwa ekspozycji na
różne stężenia antygenu
różne stężenia antygenu
(kultury komórkowe)
(kultury komórkowe)
Niskie
Niskie
Wysokie
Wysokie
IL-4
IL-4
IFN-
IFN-
0
0
IgE
IgE
0 lub
0 lub
0 lub
0 lub
w zależności
w zależności
w zależności
w zależności
od ekspresji MHC II od ekspresji MHC
od ekspresji MHC II od ekspresji MHC
II
II
Markery anergii
Markery anergii
limfocytów T
limfocytów T
podczas SIT
podczas SIT
Supresja proliferacji
Supresja proliferacji
produkcji IL-4, IL-13, IL-5 (profil Th
produkcji IL-4, IL-13, IL-5 (profil Th
2
2
)
)
produkcji IL-2, IFN-
produkcji IL-2, IFN-
(profil Th
(profil Th
1
1
)
)
Odpowiedź komórkowa na toksynę błoniczną
Odpowiedź komórkowa na toksynę błoniczną
zachowana (dowód swoistości anergii)
zachowana (dowód swoistości anergii)
Molekularne markery anergii
Molekularne markery anergii
komórek T podczas SIT
komórek T podczas SIT
Zmiany czynnościowe TCR
Zmiany czynnościowe TCR
brak wzrostu aktywności kinaz p56
brak wzrostu aktywności kinaz p56
lck
lck
i
i
ZAP70 w
ZAP70 w
odpowiedzi na antyCD3
odpowiedzi na antyCD3
odmienność konformacji Vbeta
odmienność konformacji Vbeta
( u alergików bez SIT -
( u alergików bez SIT -
ekspresji V8b
ekspresji V8b
+
+
SIT -
SIT -
ekspresji V8a, V5a, V12a )
ekspresji V8a, V5a, V12a )
Brak wzrostu stężenia Ca
Brak wzrostu stężenia Ca
2+
2+
w Th
w Th
2
2
w
w
odpowiedzi na antyCD3
odpowiedzi na antyCD3
Th
Th
2
2
+ IL-2 lub IL-15
+ IL-2 lub IL-15
Antygen in vitro
Antygen in vitro
Zahamowanie proliferacji
Zahamowanie proliferacji
Wzrost proliferacji
Wzrost proliferacji
IL-2, IFN-
IL-2, IFN-
+IL-4
+IL-4
Th
Th
2
2
anergia
anergia
IL-4, IL-5, IL-13
IL-4, IL-5, IL-13
SIT
SIT
E-mail the Author
Reaktywacja komórek T w obecności
Reaktywacja komórek T w obecności
antygenu
antygenu
Niektóre właściwości
Niektóre właściwości
interleukiny 10
interleukiny 10
Źródła - Th
Źródła - Th
1
1
, Th
, Th
2
2
, mononukleary, komórki NK
, mononukleary, komórki NK
Rola generalnie - regulacyjna w zapaleniu -
Rola generalnie - regulacyjna w zapaleniu -
hamowanie proliferacji Th
hamowanie proliferacji Th
1
1
, Th
, Th
2
2
i produkcji
i produkcji
cytokin o profilu Th
cytokin o profilu Th
1
1
, Th
, Th
2
2
Hamowanie produkcji cytokin wynika z
Hamowanie produkcji cytokin wynika z
blokowania kostymulacji zależnej od CD28
blokowania kostymulacji zależnej od CD28
Hamowanie bezpośrednie ekspresji mRNA
Hamowanie bezpośrednie ekspresji mRNA
cytokin
cytokin
Hamuje syntezę IgE i powoduje wzrost produkcji
Hamuje syntezę IgE i powoduje wzrost produkcji
IgG
IgG
4
4
E-mail the Author
Mechanizm
Mechanizm
immunologiczny SIT
immunologiczny SIT
SIT
SIT
IL-10
IL-10
IL-2/IL-15
IL-2/IL-15
IgE/IgG
IgE/IgG
4
4
Supresja
Supresja
komórek
komórek
efektorowych
efektorowych
Anergia komórek T
Anergia komórek T
Reaktywacja komórek T
Reaktywacja komórek T
Th
Th
1
1
(sukces)
(sukces)
Th
Th
2
2
(bark sukcesu)
(bark sukcesu)
IL-4
IL-4
E-mail the Author
Istotność roli IgG podczas
Istotność roli IgG podczas
immunoterapii
immunoterapii
Za
Za
Poziom IgG1 i IgG4
Poziom IgG1 i IgG4
koreluje ze stanem
koreluje ze stanem
klinicznym
klinicznym
(Nakagawa
(Nakagawa
1991)
1991)
Bierne uczulanie bazofilów
Bierne uczulanie bazofilów
IgG4 hamuje uwalnianie
IgG4 hamuje uwalnianie
histaminy pod wpływem
histaminy pod wpływem
IgE
IgE
(Nakagawa 1983)
(Nakagawa 1983)
Przeciw
Przeciw
podczas „rush” terapii nie
podczas „rush” terapii nie
obserwuje się wzrostu IgG
obserwuje się wzrostu IgG
w okresie wstępnym,
w okresie wstępnym,
choć zaznacza się
choć zaznacza się
skuteczność
skuteczność
(Adkis 1996)
(Adkis 1996)
Poziom IgG nie koreluje ze
Poziom IgG nie koreluje ze
stanem klinicznym
stanem klinicznym
(Brunet 1992)
(Brunet 1992)
E-mail the Author
Mechanizmy hipotetyczne
Mechanizmy hipotetyczne
zależne od IgG
zależne od IgG
4
4
podczas SIT
podczas SIT
Blokowanie na poziomie receptorów dla IgE
Blokowanie na poziomie receptorów dla IgE
(???)
(???)
Efekt uboczny immunoterapii
Efekt uboczny immunoterapii
(?)
(?)
Indukcja idiotypów antyalergenowych IgE
Indukcja idiotypów antyalergenowych IgE
(?)
(?)
Neutralizacja antygenu przed połączeniem z IgE
Neutralizacja antygenu przed połączeniem z IgE
(?)
(?)
IgG hamuje wspomaganą przez IgE prezentację
IgG hamuje wspomaganą przez IgE prezentację
antygenu
antygenu
E-mail the Author
Reaktywność komórek
Reaktywność komórek
zapalnych a SIT
zapalnych a SIT
IL-10
IL-10
TNF
TNF
GM-CSF
GM-CSF
IL-6
IL-6
IL-5
IL-5
ekspresja
ekspresja
CD40 na eozynofilach
CD40 na eozynofilach
podatność komórek
podatność komórek
metachromatycznych
metachromatycznych
na degranulację
na degranulację
chemokinetyka
chemokinetyka
eozynofili
eozynofili
czas apoptozy
czas apoptozy
eozynofili
eozynofili
E-mail the Author
Mechanizmy SIT w czasie
Mechanizmy SIT w czasie
(„rush” - PLA
(„rush” - PLA
2
2
)
)
IL-4
IL-4
IFN-
IFN-
IgE
IgE
IgG
IgG
4
4
wrażliwości
wrażliwości
komórek
komórek
x
x
x
x
-
-
stymulowane limfocyty
stymulowane limfocyty
x
x
-
-
stymulowane limfocyty
stymulowane limfocyty
x
x
-
-
surowica
surowica
x
x
-
-
surowica
surowica
0
0
6h
6h
7dz.
7dz.
21dz.
21dz.
6tydz.
6tydz.
E-mail the Author
Strategia modyfikacji
Strategia modyfikacji
alergenów
alergenów
Modyfikacja chemiczna alergenów
Modyfikacja chemiczna alergenów
precypitacja w oleju mineralnym
precypitacja w oleju mineralnym
(Norman 1967)
(Norman 1967)
precypitacja w glinie
precypitacja w glinie
(Norman 1972)
(Norman 1972)
denaturacja mocznikiem
denaturacja mocznikiem
(Ishizaka 1975)
(Ishizaka 1975)
precypitacja w glikolu polietylenowym
precypitacja w glikolu polietylenowym
(Juniper 1983)
(Juniper 1983)
konjugacja aminokwasów (D-glutamina / D-lizyna)
konjugacja aminokwasów (D-glutamina / D-lizyna)
(Butterfield 1981)
(Butterfield 1981)
konjugacja aldehydowa (alergoidy)
konjugacja aldehydowa (alergoidy)
Marsch 1981)
Marsch 1981)
konjugacja cyjankiem potasu (alergoidy)
konjugacja cyjankiem potasu (alergoidy)
Passalaqua
Passalaqua
1998)
1998)
E-mail the Author
Modyfikacja epitopów komórki B
Modyfikacja epitopów komórki B
(Ferreira 1998,
(Ferreira 1998,
Schramm 1999, Burks 1999)
Schramm 1999, Burks 1999)
Zmiana konformacji alergenu
Zmiana konformacji alergenu
(Akdis 1998,
(Akdis 1998,
Olsson 1998)
Olsson 1998)
Fragmenty hypoalergenowe alergenu
Fragmenty hypoalergenowe alergenu
(Vrtala
(Vrtala
1997, van Hage-Hamsten 1999)
1997, van Hage-Hamsten 1999)
Oligomery alergenowe
Oligomery alergenowe
(Nopp 2000)
(Nopp 2000)
Epitopy T i zmienione ligandy peptydowe
Epitopy T i zmienione ligandy peptydowe
(Norman 1996)
(Norman 1996)
E-mail the Author
Strategia modyfikacji
Strategia modyfikacji
alergenów - c.d.
alergenów - c.d.
Terapia genowa a
Terapia genowa a
epigenetyczna
epigenetyczna
Korekta mutacji
Korekta mutacji
genetycznej
genetycznej
na materiale genomu
na materiale genomu
Modulacja ekspresji
Modulacja ekspresji
genu poza genomem
genu poza genomem
Terapia genowa
Terapia genowa
Terapia epigenetyczna
Terapia epigenetyczna
Bezpośrednie następstwo
Bezpośrednie następstwo
to nowe
to nowe
(prawidłowe) RNA
(prawidłowe) RNA
Bezpośrednie następstwo
Bezpośrednie następstwo
to inna (antisense)
to inna (antisense)
percepcja DNA
percepcja DNA
E-mail the Author
Mechanizm terapii
Mechanizm terapii
„antisense” DNA
„antisense” DNA
Niemetylowany „CpG”
Niemetylowany „CpG”
motyw oligonukleotydowy
motyw oligonukleotydowy
Komórka docelowa
Komórka docelowa
swoista
swoista
hybrydyzacja
hybrydyzacja
docelowy
docelowy
RNA
RNA
degradacja
degradacja
mRNA
mRNA
zakłócona
zakłócona
translacja
translacja
Białko o zmienionej budowie
Białko o zmienionej budowie
E-mail the Author
Prezentacja antygenu
Prezentacja antygenu
a SIT
a SIT
APC
APC
kostymulacja
kostymulacja
Peptyd natywny
Peptyd natywny
T
T
aktywacja
aktywacja
MHC
MHC
APC
APC
kost
ymu
lacja
kost
ymu
lacja
Peptyd natywny w SIT
Peptyd natywny w SIT
T
T
anergia
anergia
MHC
MHC
APC
APC
kostymulacja
kostymulacja
zmieniony ligand
zmieniony ligand
peptydowy
peptydowy
T
T
aktywacja
aktywacja
częściowa
częściowa
lub
lub
antagonizm
antagonizm
MHC
MHC
E-mail the Author
Prezentacja antygenu
Prezentacja antygenu
natywnego
natywnego
i zmodyfikowanego
i zmodyfikowanego
IgE wspomaga
IgE wspomaga
prezentację
prezentację
T
T
APC
APC
B
B
T
T
Th
Th
2
2
IL-4
IL-4
IL-13
IL-13
IL-5
IL-5
Natywny
Natywny
Mastocyt
Mastocyt
Zmodyfikowany
Zmodyfikowany
T
T
APC
APC
B
B
T
T
IL-12
IL-12
Th
Th
1
1
APC - CD14
APC - CD14
+
+
(monocyty)
(monocyty)
E-mail the Author
Zastosowanie CpG „anitsense”
Zastosowanie CpG „anitsense”
terapii w astmie
terapii w astmie
Stymulacja APC i komórek B w kierunku
Stymulacja APC i komórek B w kierunku
produkcji cytokin promujących Th
produkcji cytokin promujących Th
1
1
(Krieg 1998)
(Krieg 1998)
Redukcja eozynofilii, spadek syntezy IL-5,
Redukcja eozynofilii, spadek syntezy IL-5,
osłabienie nadreaktywności oskrzeli
osłabienie nadreaktywności oskrzeli
(Broide
(Broide
1998)
1998)
Redukcja intensywności zapalenia
Redukcja intensywności zapalenia
(Sur 1999)
(Sur 1999)
Redukcja liczby receptorów adenozynowych A
Redukcja liczby receptorów adenozynowych A
1
1
(Metzger 1999)
(Metzger 1999)
E-mail the Author
Hamowanie syntezy IgE
Hamowanie syntezy IgE
(Spiegelberg 1998)
(Spiegelberg 1998)
Produkcja zmodyfikowanych antygenów w
Produkcja zmodyfikowanych antygenów w
technice plazmidów
technice plazmidów
(Huang 1998)
(Huang 1998)
Redukcja liczby receptorów dla IL-5,
Redukcja liczby receptorów dla IL-5,
chemokin (CCR-3) IL-2 i innych
chemokin (CCR-3) IL-2 i innych
(Kim 1998)
(Kim 1998)
E-mail the Author
Zastosowanie CpG
Zastosowanie CpG
„anitsense”
„anitsense”
terapii w astmie - c.d.
terapii w astmie - c.d.
Zalety terapii CpG
Zalety terapii CpG
„antisense”
„antisense”
Promowanie zarówno swoistej jak i nieswoistej
Promowanie zarówno swoistej jak i nieswoistej
odpowiedzi immunologicznej
odpowiedzi immunologicznej
Celem jest mRNA, a nie genom
Celem jest mRNA, a nie genom
Niska dawka
Niska dawka
Bardzo dyskretna toksyczność (u zwierząt
Bardzo dyskretna toksyczność (u zwierząt
nadprodukcja IFN-
nadprodukcja IFN-
i TNF
i TNF
zwiększa wrażliwość
zwiększa wrażliwość
na czynnik infekcyjny -
na czynnik infekcyjny -
dowiedziona,
dowiedziona,
stymulacja kolagenoz -
stymulacja kolagenoz -
hipotetyczna
hipotetyczna
)
)
Bardzo niski koszt (200 USD za gram !)
Bardzo niski koszt (200 USD za gram !)
E-mail the Author
Podsumowanie
Podsumowanie
mechanizm SIT opiera się o
mechanizm SIT opiera się o
oddziaływanie mikrośrodowiska na
oddziaływanie mikrośrodowiska na
komórki obwodowe T
komórki obwodowe T
cytokiną inicjującą i odpowiedzialną za
cytokiną inicjującą i odpowiedzialną za
skuteczność SIT wydaje się być IL-10
skuteczność SIT wydaje się być IL-10
ostateczny efekt immunoterapii wynika z
ostateczny efekt immunoterapii wynika z
przesunięcia stanu równowagi w obrębie
przesunięcia stanu równowagi w obrębie
komórek CD4
komórek CD4
+
+
w stronę Th
w stronę Th
1
1
E-mail the Author