METABOLIZM WITAMINY D3
Małgorzata Filas
IV rok OAM
grupa B
METABOLIZM WITAMINY D3
Małgorzata Filas
IV rok OAM
grupa B
Mianem „witaminy D” została określona
grupa związków chemicznych:
Należących do sekosteroidów
O ogólnym wzorze C28H43OH
W których pierścień
cyklopentafenantrenu uległ przerwaniu
pomiędzy 9 a 10 atomem węgla w
pierścieniu B
Dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach
Mających właściwości
przeciwkrzywicze
Największe znaczenie praktyczne dla
człowieka ma witamina
D2(ERGOKALCIFEROL) i
D3(CHOLEKALCIFEROL)
ŹRÓDŁA WITAMINY D3
1) POKARMY
Ryby ( głównie morskie)
Jaja
Wątroba zwierzęca
Produkty mleczne
2) ENDOGENNA SYNTEZA
ZAPOCZĄTKOWANA DZIAŁANIEM
PROMIENIOWANIA UV NA SKÓRĘ
WCHŁANIANIE WITAMNY D
Podana doustnie wchłania się w 80%
Wchłanianie zachodzi głównie w odcinku czczym
jelita cienkiego
Wchłanianie jest ułatwione obecnością soli i
kwasów żółciowych, kwasów tłuszczowych,
monoglicerydów ( emulsyfikacja, tworzenie
micelli)
Zaadsorbowana witamina D przechodzi głównie
do limfy gdzie wiąże się z chylomikronami (90%)
W momencie wymieszania limfy z krwią, witamina
D transportowana jest z krwią do wątroby przy
udziale białka DBP
W wątrobie następuje hydroksylacja dostarczonej
witaminy D
ENOGENNA SYNTEZA
WITAMNY D3
Synteza aktywnej postaci witaminy D3
zachodzi w 3
etapach przebiegających kolejno w:
Skórze
Wątrobie
Nerkach
SKÓRA
Endogenna synteza skórna przebiega w
dwóch etapach:
Prekursor witaminy – 7 dehydrocholesterol, występujący
naturalnie w keratynocytach podstawnych skóry, ulega
przekształceniu w prowitaminę D (pre -D3) pod
wpływem promieniowania UV B (290-320nm)
Prowitamina D3 pod wpływem temperatury ciała ulega
przekształceniu w witaminę D3
Powstająca witamina D3 jest nieaktywna biologiczne –
do pełnej swojej aktywacji wymaga dwustopniowej
modyfikacji ( hydroksylacji)
Witamina D3 powstająca w głębszych warstwach
naskórka w pobliżu naczyń krwionośnych i limfatycznych
wiązana jest przez białko DBP i transportowana do
wątroby gdzie zachodzi 1 etap hydroksylacji.
WĄTROBA
W wątrobie dochodzi do hydroksylacji w pozycji
25 łańcucha bocznego, doprowadzającej do
powstania 25 hydroksywitaminy D - 25 (OH) D
Reakcja ta zachodzi zarówno we frakcji
mikrosomalnej jak i mitochondrialnej
hepatocytów, gdzie obecne są 25- hydroksylazy,
które różnią się składem i powinowactwem do
substratu.
Powstająca 25(OH)D wiąże się powtórnie z VDBP
oraz w niewielkim stopniu z albuminą i krąży we
krwi obwodowej
Zostaje ona przefiltrowana w kłębuszku nerkowym
NERKI
Główne miejsce syntezy 1,25 (OH)2 D
Synteza zależna jest od wielofunkcyjnego receptora
klirensującego – megaliny, która występuje w
cewkach proksymalnych kanalików nerkowych
Megalina cewkowa wiążąc przesączoną w
kłębuszkach 25(OH)D (związaną z białkiem
nośnikowym) przekazuje ją do komórek
cewkowych, gdzie obecna jest 1alfa hydroksylaza
1 alfa hydroksylaza katalizuje przyłączenie grupy
OH do pierwszego węgla w pierścieniu A co w
efekcie prowadzi do powstania najbardziej
aktywnego metabolitu witaminy D3 ( 1,25 ( OH) 2 D
- cholekalcytriol)
Pozanerkową konwersję 25(OH) D do
1,25 (OH)2 D wykazano również w :
•
Tkankach ziarniczych
•
Tkance kostnej
•
Monocytach
•
Łożysku
MECHANIZMY REGULUJĄCE
METABOLIZM WITAMINY D3
Regulacja metabolizmu witaminy D3
zależy od
etapu przemian. Wyróżniamy regulację na
poziomie:
•
syntezy skórnej
•
hydroksylacji wątrobowej
•
hydroksylacji nerkowej
REGULACJA NA ETAPIE
SYNTEZY SKÓRNEJ
Synteza skórna jest procesem
nieenzymatycznym,
zachodzącym pod wpływem promieniowania UV,
jego intensywność zależy od:
•
Intensywności promieniowania ( zależność
wprost proporcjonalna)
•
Czasu ekspozycji ( zależność odwrotnie
proporcjonalna)
•
Pigmentacji skóry ( zależność odwrotnie
proporcjonalna)
•
Wieku (zależność odwrotnie proporcjonalna)
REGULACJA NA I ETAPIE
HYDROKSYLACJI (WĄTROBA)
Mitochondrialna 25 -hydroksylaza nie jest ściśle
regulowana, podczas gdy hydroksylacja
mikrosomalna podlega regulacji przez :
•
Produkt reakcji [25(OH)D] – spadek
aktywności
•
Substrat [ witamina D3] – wzrost akywności
•
Stężenie DBP – wzrost aktywności
•
Niektóre leki ( np. przeciwpadaczkowe)
-wzrost
aktywności
REGULACJE NA II ETAPIE
HYDROKSYLACJI (NERKA)
Regulacja na II etapie hydroksylacji zachodzi
przy udziale czynników wpływających na
wzrost oraz spadek aktywności 1 alfa
hydroksylazy.
czynniki
powodujące wzrost
aktywności
czynniki
powodujące spadek
aktywności
Dieta
ubogowapniowa
1,25 (OH) 2 D
hipokalcemia
hiperkalcemia
hipofosfatemia
hiperfosfatemia
PTH
niedobór PTH
peptyd PTH
podobny PTHrP
niedobór PTHrP
prostaglandyny
kalcytonina
insulina
kwasicza
konstelacja
metaboliczna
estrogeny
hormony tarczycy
KATABOLIZM METABOLITÓW
WITAMINY D3
We krwi obecne są trzy metabolity witaminy D3:
•
25 (OH) D
•
1,25 (OH)2 D
•
24,25 (OH)2 D
Powyższe związki ulegają stopniowej eliminacji z ustroju w wyniku
konwersji w
związki bardziej polarne w tkankach docelowych oraz z żółcią.
•
metabolity witaminy D3 po sprzężeniu z kwasem glukuronowym lub
siarkowym dostają się do jelita z żółcią i podlegają krążeniu jelitowo
– wątrobowemu
•
w warunkach fizjologicznych tylko 3 % z krążących we krwi
metabolitów ulega wydaleniu z moczem i kałem
Ważnym szlakiem katabolizmu aktywnych metabolitów witaminy D3 jest
synteza
kwasu kalcitrionowego poprzez syntezę 1,24,25 (OH)3 D i oksydatywne
rozszczepienie łańcucha bocznego
MECHANIZM DZIAŁANIA
WITAMINY D
•
Najistotniejszym czynnym metabolitem
witaminy
D3 jest 1,25 (OH)2 D.
•
Jego mechanizm działania odpowiada
ogólnym
zasadom działania związków steroidowych.
•
Wiąże się on ze swoistym cytozolowym
receptorem
( kalcitriolowym) w narządzie docelowym
RECEPTOR KALCITRIOLOWY
•
Receptor kalcitriolowy
należy do rodziny
receptorów
steroidowych.
•
Ma masę cząsteczkową
wynoszącą 50 – 60 D i
związany jest w 80 % z
jądrem komórkowym.
•
Domena tego receptora
wiążąca kalcytriol wykazuje
wysokie powinowactwo i
małą wydajność.
•
Receptor wykazuje
motyw„ palca cynkowego”
MECHANIZM DZIAŁANIA -
ETAPY
1) cząsteczka steroidu wnika do docelowej komórki
receptorowej na drodze dyfuzji niejonowej
2) stereospecyficzne, niekowalentne związanie
cytozolowego receptora VDR przez witaminę D
3) heterodimeryzacja receptora VDR z retinoidowym RXR
4) przyłączenie powstałego heterodimeru do regulatorowej
sekwencji DNA tzw. sekwencji HRE, leżącej poza
regionem promotorowym odpowiedniego genu
5) sekwencje te mogą być odpowiedzialne albo za
wzmocnienie albo za wyciszenie procesów transkrypcji
genów białek docelowych dla witaminy D
6) ostatecznym efektem wiązania hormonu z receptorem
jest pobudzenie lub zahamowanie syntezy
specyficznego mRNA
Ryc. Regulacja ekspresji genów za pośrednictwem
kalcitriolu
ZNACZENIE BIOLOGICZNE
1,25 (OH)2 D
Efekty biologiczne działania 1,25 (OH)2 D zależne są od :
•
Liczby receptorów VDR
•
Powinowactwa receptorów VDR do 1,25 (OH)2 D
•
Heterodimeryzacji kompleksu VDR – 1,25 (OH)2 D z
receptorem retinoidowym X
•
Powinowactwa heterodimeru do odpowiedniego elementu
odpowiedzi na poziomie DNA jądrowego oraz od katabolizmu
kalcitriolu
Jedną z najważniejszych funkcji tego hormonu jest regulacja
gospodarki wapniowo fosforanowej poprzez wpływ na :
•
jelito
•
nerkę
•
kość
•
przytarczyce
Ryc.Wpływ witaminy D na organizm człowieka. Syntetyzowana w skórze witamina D
trafia do krwioobiegu, skąd przenoszona jest do różnych tkanek i organów. Obecność
receptorów VDR w organach zaangażowanych w utrzymanie homeostazy mineralnej
(jelito, kość, nerka, przytarczyce), jak również w tkankach i organach innego rodzaju
(komórki β trzustki, komórki układu immunologicznego) świadczy o szerokim spektrum
działania kalcitriolu
WPŁYW NA JELITO
Kalcytriol (1,25(OH)2D) działa na enterocyt w sposób
bezpośredni i pośredni, doprowadzając w efekcie do wzrostu
absorpcji wapnia z przewodu pokarmowego
1) Działanie bezpośrednie : modyfikacja struktury fosfolipidów
błony luminalnej, co może powodować lokalny wzrost
przepuszczalności błony luminalnej dla jonów. Ten etap
działania witaminy D jest niezależny od syntezy białek de
novo
2) Działanie pośrednie : aktywacja genomu i synteza de novo
białka wiążącego wapń CaBP
Kalcytriol w niewielkim stopniu reguluje transport fosforanów
przy udziale zależnego od witaminy D kotransportera sodowo -
potasowego
WPŁYW DIETY NA JELITOWĄ
ABSORPCJĘ WAPNIA
Zawartość wapnia i fosforu w diecie wpływa na stężenie jelitowe CABP, a tym
samym na absorpcję wapnia z przewodu pokarmowego (AbCa). Wykazano, że
jelito odznacza się dużymi zdolnościami adaptacyjnymi w tym zakresie.
•
Przy stosowaniu diety o niskiej zawartości wapnia jelito wytwarza znacznie
więcej CaBP niż przy podawaniu diet o dużej zawartości wapnia, gdy synteza
CaBP jest kilka razy mniejsza
•
W przypadku stosowania diety o niskiej zawartości wapnia dochodzi do
hipokalcemii, która jest bodźcem do wydzielania parathormonu (PTH) przez
przytarczyce
•
Parathormon natomiast jest silnym stymulatorem działania 1α hydroksylazy
nerkowej, doprowadzającym do wzrostu syntezy 1,25(OH)2D
•
Z chwilą normalizacji stężenia wapnia w surowicy zmniejsza się synteza PTH
i dzięki temu zmniejsza się aktywność 1α hydroksylazy nerkowej,
doprowadzając do zmniejszonej syntezy1,25(OH)2D, spadku syntezy CaBP w
jelicie, co w ostateczności prowadzi do spadku absorpcji wapnia w
przewodzie pokarmowym
WPŁYW NA NERKĘ
Nerki są miejscem biosyntezy 1,25(OH)2D oraz
organem jej docelowego działania
•
1,25(OH)2D stymuluje wchłanianie zwrotne
wapnia i fosforanów z płynu cewkowego do
krwi
•
Ogranicza także swoją własną syntezę,
aktywując enzym 24 hydroksylazę witaminy
D oraz inicjując kataboliczną kaskadę 25
(OH) D oraz 1,25 (OH) 2D
WPŁYW NA TKANKĘ KOSTNĄ
•
witamina D jest niezbędna do prawidłowego
rozwoju i mineralizacji kości
•
receptory dla 1,25(OH)2D oraz białko
wiążące
wapń (CaBP) o ciężarze cząsteczkowym 28 tys.
daltonów odkryto w osteoblastach i
chondrocytach
•
receptory dla 1,25 (OH) 2D występują
również w komórkach zrębu
WPŁYW NA TKANKĘ KOSTNĄ
CD
•
Witamina D3 pobudza działanie osteoblastów, w wyniku
czego
zaczynają syntezę i uwalnianie do otoczenia składników
macierzy
organicznej
•
1,25 (OH) 2D3 stymuluje resorpcję tkanki kostnej, a także
reguluje proces rekrutacji i fuzji jednojądrzastych prekursorów
w
wyniku przyspieszenia syntezy i wydzielania M -CSF , IL-1 , IL
-6
•
Aktywny metabolit witaminy D3 może stymulować ekspresję
genu kodującego RANKL/OPGL w osteoblastach i poprzez ten
gen
wpływać na osteoklastogenezę oraz aktywność resorpcyjną
dojrzałych osteoklastów
•
1,25 (OH)2 D2 może również hamować apoptozę
osteoklastów
•
Ponadto witamina D3 reguluje stężenie jonów wapniowych w
osoczu
WPŁYW NA PRZYTARCZYCE
Za pośrednictwem receptora VDR na
przytarczycach
aktywna forma witaminy D hamuje syntezę i
wydzielanie
PTH
NIEDOBÓR WITAMINY D
Przyczyny niedoboru :
•
Zmniejszony dowóz z pożywieniem i
zaburzenia
wchłaniania
•
Upośledzona synteza skórna
•
Zaburzona hydroksylacja
•
Nadmierny katabolizm
•
Zmniejszona wrażliwość tkanek docelowych na
1,25 (OH) 2 D (defekt receptora)
•
Otyłość ( magazynowanie w tkance tłuszczowej
oraz powolne uwalnianie do krwiobiegu)
SKUTKI NIEDOBORU
WITAMINY D
•
Zmniejszenie absorpcji wapnia i fosforu w jelitach
•
Spadek stężenia wapnia i fosforu we krwi
•
Wtórny wzrost uwalniania PTH przez przytarczyce
•
Zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz zwiększone
wydalanie fosforu z jednoczesnym zwiększeniem resorpcji
wapnia i fosforu w kościach – w efekcie dochodzi do
przywrócenia prawidłowego poziomu wapnia we krwi przy
towarzyszącym mu zbyt niskim poziomem fosforanów
•
zaburzenia dojrzewania i mineralizacji nowo powstającej
tkanki kostnej w miejscach jej przebudowy bądź gromadzenia
się tkanki chrzęstnej w kościach dzieci rosnących
NOWE SPOJRZENIE NA
WITAMINĘ D
Witamina D oprócz jej głównej funkcji związanej z
regulacją gospodarki wapniowo-fosforanowej, poprzez
receptor VDR bierze również udział w :
1) proliferacji i różnicowaniu komórek
2) wydzielaniu insuliny
3) działaniu pro – lub antyapoptogennym czyli
chorobach:
•
nowotworowych
•
immunologicznych
•
neurologicznych
•
nadciśnieniu
•
cukrzycy
Dziękuję za uwagę !