Estrogeny

 

 

Biosynteza estrogenów

Estrogeny wytwarzane są przez aromatyzację androgenów.

Kompleks enzymatyczny określany jako aromataza zawiera 
oksydazę         P-450 o mieszanej funkcji.

Z testosteronu produkowany jest estradiol.

Z andriostandionu wytwarzany jest estron.

 

 

Receptory estrogenowe i mechanizm działania 

estrogenów

Estrogeny działają poprzez interakcję z receptorami 
estrogenowymi, które należą do nadrodziny receptorów 
jądrowych.
Geny receptorów estrogenowych są zlokalizowane na oddzielnych 
chromosomach:

ESR

1

 – koduje ERα

ESR

2

 – koduje ERβ.

 

 

Receptory estrogenowe c.d.

Receptor estrogenowy jest podzielony na 6 funkcjonalnych 
domen:

domena A/B zawiera segment aktywacyjny AF-1 

(activation 

function – 1) i może aktywować transkrypcję 

niezależnie od 

ligandu;

domena C zawiera domenę wiążącą DNA (DNA-

binding 

  

domain), która zawiera cztery cysteiny 

rozmieszczone w 

dwóch cynkowych palcach; domena ta 

przyłącza receptor do 

DNA;

domena E/F posiada domenę zawierającą funkcję 

aktywacyjną AF-2 oraz domenę HBD (hormone binding 
domain) warunkująca wiązanie ligandu do receptora. 

 

 

Receptory estrogenowe c.d.

Ludzki receptor ERβ nie zawiera domeny AF-1.

W obu receptorach estrogenowych domeny DBD (DNA-binding 
domain) 
mają w 95 % homologiczny skład aminokwasów. 
Sugeruje to, że oba receptory rozpoznają podobne sekwencje 
aminokwasów i stad mogą regulować czynność tych samych 
genów.

Domena HBD w receptorach ERα i ERβ jest homologiczna tylko 
w 53 %.

Różnice w budowie ERα i ERβ wskazują, że obie izoformy 
receptora estrogenowego spełniają różne funkcje fizjologiczne i 
wykazują zróżnicowane powinowactwo do estrogenów.     

 

 

Receptory estrogenowe c.d.

ERα – wykazuje znaczna ekspresję w żeńskim szlaku 
reprodukcyjnym – głównie macicy, pochwie i jajnikach oraz 
gruczołach piersiowych;
Występuje tez w podwzgórzu, komórkach śródbłonkowych i 
mięśniach gładkich naczyń.

ERβ – wykazuje znaczna ekspresję w jajnikach i prostacie; ma 
niską ekspresję w płucach, kościach i w naczyniach.

Wiele komórek wykazuje ekspresje obu receptorów, które mogą 
przybierac forme homo- i heterodimerow.

  

 

 

Mechanizm działania estrogenów

Po przyłączeniu ligandu (estrogen) do receptora następuje 
dimeryzacja receptorów estrogenowych.
Domeną DBD heterodimery przyłączają się do DNA i przez 
aktywatory AF-1 i AF-2 mogą wpływać na aktywność promotora 
transkrypcji.
Do regulacji aktywności promotora transkrypcji może być 
potrzebny tylko jeden receptor estrogenowy lub oba receptory 
heterodimeru jednocześnie.
W zależności od funkcji fizjologicznej procesy transkrypcji DNA w 
komórkach poszczególnych tkanek mogą być pobudzane tylko 
przez jeden aktywator: AF-1 lub AF-2 albo przez oba aktywatory 
AF-1 i AF-2.
Aktywator AF-1 może być pobudzany niezależnie od estrogenów.
Aktywator AF-2 jest pobudzany tylko przez estrogeny. 

 

 

 

Miejsca wytwarzania estrogenów

Estradiol i estron powstają w:
1. Jajnikach, głównie w komórkach osłonki pęcherzyka 

jajnikowego i zluteinizowanych komórkach osłonki ciałka 
żółtego, ponadto  także w komórkach ziarnistych i 
strukturach osłonkowych zrębu jajnika.

2. Łożysku, przede wszystkim w zespólni (syncytium) 

kosmków. Synteza estrogenów w łożysku w znacznej części 
następuje przez transformację dehydroepiandrosteronu, 
który pochodzi z kory nadnerczy matki i płodu.

3. Warstwie siateczkowatej kory nadnerczy (dlatego u kobiet 

po operacyjnej kastracji wydzielane są mierzalne ilości 
estrogenów).

4. Narządach obwodowych na drodze konwersji z testosteronu 

i innych androgenów.

 

 

Miejsca wytwarzania estrogenów c.d.

O estriolu wiadomo, że poza ciążą jest on jedynie 
metabolitem estradiolu i estronu.

Podczas ciąży wskutek zmienionych procesów 
enzymatycznych jest wytwarzany wspólnie przez 
matkę i płód, głównie z dehydroepiandrosteronu.

Oznaczanie estriolu podczas ciąży jest zatem ważnym 
testem oceniającym czynnościową jedność matczyno-
płodową

 

 

Ilość wytwarzanych estrogenów

Dzienne wytwarzanie estrogenów w jajnikach podczas cyklu 
miesiączkowego wynosi  od 0.1 do 0.35 mg.

Całkowita ilość estrogenów wytwarzanych podczas 
prawidłowego cyklu wynosi od 4 do 8 mg.

Stężenie estrogenów zmienia się cyklicznie.

We wczesnej fazie pęcherzykowej stężenie estrogenów wynosi od 50 
pg/ml do 80 pg/ml.
W późnej fazie pęcherzykowej szybko wzrasta, osiągając stężenia 
przedowulacyjne od 200 do 300 pg/ml.
W czasie jajeczkowania ponownie zmniejsza się stężenie estrogenów i 
podczas następującej fazy ciałka żółtego osiągają płaski szczyt, który 
nie przekracza 150 pg/ml.
W czasie miesiączki osiągają stężenie wyjściowe. 

 

 

Metabolizm estrogenów

Metabolizm estrogenów zachodzi w:
1. Narządach docelowych narządy płciowe, gruczoły sutkowe)
2. Wątrobie
3. Nerkach
4. Nadnerczach
5. Krwinkach czerwonych

Dzięki obecności we krwi 17β-dehydrogenazy we wszystkich tych 
narządach istnieją możliwości przekształcania 17β-estradiolu do 
estronu.
Wątroba ma ponadto 16α-hydroksylazę, która umożliwia 
powstawanie w niej estriolu i 16α-hydroksyestronu.
Wątroba ma również zdolność hydroksylacji i metylacji przy C-2.

  

 

 

Eliminacja estrogenów

Eliminacja estrogenów z organizmu odbywa się głównie z 
moczem.

Estradiol, estron i estriol wydalają się z moczem przede 
wszystkim jako metabolity połączone z kwasem 
glukuronowym, a tylko w niewielkim stopniu jako siarczany.

Wydalanie estrogenów jest zależne od fazy cyklu:

w I fazie 10 – 25 µg/24 h,
w II fazie 30 - 50 µg/24 h.

Podczas ciąży głównym estrogenem wydalanym z moczem jest 
glukuronian estriolu.

Niewielka ilość estrogenów jest wydalana z kałem.

 

 

Klirens metaboliczny hormonów steroidowych

Stężenie hormonu we krwi jest wypadkową jego wytwarzania i 

katabolizmu.

Wytwarzanie hormonu – stężenie we krwi = klirens metaboliczny

Klirens metaboliczny (MCR) polega na tym, że w określonej  jednostce czasu cała 

objętość osocza zostaje oczyszczona z danego związku (metabolizm, 
wydalanie).

Pod względem wielkości MCR, hormony steroidowe można 
podzielić na 3 grupy:

1. MCR jest równy przepływowi przez wątrobę – 1500 l/24 h 

(aldosteron, 

DHA) – cała ilość jest rozkładana przy przejściu 

przez wątrobę.

2. MCR jest mniejszy niż przepływ przez wątrobę (testosteron, 

kortyzol, estradiol); te hormony są chronione przed metabolizmem.

3. MCR jest znacznie większy niż przepływ przez wątrobę 

(androstendiol, progesteron); istnieje znaczny metabolizm 
pozawątrobowy.  

 

 

Białka transportowe osocza  dla estrogenów i 
gestagenów

SHBG – globulina wiążąca hormony płciowe (sexual hormone 
binding globulin)
CBG – globulina wiążąca kortykosteroidy (corticoid binding 
globulin)

Z SHBG wiążą się:

estrogeny,
testosteron,
DTH.

Z CBG wiążą się:

progestyny,
kortyzol.

CBG wykazuje małe powinowactwo do estradiolu, estronu, 
testosteronu i DHT.
 

 

 

Działanie biologiczne estrogenów

1. Działanie estrogenów na narządy płciowe

2. Nieswoiste (pozanarządowe) działanie 

estrogenów

 

 

Działanie estrogenów na narządy płciowe

1. Nabłonek pochwy 

Estrogeny (głównie estriol) działają silnie proliferacyjnie na 
nabłonek pochwy.
Estradiol powoduje zwiększenie odsetka komórek 
powierzchniowych, wpływa na ich kwasochłonność i 
kariopyknozę (caryopycnosis).

Stosunek powierzchniowych komórek z pyknotycznym jądrem do niżej 
położonych komórek z pęcherzykowatym jądrem stanowi wskaźnik 
(indeks) kariopyknozy.

 

Wskaźnik (indeks) eozynofilii to stosunek liczby komórek 
kwasochłonnych do niekwasochłonnych.

Określenie wskaźnika kariopyknozy (w mniejszym 
stopniu wskaźnika eozynofilii) jest ważną metodą 
oceny działania estrogenów na nabłonek pochwy.

 

 

2. Gruczoły kanału szyjki macicy

Estrogeny mają wpływ na tworzenie i wydzielanie śluzu (jego 
ilość i jakość zależy od fazy cyklu miesiączkowego).
W wyniku działania estradiolu w późnej fazie folikularnej śluz 
jest wodnisty, obfity, ciągliwy i krystalizuje w postaci paproci. 
Jest on łatwo przepuszczalny dla plemników.

3. Macica

Działanie estrogenów polega na zwiększeniu przepływu krwi 
przez macicę, powiększenie objętości masy mięśniowej przez 
zwiększenie biosyntezy białek i zwiększeniu uwodnienia 
macicy. 
Biosynteza białek kurczliwych wzmaga wrażliwość mięśnia 
macicznego na oksytocynę.
Zasadnicze działanie estrogenów dotyczy błony śluzowej 
macicy (endometrium). Pobudzają one wzrost błony śluzowej 
macicy (komórek nabłonkowych, podścieliska i naczyń) oraz 
gruczołów, które wzrastają ale pozostają proste. 

 

 

4. Jajowody

Pod wpływem estrogenów rozwija się nabłonek rzęskowy.
Estrogeny wpływają również na kurczliwość jajowodów, 
ułatwiając transport zapłodnionego jaja.

5. Gruczoł sutkowy

Estrogeny i progesteron pobudzają wzrost tkanki gruczołowej 
i przyczyniają się do zrazikowo-cewkowo-przewodowej 
budowy. Rozwój sutka jest ponadto wspierany przez 
prolaktynę, hormon wzrostu, hormony gruczołu tarczowego, 
hormony przytarczyc, insulinę i kortyzol. 
Estrogeny pobudzają wzrost i rozrost nabłonka dróg 
wyprowadzających.
Gestageny pobudzają tworzenie pęcherzyków nabłonka 
wydzielniczego.

 

 

Nieswoiste (pozanarządowe) działanie 

estrogenów

1. Ośrodkowe działanie estrogenów

Wpływ na wydzielanie hormonów gonadotropowych.

2. Działanie estrogenów na układ wegetatywny

Zwiększenie aktywności układu przywspółczulnego. 
Zwiększenie wydolności i hamowanie depresji.

3. Estrogeny a przemiana materii

Zwiększają ukrwienie i przepuszczalność błony 
komórkowej, zatrzymują K

+

, Ca

2+

 i H

2

O. 

Zmniejszają stężenie β-lipoprotein i cholesterolu, a 
zwiększają stężenie α-lipoprotein.
Powodują hyperglikemię, która w warunkach fizjologicznych 
zostaje wyrównana zwiększonym wydzielaniem insuliny.
powodują zwiększenie białek transportujących osocza: 
transkortyny, TBG i SHBG.   

 

 

4. Estrogeny a czynniki krzepnięcia

Zwiększają stężenie protrombiny, zwiększają zdolność 
adhezyjną płytek krwi , zmniejszają aktywność 
antytrombiny III.

5. Kości

Estrogeny zwiększają wbudowywanie Ca i P do kości; 
przyśpieszają kostnienie tarcz wzrostowych kości długich.

6. Skóra

Powodują rozrost skóry.

 

 

Estrogeny wpływ na procesy metaboliczne 
kości

→ proces przebudowy kości jest regulowany przez 
17β-estradiol; 17

α

-estradiol nie wykazuje tego 

działania
→ 17β-estradiol przyspiesza proces przekształcania 
mezenchymalnych komórek zrębu siateczki w 
osteoblasty
→ 17β-estradiol w osteoblastach zwiększa 
wytwarzanie kolagenu typu I
→ 17β-estradiol może pobudzać aktywność 
osteoblastów pośrednio przez stymulację 
wydzielania limfokin przez limfocyty T (limfokiny 
pobudzają wzrost i różnicowanie osteoblastów)
→ Estrogeny hamują powstawanie osteoklastów 
przez hamowanie wytwarzania IL-1 i TNF-α w 
monocytach oraz IL-1 
w limfocytach T
→ Estrogeny hamują dojrzewanie osteoklastów przez 
hamowanie wytwarzania RANKL, PGE2 i czynnika 
pobudzającego wzrost kolonii makrofagów (M-CSF)

 

 

Estrogeny wpływ na procesy metaboliczne 
kości

→ Estrogeny przez wzrost wytwarzania IL-6 w komórkach 
zrębu siateczki pobudzają w osteoblastach wytwarzanie 
białka OPG (osteoprotegeryny) 
i zwiększają inaktywację RANKL
→ Estrogeny przez zwiększenie wytwarzania TGF-β w 
komórkach zrębu przyspieszają proces apoptozy 
osteoklastów
→ Niedobór 17β-estradiolu → zmniejszenie aktywności 
osteoblastów → zwiększenie aktywności osteoklastów na 
skutek braku hamowania osteoklastów przez osteoblasty 
na drodze parakrynnej oraz w wyniku braku hamowania 
przez estrogeny pobudzającego działania parathormonu 
na osteoklasty → osteoporoza pomenopauzalna

Podręcznik prof. Jańca strony 874 
- 875

 

 

Wpływ menopauzy na starzenie się skóry 
publikacja

Przygotować
→ wpływ estrogenów na skórę
→ zmiany skórne związane z menopauzą
→ wpływ HTZ na skórę

→ 

działania niepożądane 

estrogenów !!! (ryzyko 
onkologiczne i inne; stosujemy 
tylko gdy objawy systemowe 
menopauzy są uciążliwe; zmiany 
skórne nie są wskazaniem do 
substytucji hormonalnej)

 

 

Zastosowanie estrogenów

2. Estrogeny w menopauzie.
3. Zaburzenia miesiączkowania

 

 

Estradiol - działania niepożądane

1. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (nudności, 

jadłowstręt, wymioty, skurcze jelitowe, wzdęcia, żółtaczka 
cholestatyczna, ułatwione powstawanie kamieni żółciowych).

2. Zaburzenia układu moczowo – płciowego (zatrzymywanie H

2

O 

i 

Na

+

 w organizmie, krwawienia i plamienia z dróg rodnych, 

nadmierne wytwarzanie śluzu w szyjce macicy, 

uczynnienie 

objawów endometriozy, hiperplazja blony 

sluzowej macicy, objawy 

podrażnienia pęcherza 

moczowego).

3. Zaburzenia endokrynologiczne (zwiększenie stężenia glukozy 

we krwi i obniżenie tolerancji na węglowodany).

4. Zaburzenia ze strony OUN (bóle głowy, depresje, niepokój, 

zawroty głowy, uczucie zmeczenia).

   

 

 

Estradiol – dz. niepożądane c.d.

5. Zaburzenia dermatologiczne (wypadanie włosów, skórne 

reakcje 

alergiczne, wysypki, wybroczyny, świąd skóry, 

przebarwienia na skórze, grzybica pochwy).

6. Zaburzenia sercowo-naczyniowe (podwyższenie ciśnienia 

tętniczego, nasilenie bólów migrenowych).

7. Zaburzenia hematologiczne związane ze zwiększeniem 

krzepnięcia krwi zakrzepowe; zwiększa stężenie protrombiny 
i czynników krzepnięcia VII, VIII, IX i X (zapalenie żył, 
zatorowość płucna, zakrzepica naczyń mózgowych).

8. Nie można też wykluczyć możliwości zakrzepicy naczyń 

wieńcowych i naczyń siatkówki oraz zapalenia nerwu 
wzrokowego.  

 

 

Estradiol – dz. niepożądane c.d.

9. Estradiol może wywołać lub zaostrzyć porfirię.

10. Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.

11. Może powodować rozwój nowotworów piersi, macicy i 

wątroby.

12. Może powodować nadwrażliwość na noszone soczewki 

kontaktowe.

13. Podczas stosowania plastrów na skórę może się pojawić 

świąd i podrażnienie skóry w miejscu naklejenia plastra.