Zjawisko kindlingu w
Zjawisko kindlingu w
patogenezie lęku
patogenezie lęku
Aleksander Araszkiewicz, Marek Runge
Aleksander Araszkiewicz, Marek Runge
Katedra i Klinika Psychiatrii
Katedra i Klinika Psychiatrii
AM w Bydgoszczy
AM w Bydgoszczy
Zjawisko kindlingu w
Zjawisko kindlingu w
patogenezie lęku
patogenezie lęku
Aleksander Araszkiewicz, Marek Runge
Aleksander Araszkiewicz, Marek Runge
Katedra i Klinika Psychiatrii
Katedra i Klinika Psychiatrii
AM w Bydgoszczy
AM w Bydgoszczy
„Źródłem każdego zachowania
jest funkcjonowanie układu nerwowego
i stąd cała patologia behawioralna
jest odzwierciedleniem dysfunkcji
mózgowej.
Nie znaczy to, że środowisko
psychologiczne nie wywiera tutaj
istotnego wpływu. Przeciwnie, dysfunkcja
mózgu może być bezpośrednią
konsekwencją stresu psychologicznego”
Definicja
Definicja
„(...) Tutaj lęk Występuje jakby w skoncentrowanej postaci.
Bez uchwytnych przyczyn chorego ogarnia paroksyzm
lęku. Ponieważ nasilenie lęku jest bardzo duże, nie ma on
charakteru ciągłego jak w przypadku nieokreślonego
niepokoju, ale występuje jakby w formie wyładowania. Taki
atak lęku trwa różnie – od kilku minut do kilku godzin.
Warto może wspomnieć, że analogiczne ataki lękowe
występują czasem jako postać padaczki skroniowej, co
przemawia za ich napadowym charakterem.”
A. Kępiński, „Lęk”, 1972
nadaktywność układu noradrenergicznego (teoria miejsca
nadaktywność układu noradrenergicznego (teoria miejsca
sinawego- locus coreleus)
sinawego- locus coreleus)
(Redmond i Huang, 1987)
(Redmond i Huang, 1987)
nadaktywność układu serotoninowego
nadaktywność układu serotoninowego
(Harney i Heninger, 1986; Kahn i wsp., 1988; Targum i Morskott, 1989;
(Harney i Heninger, 1986; Kahn i wsp., 1988; Targum i Morskott, 1989;
Den Boer i Westenberg, 1990)
Den Boer i Westenberg, 1990)
rola układu GABA-ergicznego (teoria benzodiazepinowa)
rola układu GABA-ergicznego (teoria benzodiazepinowa)
(Carr i Sheckan, 1984)
(Carr i Sheckan, 1984)
teoria pozornego duszenia (suffocation false alarm)
teoria pozornego duszenia (suffocation false alarm)
(Klein, 1993)
(Klein, 1993)
teoria rozniecania (kindling)
teoria rozniecania (kindling)
(Post, 1975; Araszkiewicz i Rybakowski, 1997)
(Post, 1975; Araszkiewicz i Rybakowski, 1997)
teoria genetyczna (pojedynczy gen dominujący w chromosomie 16)
teoria genetyczna (pojedynczy gen dominujący w chromosomie 16)
(Crowe, 1987)
(Crowe, 1987)
Etiopatogeneza lęku
Etiopatogeneza lęku
napadowego (teorie
napadowego (teorie
biologiczne)
biologiczne)
Zaburzenie paniczne jako
Zaburzenie paniczne jako
zjawisko rozniecaniopodobne
zjawisko rozniecaniopodobne
Niski próg lęku
Powracające ataki subpaniczne
Ataki paniki
Zaburzenie paniczne
Skłonność genetyczna
Klasyczne warunkowanie
Uczenie się stronienia
Mechanizm
rozniecaniopodobny
(Rosenberg 1989)
Wrodzona podatność zachorowania
Wrodzona podatność zachorowania
na zaburzenia paniczne
na zaburzenia paniczne
Behavioural
inhibition
Childhood
anxiety
Social
phobia
Panic
disorder
Reactive
infant
Inhibited
toddler
Peripheral in
Peer play
Social fears/
Social phobia
Onset of panic
disorder
.3 2 5 8 13 14-18 20 30
Age (years)
Pollack et al. (1993)
MODEL PSYCHODYNAMICZNY LĘKU NAPADOWEGO
podatność
wrodzona wrażliwość
neurofizjologiczna neurofizjologiczna
zachowania rodziców
wywołujące strach
podatność konflikt: zależność/niezależność
psychologiczna zaburzone relacje z obiektem
niewydolne mechanizmy obronne
podwyższona częstość i intensywność
negatywnych emocji
pogłębienie wrażliwości neurofizjologicznej
stres biologiczny lub
psychologiczy
aktywacja erozja poczucia bezpieczeństwa
neuropsychologiczna zmiany neurofizjologiczne związane
z poczuciem braku kontroli
powtarzające się
negatywne emocje
pierwszy napad paniki
zmiany w okolicy hipokampalnej
zmiany w okolicy hipokampalnej
w pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)
w pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)
Reiman, 1988
Reiman, 1988
wzmożony przepływ krwi przez bieguny skroniowe (PET)
wzmożony przepływ krwi przez bieguny skroniowe (PET)
Reiman, 1989
Reiman, 1989
zmiany w okolicach płata skroniowego w MRI
zmiany w okolicach płata skroniowego w MRI
Fontaine i wsp., 1990
Fontaine i wsp., 1990
zmiany w EEG - 14-16 %
zmiany w EEG - 14-16 %
Lepola i wsp., 1990; McNamora 1990; Abraham i Duffy, 1991
Lepola i wsp., 1990; McNamora 1990; Abraham i Duffy, 1991
38 % u pacjentów po ostrej, niealergicznej reakcji na
38 % u pacjentów po ostrej, niealergicznej reakcji na
penicylinę
penicylinę
Araszkiewicz, 1993
Araszkiewicz, 1993
30% pacjentów z napadami panicznymi ma zmiany w zapisie
30% pacjentów z napadami panicznymi ma zmiany w zapisie
EEG
EEG
Brzeziński, et al. 1996
Brzeziński, et al. 1996
Zmiany w OUN a zespół lęku
Zmiany w OUN a zespół lęku
napadowego
napadowego
Dziedziczny typ zapisu EEG w postaci
Dziedziczny typ zapisu EEG w postaci
niskonapięciowych fal alfa jest wyraźnie
niskonapięciowych fal alfa jest wyraźnie
związany z PD lub GAD.
związany z PD lub GAD.
Niski woltaż fal alfa może być fenotypem
Niski woltaż fal alfa może być fenotypem
EEG leżącym u podnóża zwiększonej
EEG leżącym u podnóża zwiększonej
podatności na zaburzenia lękowe.
podatności na zaburzenia lękowe.
Enoch M.A. et al. 1995
Enoch M.A. et al. 1995
Kindling jako podłoże:
Kindling jako podłoże:
- Padaczki
- Lęku napadowego
- Nawracających chorób
afektywnych
- Uzależnienia od alkoholu
- ?
wielokrotne, powtarzane drażnienie
wielokrotne, powtarzane drażnienie
słabym podprogowym bodźcem wiedzie
słabym podprogowym bodźcem wiedzie
do „spontanicznych” ogniskowych
do „spontanicznych” ogniskowych
wyładowań
wyładowań
i do napadu (np.: padaczkowego)
i do napadu (np.: padaczkowego)
prowadzi to do długotrwałych zmian
prowadzi to do długotrwałych zmian
plastycznych neuronów mózgu,
plastycznych neuronów mózgu,
wyrażających się powstaniem ogniska
wyrażających się powstaniem ogniska
padaczkowego i innych rozsianych
padaczkowego i innych rozsianych
zmian w OUN
zmian w OUN
Zjawisko kindlingu
Zjawisko kindlingu
Kindling
Kindling
N
a
s
il
e
n
ie
o
b
ja
w
ó
w
Czas
Próg
(wyładowania/napadu)
Rodzaje kindlingu
Rodzaje kindlingu
Elektryczny
Farmakologiczny
Kształt fal padaczkowych w kindlingu
Kształt fal padaczkowych w kindlingu
wykazuje stałość, co oznacza
wykazuje stałość, co oznacza
niezmienność anatomicznego podłoża i
niezmienność anatomicznego podłoża i
określoną sekwencję synaptycznego
określoną sekwencję synaptycznego
pobudzenia.
pobudzenia.
Niektóre leki, zwłaszcza miejscowe
Niektóre leki, zwłaszcza miejscowe
analgetyki (kokaina, lidokaina, prokaina)
analgetyki (kokaina, lidokaina, prokaina)
wywołują zjawisko kindlingu.
wywołują zjawisko kindlingu.
Kindling farmakologiczny
Kindling farmakologiczny
(Post, 1987; 1995)
(Post, 1987; 1995)
Badania na zwierzętach
Badania na zwierzętach
• Szyndler i wsp., 2002 – kindling napadów drgawkowych
pentylenetetrazolem odhamowywał zachowania lękowe szczurów
w testach warunkowania strachem
• Hanneson i wsp., 2001 – pełny kindling grzbietowego hipokampa
nie wpływał na reakcje lękowe u szczurów
• Kalynchuk, 2000 – kindling elektryczny ciała migdałowatego
nasilał reakcje lękowe zwierząt
• Adamec, Shallow, 2000 – zachowanie szczurów po stymulacji
jest zależne od subtelnych różnic w umiejscowieniu elektrod
• Adamec, 1994-1999 – u kotów podawanie FG-7142 - substancji
anksjogennej powodowało reakcje obronne na gryzonie; rola
szlaków wychodzących z prawego ciała migdałowatego oraz rec.
NMDA
• Mohapel, McIntyre, 1998 – szczury o różnej podatności na
kindling różnią się reakcjami lękowymi
Można zaryzykować twierdzenie, że
w zależności od metody
kindlingu
a także sposobu jej zastosowania
otrzymywano nieco różniące się
wyniki a podłoże tych różnic nie jest
jasne.
Memory.
Bruzda
podłużna
Zakręt obręczy lewy
prawy
Hipokamp
C.
migdałowate
Ciało
suteczkowat
e
Sklepieni
e
Przegroda
Niektóre struktury układu limbicznego
Dużą rolę w zmianach zachowania po
kindlingu
odgrywa część
bocznopodstawna ciała migdałowatego
prawego.
Kokaina i stymulacja elektryczna zmieniają
Kokaina i stymulacja elektryczna zmieniają
czułość glutaminergicznych receptorów
czułość glutaminergicznych receptorów
metabotropowych grupy II i III w centrum
metabotropowych grupy II i III w centrum
hipokampa.
hipokampa.
Przewlekłe podawanie
kokainy
Utrata funkcji hamującej receptora Glu
Wzmożenie transmisji
synaptycznej
Efekt w postaci lęku i zaburzeń
nastroju
Neugebauer i wsp.,
2000
Implikacje u ludzi
Implikacje u ludzi
•
Kohler i wsp., 2001 – powszechna obecność
zaburzeń
lękowych u pacjentów z padaczką skroniową; po
lobektomii skroniowej zaburzenia obecne przede
wszystkim u pacjentów bez napadów z
przedoperacyjną
aurą lękową
• Lepola, 1994 – „Agorafobia, fobia społeczna i
zaburzenie paniczne są silnie związane z
alkoholizmem.”
Padaczka skroniowa (napady częściowe
Padaczka skroniowa (napady częściowe
złożone) a napady paniczne (PD)
złożone) a napady paniczne (PD)
-
depersonalizacja – derealizacja
depersonalizacja – derealizacja
w padaczce 63%
w padaczce 63%
w PD 48%
w PD 48%
-
u 1/3 pacjentów z PD – d
u 1/3 pacjentów z PD – d
é
é
j
j
à
à
vu, d
vu, d
é
é
j
j
à
à
vecu,
vecu,
nadwrażliwość na dźwięki, światło,
nadwrażliwość na dźwięki, światło,
panoramiczna
panoramiczna
pamięć
pamięć
Zwiększona pobudliwość lub
Zwiększona pobudliwość lub
kindling
kindling
leżą u
leżą u
podłoża patofizjologii PD
podłoża patofizjologii PD
Toni C., et al.., 1990
Toni C., et al.., 1990
Zaburzenia paniczne (PD) jest
Zaburzenia paniczne (PD) jest
znacznie częstsze u alkoholików niż
znacznie częstsze u alkoholików niż
w ogólnej populacji
w ogólnej populacji
Leckman J.F. et al., 1983
Leckman J.F. et al., 1983
Noyes R. et al., 1986
Noyes R. et al., 1986
Związek pomiędzy zależnością do
Związek pomiędzy zależnością do
alkoholu a napadami paniki
alkoholu a napadami paniki
Mechanizmem łączącym oba zaburzenia jest
Mechanizmem łączącym oba zaburzenia jest
Stan nadwrażliwości OUN
Stan nadwrażliwości OUN
jako skutek
jako skutek
wielokrotnych
wielokrotnych
abstynencji po alkoholu
abstynencji po alkoholu
jest
jest
podłożem wzmożonego lęku a następnie
podłożem wzmożonego lęku a następnie
napadów
napadów
paniki.
paniki.
KINDLING.
KINDLING.
Kindling a uzależnienie od alkoholu
Kindling a uzależnienie od alkoholu
Kolejne powtarzające się
Kolejne powtarzające się
Epizody abstynencyjne
Epizody abstynencyjne
u alkoholików
u alkoholików
kindling struktur
kindling struktur
podkorowych
podkorowych
(limbiczne jądro wzgórza i
(limbiczne jądro wzgórza i
podwzgórza).
podwzgórza).
Objawy
Objawy
zespołu abstynencyjnego (od lekkiego
zespołu abstynencyjnego (od lekkiego
drżenia i niepokoju
drżenia i niepokoju
majaczenia) zależą od
majaczenia) zależą od
kumulujących się zmian
kumulujących się zmian fizjologicznych
fizjologicznych
towarzyszących kindlingowi.
towarzyszących kindlingowi.
Ballenger J.C., Post R. et al. 1989
Alkoholowy zespół abstynencyjny
Alkoholowy zespół abstynencyjny
R
e
a
k
cj
e
p
sy
ch
ic
zn
e
Z
a
b
u
rz
e
n
ia
p
sy
ch
o
se
n
so
ry
cz
n
e
w
zr
o
ko
w
e
, s
łu
ch
o
w
e
Lę
k
p
a
n
ic
zn
y
D
e
re
a
liz
a
cja
, d
e
p
e
rs
o
n
a
liz
a
cja
I FAZA
lęk
zespół
majaczeniowy
omamy
iluzje
wizje
pobudzenie
psychoruchowe,
zaburzenie orientacji
POWIKŁANIA
napięcie
niepokój
Zmęczeni
e
zab.
pamięci
Pr
ze
w
le
kłe
s
ta
n
y
z
a
b
u
rz
e
ń
p
sy
ch
ic
zn
y
ch
R
e
a
k
cj
e
o
g
ó
ln
e
Reakcje wegetatywne
wzrost
ciśnienia krwi
zaburzenia
krążenia
zgon
Przyspieszenie tętna
inne gwałtowne reakcje wegetatywne
reakcje psychofizjologiczne=reakcje ostrego stresu
„(...) obraz kliniczny zaburzeń psychicznych
wywołany toksycznym działaniem prokainy jest
identyczny z objawami obserwowanymi u pacjentów
z guzem mózgu płata skroniowego i w czasie
eksperymentalnego drażnienia części układu
limbicznego. W każdym przypadku onrnpp
występowały wyraźne objawy wzmożonej
reaktywności układu wegetatywnego.”
Araszkiewicz, 1992
Ostra niealergiczna reakcja na
Ostra niealergiczna reakcja na
penicylinę prokainową
penicylinę prokainową
R
e
a
k
cj
e
p
sy
ch
ic
zn
e
Z
a
b
u
rz
e
n
ia
p
sy
ch
o
se
n
so
ry
cz
n
e
w
zr
o
ko
w
e
, s
łu
ch
o
w
e
Lę
k
p
a
n
ic
zn
y
D
e
re
a
liz
a
cja
, d
e
p
e
rs
o
n
a
liz
a
cja
I FAZA
lęk
zespół
majaczeniowy
omamy
iluzje
wizje
pobudzenie
psychoruchow,
zaburzenie orientacji
II FAZA
zejście
lęk
napięcie
niepokój
zmęczenie
Napięcie
niepokój
zmęczenie
stany
lękowe
Pr
ze
w
le
kłe
s
ta
n
y
z
a
b
u
rz
e
ń
p
sy
ch
ic
zn
y
ch
III FAZA
R
e
a
k
cj
e
o
g
ó
ln
e
Reakcje wegetatywne
wzrost
ciśnienia krwi
0 10” 12-15” 10-15’ 15-20’
zaburzenia
krążenia
zgon
Przyspieszenie tętna
inne gwałtowne reakcje wegetatywne
reakcje psychofizjologiczne=reakcje ostrego stresu
przebieg jednostajny
przebieg falujący
Hipotetyczny obraz powstawania
Hipotetyczny obraz powstawania
ostrej niealergicznej reakcji
ostrej niealergicznej reakcji
na penicylinę prokainową
na penicylinę prokainową
Gwałtowne reakcje
wegetatywne,
lęk paniczny
Zespół majaczeniowy
Zaburzenia
psychosensoryczne
Reakcja „rozniecania”
toksyczne działanie środka
(prawdopodobnie prokainy
uwalnianej z penicyliny
prokainowej
)
Araszkiewicz, 1992
Karbamazepina – opóźnia rozwój
Karbamazepina – opóźnia rozwój
kindlingu
kindlingu
Hamuje aktywność ognisk
Hamuje aktywność ognisk
powstałych w następstwie
powstałych w następstwie
rozwoju uzależnienia alkohowego.
rozwoju uzależnienia alkohowego.
Malcolm R. et al. 1989
Farmakologiczne leczenie
Farmakologiczne leczenie
zespołu lęku napadowego
zespołu lęku napadowego
Leki przeciwdepresyjne
Leki przeciwdepresyjne
imipramina
imipramina
(Klein 1964; McNair i Kahn, 1981)
(Klein 1964; McNair i Kahn, 1981)
klomipramina
klomipramina
fenelyzyna
fenelyzyna
(Sheehan i wsp., 1980; Solymon i wsp., 1981)
(Sheehan i wsp., 1980; Solymon i wsp., 1981)
inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny
inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny
(Gorman i
(Gorman i
wsp.,1987)
wsp.,1987)
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny
diazepam,
diazepam,
chlordiazepoksyd
chlordiazepoksyd
(Klein, 1980)
(Klein, 1980)
alprazolam
alprazolam
(Choninard, 1982; Schweizer i wsp., 1985)
(Choninard, 1982; Schweizer i wsp., 1985)
clonazepam
clonazepam
(Fontaine i Choninard, 1984; Beaudry i wsp., 1985)
(Fontaine i Choninard, 1984; Beaudry i wsp., 1985)
Farmakologiczne leczenie
Farmakologiczne leczenie
zespołu lęku napadowego c.d.
zespołu lęku napadowego c.d.
Leki przeciwpadaczkowe
karbamazepina
(Tonao i wsp., 1989; Uhde i wsp., 1988; Keck i
wsp.,
1994)
pochodne kwasu walproinowego
(Roy-Byrne i wsp.,
1989; Lum i
wsp.,1990; Woodman i Noyes, 1994)
Beta-blokery
oxprenolol
(Mc Millin, 1873)
propranolol
(Heiser i de Francisco, 1976; Gorman i wsp., 1983)
Strategia leczenia „opornego”
Strategia leczenia „opornego”
zaburzenia panicznego
zaburzenia panicznego
Anticonvulsants (valproate, gabapentin)
Anticonvulsants (valproate, gabapentin)
Clomipramine
Clomipramine
Nefazodone, venlafaxine
Nefazodone, venlafaxine
MAOI
MAOI
Other
Other
Inositol
Inositol
Calcium-channel blockers
Calcium-channel blockers
Lithium
Lithium
Pollack M. 1998
Podsumowanie
Podsumowanie
1.
1.
Zjawisko kindlingu może być
Zjawisko kindlingu może być
ważnym elementem patogenezy
ważnym elementem patogenezy
zaburzeń lękowych, w
zaburzeń lękowych, w
szczególności napadów paniki.
szczególności napadów paniki.
2.
2.
W farmakoterapii zaburzeń
W farmakoterapii zaburzeń
panicznych, leki
panicznych, leki
przeciwpadaczkowe mogą być
przeciwpadaczkowe mogą być
skuteczną „obcją” leczniczą.
skuteczną „obcją” leczniczą.