GENETYKA SCHIZOFRENII

ETIOLOGIA

SCHIZOFRENII

Genetyka

Katedra i Klinika Psychiatrii

A.M. w Bydgoszczy

Zebranie Kliniczne

19 listopada 2003r

Schizofrenia – ICD 10 (1)

Kryteria rozpoznania:
* wg ICD-10: obecność co najmniej jednego

objawu o bardzo wyraźnym nasileniu (a

zazwyczaj dwóch lub więcej mniej

wyrazistych) należących do jednej z grup

wyliczonych poniżej od a do d, albo objawy

należące do co najmniej 2 spośród grup

e-h, były wyraźnie obecne przez większość

czasu w ciągu okresu 1 miesiąca lub dłużej

(stany spełniające wymagania objawowe,

<1m-ca – kwalifikujemy jako zab. psychot.

podobne do schizofrenii (F 23.2))

Schizofrenia – ICD 10 (3)

Grupy objawów:
a) echo myśli, nasyłanie i zabieranie myśli oraz

rozgłaśnianie (odsłonięcie) myśli;

b) urojenia oddziaływania, wpływu,

owładnięcia, wyraźnie odnoszone do ruchów

ciała lub kończyny lub do szczególnych

myśli, działań, odczuć; spostrzeżenia

urojeniowe;

c) głosy omamowe komentujące na bieżąco

zachowanie pacjenta lub dyskutujące między

sobą o pacjencie, albo innego rodzaju głosy

omamowe pochodzące z różnych części ciała;

Schizofrenia – ICD 10 (4)

d) utrwalone urojenia innego rodzaju, których

treść jest niedostosowana kulturowo i

zupełnie niemożliwa do zaistnienia jak:

urojenia tożsamości religijnej lub politycznej,

albo nadludzkich mocy i zdolności;

e) utrwalone omamy z zakresu jakiegokolwiek

zmysłu jeżeli towarzyszą im albo zwiewne i

na wpół ukształtowane urojenia bez wyraźnej

treści, bądź utrwalone myśli nadwartościowe,

albo gdy występują codziennie od tygodni lub

miesięcy;

Schizofrenia – ICD 10 (5)

f) przerwy lub wstawki w toku

myślenia, prowadzące do
rozkojarzenia lub niedostosowania
wypowiedzi, albo neologizmy;

g) zachowanie katatoniczne jak:

pobudzenie, zastyganie lub
giętkość woskowa, negatywizm,
mutyzm i osłupienie;

Schizofrenia – ICD 10 (6)

h) Objawy negatywne jak: apatia, zubożenie

wypowiedzi i zubożenie lub niespójność

reakcji emocjonalnych, co zwykle prowadzi

do społecznego wycofania i zmniejszenia

dostosowania społecznego; należy stanowczo

wykluczyć ich zależność od depresji i

leczenia neuroleptycznego;

i) znacząca, konsekwentna i szeroko zakrojona,

jakościowa zmiana niektórych aspektów

indywidualnego zachowania, przejawiająca

się utratą zainteresowań, bezcelowością,

bezczynnością, postawą zaabsorbowaną sobą

i społecznym wycofaniem się.

Schizofrenia – DSM IV (1)

• wg DSM-IV – kryteria rozpoznania:
A. Charakterystyczne objawy wytwórcze – w

ostrej fazie choroby przez co najmniej 1
tydzień: (1), (2) lub (3) (lub krócej, gdy
objawy ustąpiły po lekach):
1) dwa spośród: urojenia, nasilone omamy,
rozkojarzenie lub wyraźne
niedokojarzenie, objawy katatoniczne,
wyraźnie nie dostosowany lub stepiały
afekt .

Schizofrenia – DSM IV (2)

2) dziwaczne urojenia
3) wyraźne omamy słuchowe, których
treść nie wynika z obniżenia ani
podwyższenia nastroju; głosy
komentujące zachowanie i myśli
pacjenta lub głosy prowadzące dialog.

B. obniżenie poziomu funkcjonowania w

wielu dziedzinach (praca, stosunki
społeczne, zaspokajanie własnych
potrzeb).

Schizofrenia – DSM IV (3)

C. wykluczenie psychozy schizoafektywnej i

choroby afektywnej z objawami

psychotycznymi.

D. objawy choroby występują stale przez co

najmniej pół roku (obejmuje fazę ostrą – co

najmniej 7 dni lub krócej, gdy poprawa po

leczeniu, podczas której obecne były objawy

kryterium A oraz może obejmować fazę

zwiastunów oraz zejściową choroby).

E. wykluczenie uwarunkowań organicznych

zaburzenia.

F. jeżeli w przeszłości rozpoznawano zab.

autystyczne, schi. rozpoznaje się tylko w

przypadku stwierdzenia urojeń i omamów.

Schizofrenia –

Epidemiologia (1)

Ryzyko zachorowania / zgodność genetyczna
• Populacja ogólna – ok. 1%
• Współmałżonek – ok. 2%
• Krewni III stopnia (I kuzyni) – 2% / 12.5%
• Krewni II stopnia – n / 25%

- wujek/ciocia – 2%
- bratanek/bratanica – 4%
- wnuk – 5%
- przyrodnie rodzeństwo – 6%

Schizofrenia –

Epidemiologia (2)

• Krewni I stopnia – n / 50%

- rodzice - 6%
- rodzeństwo – 9%
- dzieci – 13%

` - rodzeństwo + 1 z rodziców chory-17%

- bliźnięta DZ – 17%

• Bliźnięta MZ – 48% / 100%
• Dzieci 2 chorych rodziców – 46% / 100%

(adaptacja za Gottesman – 1991r.)

Schizofrenia –

Epidemiologia (3)

• Badania bliźniąt:

- Torrey (1994r.) – DZ=6%; MZ=28%

• Badania adopcyjne:

- podobne ryzyko zachorowania dziecka

rodzica biologicznego chorującego na

schizofrenię wychowującego się w rodzinie

biologicznej i adopcyjnej (ok. 10 – 15%)
Kety (1991r.) (co potwierdza udział

czynników genetycznych)

Schizofrenia –

Epidemiologia (4)

Ryzyko zachorowania – badania rodzin

(Gottesman & Shields – 1982r.):

Rodzina biologiczna:

- bliźnięta MZ, 1 chory – 46%
- bracia bliźniacy, 1 chory – 14%
- rodzeństwo, 1 chory – 10%
- dziecko, gdy 1 z rodziców chory – 13%
- dziecko, gdy 2 rodzice chorzy – 46%
- grupa kontrolna – 2%

Schizofrenia –

Epidemiologia (5)

Adopcja

- adoptowane dziecko chorej matki – 17%
- adoptowane dziecko zdrowej matki – 0%
- rodzice biolog. chorego dziecka oddanego
do adopcji – 12%
- rodzina adopcyjna chorego dziecka – 2%
- rodzice biolog. grupa kontrolna – 6%
- rodzina adopcyjna, grupa kontrolna – 4%

Schizofrenia –

Epidemiologia (6)

• częstość: M = K; M: przeciętnie w 18

r.ż.;
K: przeciętnie 25 r.ż.;

• ujawnia się najczęściej między 15 a

35 r.ż.

• częściej u najuboższych grup społ.
• częściej pojawia się zimą i wczesną

wiosną

Schizofrenia – Etiologia

(1)

Predyspozycja genetyczna

Wczesny szkodliwy wpływ środowiska

Zaburzenia rozwoju układu

nerwowego

Późny szkodliwy wpływ środowiska

Wcześniejsze dysfunkcje mózgu i

schizofrenia

Ujawniona psychoza

Neurodegeneracja i schizofrenia

hipoteza robocza Ming Tsuang

Schizofrenia – Etiologia

(2)

• Predyspozycja genetyczna: dziedziczenie

poligenowe – liczba zmienionych genów

determinuje indywidualne ryzyko zachorowania

i obraz kliniczny; przekazywanie choroby

możliwe, gdy oboje rodzice są zdrowi, różne

nasilenie objawów, częściej wśród krewnych

pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby,

rzadziej wśród krewnych osób z łagodnym

przebiegiem choroby, ryzyko zachorowania

maleje z liczbą wspólnych genów, choroba

może występować zarówno w rodzinie matki

jak i ojca (90% ma krewnych chorych).

Schizofrenia – Etiologia

(3)

•

Wczesny szkodliwy wpływ środowiska (stres):
c

zynniki pre- i perinatalne: (względny wzrost ryzyka

zachorowania):

- łożysko przodujące – 9

- okołoporodowe uszkodzenie mózgu –

- niezgodność w układzie Rh – 3
- niechciana ciąża – 2
- niedożywienie w I trymestrze ciąży – 2
- infekcja grypowa w II trymestrze ciąży – 2

modyf. za Jones & Cannon, 1998r.

(hipoksja płodu)
Gęstość zaludnienia w miejscu urodzenia (Mortensen, 1999r.)
Sezonowość – częściej urodzeni zimą i wiosną (Torrey)

Schizofrenia – Etiologia

(4)

• Późny szkodliwy wpływ

środowiska (stres):

Czynniki psychospołeczne:

- hałas, zanieczyszczenie środowiska,

kryminogenność, rozwody i inne czynniki
mogące ujawniać chorobę u osób podatnych,
wpływ

gęstości

zaludnienia

Schizofrenia – Etiologia

(5)

Czynniki psychospołeczne cd:

- adopcja dziecka przez dysfunkcyjną rodzinę

(Tienari,

1994r.)

- zaburzenia komunikacji u rodziców

adoptowanego

dziecka

narażonego, zwiększa

ryzyko zachorowania (Wahlberg,

1997r.).

- wczesna utrata ojca przez dziecko obciążone

genetycznie zwiększa ryzyko zachorowania

(Walker,

1981r.)
Teoria infekcyjna: zakażenie wirusem powolnym
(glioza, blizny glejowe, obecność przeciwciał) – wpływ
na sezonowość urodzeń i częstośc powikłań
okołoporodowych.
Wpływ toksyn, środków psychoaktywnych...

Schizofrenia – Etiologia

(6)

• Zaburzenia rozwoju (mikrouszkodzenia) OUN,

wcześniejsza dysfunkcja OUN,

neurodegeneracja – skutki / przyczyny?:
- hipoteza dopaminowa: zaburzenia regulacji

przekaźnictwa dopaminergicznego; wzrost

przewodnictwa dopaminergicznego (gł. w

układzie limbicznym), blokowanie receptorów

D2 -> działanie przeciwpsychotyczne; środki

stymulujące przewodnictwo dopaminergiczne

(amfetamina) nasilają psychozę; działanie

glikokortykosterydów stymuluje

przewodnictwo dopaminergiczne (aktywacja

osi p.p.n. przez stres może nasilać psychozę)

Schizofrenia – Etiologia

(7)

- hipoteza serotoninowa – rola receptora 5-HT2 w
patogenezie schi i mechanizmie działania atypowych
neuroleptyków; wpływ modulujący na
przewodnictwo dopaminergiczne; w schi –
zaburzenie układu fosfatydyloinozytolu (drugi
przekaźnik dla receptorów 5-HT2), zaburzenie
dystrybucji receptorów w korze czołowej; rola
receptora 5-HT2 w rozwoju mózgu; blokowanie
receptora 5-HT2 -> korzystnie na objawy
deficytowe, afektywne, poznawcze schizofrenii oraz
zmniejszenie ubocznych objawów
pozapiramidowych.

Schizofrenia – Etiologia

(8)

układ glutaminergiczny i GABA-ergiczny:

„pierwotny” deficyt przewodnictwa

glutaminergicznego w schi? -> nieprawidłowy

rozwój mózgu i zaburzeń przewodnictwa

dopaminergicznego (Carlsson); nieprawidłowy stan

przewodnictwa glutaminergicznego i receptorów

NMDA prowadzi do nieprawidłowego rozwoju

niektórych struktur OUN, zwłaszcza hipokampa;

zmniejszona zawartość NAA (N-

acetyloasparaginianu),związanego z

przewodnictwem glutaminergicznym i receptorami

NMDA, w korze czołowej i skroniowej i hipokampie;

GABA moduluje układ dopaminergiczny – w korze i

układzie limbicznym deficyt GABA i mRNA dla GAD

(dekarboksylazy kwasu glutaminowego)

Schizofrenia – Etiologia

(9)

- hipoteza błonowa – (D. Horrobin) nieprawidłowy
metabolizm lipidów i zaburzenia aktywności

fosfolipazy A2

prowadzą do zaburzeń syntezy prostaglendyn, mogą

powodować zaburzenia rozwoju sieci neuronalnej mózgu;

spadek aktywności fosfolipazy A2 u chorych na

schizofrenię, wzrost pod wpływem leczenia neuroleptykami,

lekami przeciwdepresyjnymi i litem.
- hipoteza noradrenergiczna – pobudzenie struktur NA

nasila wrażliwość na bodźce;
- fenyloetyloamina (PEA) – działa podobnie jak amfetamina;

wzrost endogennej syntezy może zwiększać podatność na

wystąpienie psychozy.
- enzymy: spadek aktywności MAO płytek krwi w psychozie;

inhibitory DBH (beta-hydroksylazy dopaminy) nasilają

objawy psychozy; podwyższona aktywność CPK u części

chorych ze schizofrenią i manią.

Schizofrenia – Etiologia

(10)

- badania neurostrukturalne: KT - zaniki korowe
(10-35% chorych), powiększenie komór bocznych
i komory III u 10-50% chorych, czasem zanik
robaka móżdżku i zmniejszenie gęstości tkanki
mózgowej; PET – u niektórych chorych –
obniżenie metabolizmu w płatach czołowych, i
ciemieniowych, większy metabolizm w tylnej
części mózgu;
- EEG – większość – zapis prawidłowy; niektórzy –
zmniejszenie rytmu alfa, zwiększenie aktywności
fal theta i delta, niekiedy zmiany napadowe.

Schizofrenia – Etiologia

(11)

Badanie: van Erp i wsp. – 2002r.

• Wpływ genetycznej skłonności i epizodu hipoksji w okresie płodowym

lub okołoporodowym na objętość hipokampa u osób z psychozą.

• HR-MRI – 72 probandów z psychozą (60-schizofrenia, 12-zab.

schizoafektywne), 58 niepsychtycznych, zdrowych członków

rodzeństwa probandów, 53 zgodne demograficznie osoby

nieobciążone schizofrnią (ujemny wywiad rodzinny)

• Wyniki: 1. objętość hipokampa – tym mniejsza, im większe obciążenie

schizofrenią (bliższe pokrewieństwo z osobą chorą); 2. mniejsza

obętość hipokampa u probandów, niż ich zdrowego rodzeństwa; 3.

mniejsza objętośc hipokampa u rodzeństwa niż w grupie

porównawczej; 4. probandzi z hipoksją w wywiadzie mieli mniejsze

hipokampy niż probandzi bez takiego obciążenia; brak różnic w

pozostałych dwóch grupach; 5. mała objętość hipokampa dodatnio

korelowała z wiekiem zachorowania i była niezależna od czasu

trawnia choroby.

• Wnioski: 1. U osób ze schizofrenią na objętośc hipokampa wpływa

zarówno podatność genetyczna jak i niedotlenienie. 2. Istnieje

sugestia, że objętość hipokampa jest czynnikiem predykcyjnym

wystąpienia choroby.

Schizofrenia – Genetyka

(3)

Fakty przemawiające przeciwko dominującej

roli czynników genetycznych w etiologii

schizofrenii:
* Nie wykryto (nie istnieje?) żadnego

głównego locus odpowiedzialnego za rozwój

choroby (Klar, 1999r.);
* Duża liczba przypadków sporadycznych;
* Wśród bliźniąt MZ niezgodności dotyczące

zachorowań – wpływ czynników

środowiskowych (Boklage, 1977; Petronis,

2001).

Schizofrenia – Genetyka

(4)

Liczne próby poszukiwań genów „ważnych” w

schizofrenii:
* metody parametrycznej analizy liniowej (z

uwzględnieniem sposobu dziedziczenia oraz

mechanizmów regulacji ekspresji genu –

epigenetycznych): Brzustowicz i wsp. (2000r.)

– stwierdzenie obecności (przy lod score=6.5)

regionu 1q21-22 u członków 22 rodzin

dotkniętych licznymi przypadkami choroby; St.

Claire (1990r.) zidentyfikował zrównoważoną

translokację (1q42.1:11q14.3) związaną z

występowaniem schizofrenii przy lod

score=6.0 (Millar, 2000r. lub Blackwood).

Schizofrenia – Genetyka

(5)

* metody nieparametrycznej analizy (nie

uwzględniają sposobu dziedziczenia) – analiza

setek spokrewnionych par lub więcej

rodzeństwa i ich rodziców (affected sib-pair =

ASP)(De Lisi, 2000r.; Levinson, 2000r.):

chromosomy – 1q; 5q; 6p (Schwab, 2003r.); 6q;

8p; 10p; 13q; 22q – sugerowane jako mające

związek ze schizofrenią; mutacja locus 15q15

często współistnieje z okresową obecnością

zespołu katatonicznego, obok okresów

psychozy (Stober, 2000r.).
- wyników tych nie potwierdzają jednak metody

analizy parametrycznej.
* inne metody – np. TDT

Schizofrenia – Genetyka

(6)

• Badania genów

kandydujących na
podstawie
danych:

– klinicznych
– biochemicznych
– neurochemicznyc

Schizofrenia – Genetyka

(7)

• Ocena polimorfizmu genów:

– Badania genetycznych podstaw:

• zróżnicowanej indywidualnej odpowiedzi

na leki p/psychotyczne (np. Clozapine),

• występujących objawów ubocznych

(późne dyskinezy),

• metabolizmu leków.

Schizofrenia – Genetyka

(8)

• Badanie polimorfizmu układu

enzymatycznego biorącego udział w
metabolizmie klozapiny – układ
cytochromu P-450 1A2 (CYP 1A2)
i/lub modulatorów jego aktywności
(receptor aromatycznej
hydrokarbonazy) – wymagają
kontynuacji (Nakajima, 1999r.; Sachse
1999r.).

Schizofrenia – Genetyka

(9)

• Badania współwystępowania:

polimorfizmu receptorów dla klozapiny
(różne powinowactwo do receptorów:
D 1-5; serotoninowych 5HT-2A, 5HT-
2C, 5HT-3, 5HT-6, 5HT-7; alfa-1-
adrenergicznych; muskarynowych M 1-
5; histaminowych H1 i H3) oraz
odpowiedzi na leczenie:

Schizofrenia – Genetyka

(10)

Badania genów układu dopaminy i odpowiedzi

na klozapinę

Badany gen /
polimorfizm

Autor

Wyniki analizy
statystycznej

DRD2 -141C
(ins/del)

Arranz (1998r.)

Nie istotna statyst

korelacja z

odpowiedzią na lek

DRD3 ser9gly

Shaikh (1996r.)

Melhotra (1998r.)

Nie istotna statyst

korelacja z

odpowiedzią na lek

DRD4 exon III, 48

bp VNTR

Rao (1994r.)
Shaikh (1995r.)
Rietschel (1996r.)
Kohn (1997r.)

Nie istotna statyst

korelacja z

odpowiedzią na lek

DRD4 exon I, 12

bp powtórzenia

Rietschel (1996r.)
Kohn (1997r.)

Nie istotna statyst

korelacja z

odpowiedzią na lek

DRD4 exon I,13
bp del

Rietschel (1996r.)

Nie istotna statyst

korelacja z

odpowiedzią na lek

DRD4 gly11arg

Rietschel (1996r.)

Nie istotna statyst

korelacja z

odpowiedzią na lek

Schizofrenia – Genetyka

(11)

Badania genów układu serotoniny i odpowiedzi

na klozapinę

Badany gen /
polimorfizm

Autor

Wyniki analizy
statystycznej

HTR2A - T102C
polimorfizm

Arranz (1995r.)

Istotna statystycznie

korelacja z

odpowiedzią na lek.;

homozygoty

C102/C102 – dużo

częściej nie

odpowiadają na lek

HTR2A –
his452tyr

Masellis (1998r.)

Istotna statystycznie

korelacja z

odpowiedzią na lek

HTR2C cys23ser

Sodhi (1995r.)

Istotna statystycznie

korelacja z

odpowiedzią na lek

HTR6 – T267C

Yu (1999r.)

Wyraźnie dodatnia

korelacja z
odpowiedzią

HTR7 pro279leu

W trakcie

Schizofrenia – Genetyka

(12)

• Badania układu HLA.

- w populacji japońskiej stwierdzono obecność korelacji
HLA-DR 1 (lub DR B1*0101) z zachorowaniami na
schizofrenię
(Miyanaga, 1984r.; Sasaki, 1994r.; Arinami 1998r.; Akaho,
2000r.).
- uwzględniając czynniki wpływające modyfikująco na
rozwój

układu odpornościowego w czasie ciąży

(infekcje, sezonowość,

zmiany temperatury,

nasłonecznienie, stres psychospołeczny...)

stwierdzane

ryzyko jest dwukrotnie wyższe (Narita 2000r.).

Schizofrenia – Genetyka

(13)

• Zespół delecji chromosomu 22 (22q11DS

- zespół podniebienno-sercowo-twarzowy;
- szczególna forma zaburzeń neurorozwojowych OUN;
- wystąpienie czynników obciążających pre- i perinatalnych

zwiększa ryzyko schizofrenii;
- schizofrenia występuje u 25% dorosłych osób z

rozpoznaniem tego zespołu;
- u pozostałych – wyraźne zaburzenia funkcji poznawczych,

związane z zaburzeniami funkcjonowania OUN;
- gen podatności zlokalizowany w pobliżu miejsca pęknięcia

(translokacji) (?);

* U osób chorych na schizofrenię w 2%

przypadków stwierdza się mikrodelecję

22q11.2 (Basset, 1999r.).

Schizofrenia – Genetyka

(14)

• E. Chow & wsp. (2003r.) – ocena wpływu ciąży (>41 Hbd

lub niski wiek ciążowy) i obciążeń okołoporodowych na
ryzyko rozwoju schizofrenii u dzieci z 22qDS.

• Przenoszona ciąża oraz niski wiek ciążowy znacznie

częściej niż w grupie kontrolnej wiązały się z
zachorowaniem na schizofrenię osób z 22qDS.
Przenoszenie niespecyficznie częściej prowadziło do
wystąpienia psychozy u 22qDS, niż w przypadku dzieci z
encefalopatią noworodkową oraz 22qDS-NP.

• Rezultaty sugerują, iż przenoszenie ciąży koreluje z

wystąpieniem schizofrenii u osób z 22qDS. Niski wiek
ciążowy jest niespecyficznym markerem zaburzeń
neurorozwojowych.

Podsumowanie

• Istnieją przekonujące dowody występowania

genetycznej predyspozycji do zachorowania na

schizofrenię.

• Wyraźny wpływ czynników środowiskowych.
• Trudności metodologiczne związane z

prowadzeniem badań.

• Konieczność kontynuacji prowadzonych badań,

nie tylko w celu ustalenia podłoża zachorowań,

ale także możliwości doboru stosowanego

leczenia do objawów klinicznych oraz

indywidualnego fenotypu (możliwość doboru

optymalnego leku pod względem profilu objawów

i ewentualnego polimorfizmu receptorów i

związanej z tym możliwości uniknięcia objawów

ubocznych).

Document Outline