Problemy teratogenezy w genetyce klinicznej

•

egzogennych ( pochodzenia

środowiskowego:

- biologiczne, np.wirusy,

- chemiczne, np. Benzen,

- fizyczne, np. promieniowanie

jonizujących

Czynniki mutagenne indukują zmiany w

genomie, które można obserwować na

wszystkich poziomach

jego organizacji: chromosomów, genów i

nukleotydów.

Teoretyczna częstość samoistnych mutacji

wynosi dla jednej generacji komórek ok.. 10

-7

mutacji na gen. Istnieją mutageny, które

zwiększają częstość mutacji ponad 1000 - krotnie

Większość uszkodzeń DNA zostaje usunięta za

pomocą systemów reperacyjnych komórek. Jeśli

uszkodzenie DNA nie zostanie usunięte, zmiana

genetyczna może zostać utrwalona w postaci

mutacji.

Konsekwencje biologiczne mutacji:

- dotyczą pojedynczej komórki lub

- dotyczą całego organizmu

Komórki z uszkodzonym DNA mogą wejść w cykl

podziałowy, co prowadzi do powstania linii

komórek, zawierających mutację.

Mutacja może spowodować:

- zahamowanie cyklu komórkowego

„komórka drzemiąca”, która ponownie może

wejść w podziały po zadziałaniu kolejnych

czynników mutagennych (promotorów np.

pobudzających proliferację komórek)

Zmiana informacji genetycznej może

doprowadzić do zaburzenia podstawowych

funkcji życiowych komórki, tak że będzie

przyczyną jej śmierci.

W odniesieniu do całego organizmu biologiczne

działanie czynników mutagennych może wyrażać

się:

- mutagenezą (mutacje komórek rozrodczych)

- kancerogenezą (transformacja nowotworowa)

- teratogenezą (indukcja wad wrodzonych)

Skutki biologiczne zależą od typu komórek, które

zostały uszkodzone (komórki płciowe lub

somatyczne)

- komórki płciowe:

-> obniżenie płodności

-> lub mutacje będą zawierały wszystkie komórki płodu

(jeżeli komórka z mutacją weźmie udział w procesie

zapłodnienia)



* poronienie

* urodzenie dziecka z aberracjami chromosomowymi

* lub zespołem uwarunkowanym mutacją pojedynczego

genu

* lub z chorobą nowotworową

Mutacja w komórkach somatycznych (zmiana

będzie się powtarzała jedynie w linii komórek

wywodzących się z nieprawidłowej komórki):

- okres prenatalny

przed ->

* w trakcie ->

* po organogenezie -> teratogeneza

- okres postnatalny (wpływ rakotwórczy)->

indukcja transformacji nowotworowej

Mutacje komórek somatycznych –

kancerogeneza

- inicjacja

(pierwsza zmiana, zwykle

genetyczna, zapoczątkowująca proces

transformacji)

- promocja

(etap proliferacji pierwotnie

uszkodzonej komórki)

- progresja

(nabycie przez linie komórek cech

nowotworu złośliwego)

Proces transformacji nowotworowej wynika z

kumulacji zmian:

- genetycznych np. mutacje punktowe, delecje,

amplifikacje, mutacje liczby i struktury

chromosomów)

w trzech grupach genów: protoonkogenach,

genach supresorowych i mutatorowych

- epigentycznych np. regulacja ekspresji genów

kontrolujących cykl komórkowy, różnicowanie

komórek i ich adhezyjność

Wszystkie czynniki indukujące zmiany informacji

genetycznej, zarówno poprzez bezpośredni wpływ na

sekwencję DNA (działanie genotoksyczne), jak i

epigenetyczną regulację ich funkcji, mogą być czynnikami

rakotwórczymi

Zależność pomiędzy wielkością narażenia a

ryzykiem indukcji procesu nowotworowego jest

bezprogowa i liniowa.

Ryzyko transformacji nowotworowej występuje

przy każdym narażeniu na działanie czynników

mutagennych. NIE MA DAWKI BEZPIECZNEJ !

Nie obserwuje się zależności pomiędzy

wielkością narażenia a ciężkością przebiegu

choroby. Wraz ze wzrostem wielkości narażenia

wzrasta częstość występowania choroby

nowotworowej w populacji narażonych.

Mutacje komórek somatycznych

Teratogen

–

każdy czynnik uszkadzający

rozwijający się zarodek lub płód, prowadzący do

wystąpienia wad wrodzonych

Mechanizm:

- zaburzenie podziałów i funkcji komórek w

trakcie życia płodowego, co prowadzi do

zaburzenia procesów tworzenia się i rozwoju

narządów u płodu

Efekt teratogenny jest skutkiem zaburzeń

dotyczących wielu komórek, wynikającym z

uszkodzenia DNA lub innych molekuł

W efekcie:

- zmiana ekspresji genów

- zaburzenia apoptozy

- zaburzeń migracji i/lub proliferacji komórek

- zaburzeń syntezy lub/i funkcji białek

komórkowych

- oraz zaburzeń produkcji energii

Wady wrodzone, indukowane działaniem

czynników teratogennych mogą być zmianami:

- anatomicznymi (dysplazje, malformacje,

deformacje, dystrupcje)

- funkcjonalnymi (ślepota, głuchota,

upośledzenie rozwoju umysłowego)

Przykład

Talidomid



fokomelia

(brak rozwoju kończyn

górnych/lub i dolnych) poprzez prawidłowego zaburzenie

ukrwienia rozwijających się kończyn

* IGF-I (insulin –like growth factor I) insulinopodobny

czynnik wzrostu

* FGF –2 (fibroblast growth factor) czynnik wzrostu

fibroblastów 2

regulacja transkrypcji podjednostek

3 integryn



stymuluje angiogenezę w rozwijających się kończynach

Sekwencje promotorowe genów

IGF –1

FGF – 2

oraz

3 nie posiadają sekwencji TATA , ale sekwencje

powtarzalne CG

Talidomid

lub jego aktywny biologicznie produkt jego

degradacji łącza się z sekwencjami powtarzalnymi

regionów promotorowych

obniżenie aktywności transkrypcyjnej genów

zahamowanie angiogenezy

zahamowanie rozwoju

kończyn

Kwas retinoidowy

– reguluje rozwój

szkieletu poprzez:

jądrowe receptory hormonów

- RARs (retinoic acid receptors) receptor kwasów

retinoidowych

- RXRs (retinoid – X – receptors) retinoidowe receptory X

Zaburzenia RARs



zahamowanie procesu

tworzenia chrząstek



zaburzenie różnicowania

chondroblastów

Przykłady wad wrodzonych wywołanych przez

teratogeny swoiste

Toxoplazmoza

– wady OUN, zapalenie naczyniówki, małogłowie,

zwapnienia śródczaszkowe, upośledzenie umysłowe

Różyczka

– małogłowie, żółtaczka, hepatosplenomegalia, zaćma,

ślepota, głuchota, upośledzenie umysłowe, wady serca i mózgu

Ospa wietrzna, półpasiec

– wady kończyn, zaniki kory mózgowej,

opóźnienie rozwoju umysłowego

Alkohol etylowy

– dystrofia wewnątrzmaciczna, cechy

dysmorficzne twarzoczaszki, wady serca, mózgu, zaburzenia

zachowania, upośledzenie umysłowe

Warfaryna

– wady OUN, niedorozwój twarzoczaszki, uszkodzenia

nasad kości

Talidomid

– niedorowój kończyn do całkowitego braku ich

wykształcenia, wady twarzy

Pochodne witaminy A

– wady mózgu, wady serca, zaburzenia

rozwoju twarzoczaszki

Przykłady zespołów AR, charakteryzujących się

występowaniem wad wrodzonych i skłonnością do rozwoju

nowotworów (wg OMIM)

Ataksja – Teleangiektazja

(mutacje

ATM

, niestabilność

chromosomowa) – Ataksja (1-3rż) naczyniaki w obrębie skóry, i

oczu, (6rż) podwyższony poziom

-fetoproteiny białczki, chłoniaki,

niedobory immunologiczne, nadwrażliwość na promieniowanie

jonizujące

Zespół Blooma

(mutacje

BLM

, niestabilność chromosomowa) –

karłowatość z zachowaniem proporcji ciała, cechy dysmorficzne

twarzoczaszki, nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, obszary

hipo i hiperpigmentacji, cukrzyca, nieplodność u mężczyzn,

nowotwory

Zespół Nijmegen

(mutacja

NBS

, niestabilność chromosomowa) –

małogłowie, cechy dysmorficzne twarzoczaszki,, nawracające

infekcje, bielactwo, nowotwory, dysfunkcja gonad

Anemia Fanconiego

(mutacje różnych genów, nadwrażliwość

chromosomów na związki indukujące wiązania poprzeczne) –

malformacje układu kostnego, żołądkowo-jelitowego,

OUC,.Niedokrwistość aplastyczna, biaałaczki. Duża zmienność

ekspresji objawów klinicznych

Efekt dawki

- działają po przekroczeniu „dawki progowej”

wzrost narażenia



wzrost wystąpienia efektu

teratogennego

wzrost ciężkości

uszkodzenia płodu

Ryzyko efektu teratogennego większe przy narażeniu

przewlekłym (nawet w niskiej dawce)niż w przypadku

jednorazowej ekspozycji teratogenu o wysokim stężeniu

Przykład

Promieniowanie jonizujące

– wady OUN,

małogłowie, upośledzenie umysłowe

Krytyczny czas 10 –17 Hbd

Uszkodzenia OUN po narażeniu 10-100 radów

Ryzyko wystąpienia nowotworów wieku dziecięcego

(głównie białaczek) przy narażeniu 1-2 radów

(ryzyko populacyjne 3,6 na 10 000 przy narażeniu 5 na 10

000)

Rtg czaszki – 0,004 rada

Rtg kręgosłupa lędźwiowego 0,002 rada

Rtg miednicy 0,4 rada

CT głowy < 0,05 rada

CT klatki piersiowej <0,1 rada

CT brzucha 2,6 radów

CT kręgosłupa lędźwiowego < 3,5 rada

Swoistość czynników teratogennych –

zależy od okresu ciąży

genopatie

– czynnik mutagenny działa na komórki

rozrodcze przed zapłodnieniem prowadząc do powstania

mutacji

blastopatie

– uszkodzenie zapłodnionej komórki jajowej

doszło w okresie do 14 dnia po zapłodnieniu

(„wszystko albo nic”

embriopatie

– wady powstały w okresie działania

czynnika uszkadzającego między 14 a 60 dniem po

zapłodnieniu

fetopatie

– wady indukowane działaniem czynników po

60 dniu od zapłodnienia

Różne związki uszkadzające komórki rozwijającego się płodu w

tym samym okresie ciąży, będą prowadziły do podobnych

skutków klinicznych. Ten sam czynnik działając w różnych

okresach życia płodowego , będzie wywoływał różne

konsekwencje

Po organogenezie (po 60 dniu od

zapłodnienia)

* szybkie różnicowanie się komórek

* proliferacja i migracja

śmierć płodu

- zaburzenia funkcjonalne

- upośledzony wzrost

- dysfunkcja OUN

Efekt teratogenny



skutki:

zaburzenia rozrodu

- poronienia

- opóźnienie rozwoju płodowego

- porody przedwczesne

- zwiększona śmiertelność noworodków

W większości przypadków niespecyficznych wad lub

zespołów wad wrodzonych, trudno jest określić czynnik

etiologiczny

Indywidualne zróżnicowana wrażliwość na

działanie teratogenów

indywidualna podatność

* zależy od genotypu matki

* od genotypu dziecka

Warunkujących polimorfizm czynnościowy białek

biorących udział w procesach:

- transportu łożyskowego

- absorpcja i dystrybucja

- metabolizm teratogenów chemicznych

- sprawności mechanizmów naprawy DNA

(w wielu

zespołach dziedzicznie uwarunkowanych zaburzeń naprawy DNA

występują wady wrodzone)

Document Outline