PATOGENEZA 

TOCZNIA RUMIENIOWATEGO 

UKŁADOWEGO

ORAZ 

POSTĘPY W TERAPII

N Engl J Med. 2008; 358: 929-39.

 

 

 

Toczeń rumieniowaty układowy 
(TRU)

    Zapalna choroba tkanki łącznej o złożonej, nie do końca 

wyjaśnionej wieloczynnikowej etiologii.

    
    Przebieg choroby charakteryzuje się okresami poprawy 

i zaostrzeń, w czasie których może dochodzić do zajęcia 

wielu narządów i układów, najczęściej:

• skóry
• stawów
• błon surowiczych
• układu krwiotwórczego
• nerek
• centralnego i obwodowego układu nerwowego 

 

 

Toczeń rumieniowaty układowy

• Występuje z częstością 40/100 000 w 

populacji rasy białej oraz 200/100 000 w 
populacji rasy czarnej

• Rokowanie: w latach 50-tych – 4 lata 

przeżywało 50%, aktualnie – 15 lat 
przeżywa 80%

 

 

Patogeneza 
1. Czynniki hormonalne

   

Znaczna przewaga kobiet w okresie 

prokreacyjnym wśród chorych z TRU 

(9:1) wskazuje na:

• Udział żeńskich hormonów płciowych 

• Protekcyjną rolę męskich hormonów 

płciowych

• Efekt genów na chromosomie X 

 

 

Patogeneza 
2. Czynniki genetyczne

 

• W 25% przypadków choroba rozwija się u 

obojga bliźniąt jednojajowych i 2% 
dwujajowych

• Opisano ok. 20 wariantów genetycznych na 

ponad 10 chromosomach związanych z 
występowaniem TRU, m.in. geny głównego 
układu zgodności tkankowej (MHC), 
szczególnie: HLA-A1, B8 
i DR3

 

 

Patogeneza 
3. Czynniki infekcyjne

 

• Zakażenia wirusowe (EBV, retrowirusy)

4. Czynniki środowiskowe

• Ekspozycja na światło słoneczne
• Leki i substancje chemiczne

 

 

Toczeń indukowany lekami 

• Zwykle łagodny przebieg

• Dominują objawy zajęcia skóry i stawów, 

bardzo rzadko zajęte są nerki i układ 
nerwowy 

• Wysokie miano p/ciał antyhistonowych oraz 

niskie miano p/ciał anty-dsDNA

• Dobra odpowiedź na GKS i rokowanie

 

 

Przykładowe leki indukujące 
toczeń

• Prokainamid
• Hydralazyna
• Chinidyna
• Izoniazyd
• Metyldopa
• D-penicylamina
• Sole złota
• Diltiazem
• Doustne środki antykoncepcyjne
• Antagoniści TNF

 

 

Patogeneza 
5. Złożone zaburzenia 
immunologiczne

• Zmniejszenie zdolności supresyjnych 

limfocytów T

• Zwiększenie aktywności limfocytów T 

pomocniczych

                                 
• Nadmierna aktywacja limfocytów B

• Produkcja autoprzeciwciał

 

 

Autoprzeciwciała w TRU:

P/ciała przeciwjądrowe wykrywa się u >90% 

chorych:

• p/ciała anty-dsDNA: u 70% chorych
• p/ciała anty-Sm: u 20-40% chorych
   
Swoistość ww. p/ciał dla TRU – 95-97%. 
Ich miano koreluje z aktywnością choroby oraz 
odpowiedzią na leczenie.

 

 

Autoprzeciwciała w TRU:

• P/ciała anty-Ro

• P/ciała anty-RNP

• P/ciała anty-La

 

 

Patogeneza
Defekt eliminacji produktów 
apoptozy 
w TRU

• U chorych na toczeń obserwuje się wysokie 

stężenie surowicze krążącego DNA w postaci 
tzw. nukleosomów

• Osłabiona fagocytoza obumarłych w wyniku 

apoptozy komórek i ich fragmentów może 
prowadzić do utrzymywania się podwyższonych 
stężeń antygenów wewnątrzkomórkowych w 
surowicy i indukcji odpowiedzi 
autoimmunologicznej

• Niedobór składowych dopełniacza (C1q, C3, C4)

 

 

Patogeneza 
Cytokiny?

•

TNF-:

      - protekcja? 
      - dobra odpowiedź na podanie p/ciał anty-TNF-

•

IL – 6, IL - 10:

      - podwyższony poziom w chorych z TRU
      - ich miano koreluje z aktywnością choroby
      - pobudzają wzrost i różnicowanie limfocytów B 

    w kierunku plazmocytów uwalniających  

        immunoglobuliny

     

 

 

Leczenie 

    Dla opanowania reakcji zapalnej w TRU aktualnie stosowane 

są następujące leki:

• glikokortykosteroidy
• antymalaryczne (chlorochina lub hydroksychlorochina)
• cytostatyki: 
                        - cyklofosfamid
                        - azatiopryna
                        - metotreksat
                        - mykofenolan mofetilu
                        - cyklosporyna A
• dożylne preparaty immunoglobulin

 

 

 Nowe terapie 

   Celem udoskonalenia terapii TRU, 

zmniejszenia częstości zaostrzeń i 
objawów niepożądanych prowadzone 
są obserwacje kliniczne u chorych 
poddanych leczeniu tzw. 

lekami 

biologicznymi

, które bardziej niż 

cytostatyki wpływają na istotne w tej 
chorobie zaburzenia immunologiczne

 

 

CTLA 4-Ig (Abatacept)

Połączenie rozpuszczalnego receptora 

cząsteczki CTLA 4 z fragmentem Fc Ig 

1

• Hamuje przekazanie sygnału i aktywację limfocytów 

T oraz T zależnych funkcji limfocytów B

• Podawany myszom hamował produkcję przeciwciał 

i cytokin (IL-2, IL-4, IL-10) oraz redukował objawy 
i wydłużał czas przeżycia

•  

aktualnie trwają badania II fazy u chorych na TRU

 

 

Rituximab

Monoklonalne przeciwciało blokujące 

antygen powierzchniowy CD 20 na 

limfocytach B

• Hamuje proliferację limfocytów B

• Powoduje zmniejszenie aktywności choroby

• Obniżenie stężenia p/ciał anty-dsDNA, 

kreatyniny, białkomoczu

• Badania II fazy u chorych na TRU

 

 

LJP 394 (Abetimus sodu)

anty-anty-nDNA tolerogen komórek B 

(epitopy nDNA przyłączone do glikolu 

polietylenowego)

• Wiąże krzyżowo immunoglobulinowy 

receptor powierzchniowy dla anty-nDNA na 
limfocytach B co hamuje przekazanie 
sygnału i wprowadza limfocyty w stan 
anergii lub apoptozy

• Powoduje obniżenie miana p/ciał anty-nDNA, 

redukuje liczbę zaostrzeń choroby oraz 
częstość stosowania leków cytotoksycznych

• Badania III fazy

 

 

Monoklonalne przeciwciało 

anty-IL-10

• Dysregulacja funkcji limfocytów T 

zależnych od limfocytów B

• Nasilenie apoptozy limfocytów T

• Dobra tolerancja, zmniejszenie 

aktywności choroby i dawki GKS

 

 

• Tocilizumab (monoklonalne p/ciało 

przeciwko IL-6

• Eculizumab (monoklonalne p/ciało 
    anty-C5)

 

 

Podsumowanie

    Zrozumienie patogenezy TRU pozwoli w 

przyszłości skuteczniej wpływać terapeutycznie 
na układ immunologiczny, dzięki czemu 
możliwe stanie się zmniejszenie śmiertelności 
oraz poprawi się komfort życia chorych na TRU.

    Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem 

substancji biologicznych wymagają dalszych 
prób 
z dłuższym okresem obserwacji i z udziałem 
większej grupy chorych.