CHOROBA
CHOROBA
VON
VON
WILLEBRAND
WILLEBRAND
A
A
Michał Kowal
Michał Kowal
Medycyna Weterynaryjna
Medycyna Weterynaryjna
III rok
III rok
CHOROBA
CHOROBA
VON
VON
WILLEBRAND
WILLEBRAND
A
A
Michał Kowal
Michał Kowal
Medycyna Weterynaryjna
Medycyna Weterynaryjna
III rok
III rok
Historia choroby von
Historia choroby von
Willebranda
Willebranda
Choroba von Willebranda
Choroba von Willebranda
została nazwana na cześć
została nazwana na cześć
fińskiego pediatry
fińskiego pediatry
Erika
Erika
Adolfa von Willebranda
Adolfa von Willebranda
(1870–1949), który w 1926
(1870–1949), który w 1926
roku po raz pierwszy opisał
roku po raz pierwszy opisał
chorobę występującą u
chorobę występującą u
członków rodziny z Wysp
członków rodziny z Wysp
Alandzkich. Początkowo
Alandzkich. Początkowo
traktowano ją jako formę
traktowano ją jako formę
hemofilii, później była
hemofilii, później była
nazywana pseudohemofilią,
nazywana pseudohemofilią,
angiohemofilią lub
angiohemofilią lub
konstytucjonalną
konstytucjonalną
trombopatią. Dopiero w
trombopatią. Dopiero w
1972 roku wyizolowano
1972 roku wyizolowano
czynnik von Willebranda,
czynnik von Willebranda,
którego niedobór jest
którego niedobór jest
przyczyną występowania
przyczyną występowania
choroby.
choroby.
Rys. 1 Erik Adolf von
Rys. 1 Erik Adolf von
Willebrand
Willebrand
Czym jest choroba von
Czym jest choroba von
Willebranda?
Willebranda?
Choroba von Willebranda ma podłoże
Choroba von Willebranda ma podłoże
genetyczne. Jest najczęstszą wrodzoną
genetyczne. Jest najczęstszą wrodzoną
skazą krwotoczną występującą zarówno
skazą krwotoczną występującą zarówno
u ludzi jak i u zwierząt. Charakteryzuje
u ludzi jak i u zwierząt. Charakteryzuje
się niedoborem, upośledzeniem lub
się niedoborem, upośledzeniem lub
całkowitym brakiem
całkowitym brakiem
czynnika von
czynnika von
Willebranda,
Willebranda,
który bierze udział w
który bierze udział w
procesach adhezji płytek do
procesach adhezji płytek do
ściany naczynia, agregacji płytek
ściany naczynia, agregacji płytek
oraz jest nośnikiem/stabilizatorem
oraz jest nośnikiem/stabilizatorem
czynnika VIII krzepnięcia krwi.
czynnika VIII krzepnięcia krwi.
Etiopatogeneza choroby
Etiopatogeneza choroby
Brak czynnika von
Brak czynnika von
Willebranda skutkuje
Willebranda skutkuje
zaburzoną homeostazą i
zaburzoną homeostazą i
przedłużającym się czasem
przedłużającym się czasem
krwawienia.
krwawienia.
Czynnik von Willebranda
Czynnik von Willebranda
(vWF) jest
(vWF) jest
wielkocząsteczkową
wielkocząsteczkową
glikoproteiną syntetyzowaną
glikoproteiną syntetyzowaną
głównie w komórkach
głównie w komórkach
śródbłonka, w małych
śródbłonka, w małych
ilościach również przez płytki
ilościach również przez płytki
krwi i megakariocyty.
krwi i megakariocyty.
U psów jedynie 2% vWF
U psów jedynie 2% vWF
pochodzi z płytek krwi,
pochodzi z płytek krwi,
u ludzi stanowi on 10-20%,
u ludzi stanowi on 10-20%,
u kotów natomiast 20%.
u kotów natomiast 20%.
Rys. 2 Czynnik von
Willebranda
Mechanizm działania
Mechanizm działania
czynnika von Willebranda
czynnika von Willebranda
W momencie przerwania śródbłonka naczyń
W momencie przerwania śródbłonka naczyń
krwionośnych, w tkankach o niskim tempie
krwionośnych, w tkankach o niskim tempie
przepływu krwi płytki mogą przylegać do
przepływu krwi płytki mogą przylegać do
naczyń niezależnie od vWF. W tkankach o
naczyń niezależnie od vWF. W tkankach o
wysokim tempie przepływu krwi vWF jest
wysokim tempie przepływu krwi vWF jest
konieczny do przylegania płytek do tkanek
konieczny do przylegania płytek do tkanek
podśródbłonkowych. Pomimo, że część
podśródbłonkowych. Pomimo, że część
czynnika jest już ulokowana w tych tkankach,
czynnika jest już ulokowana w tych tkankach,
potrzebna jest dodatkowa ilość vWF.
potrzebna jest dodatkowa ilość vWF.
Występowanie choroby
Występowanie choroby
Psy
Psy
Choroba von Willebranda (vWD)
Choroba von Willebranda (vWD)
jest najbardziej powszechną,
jest najbardziej powszechną,
wrodzoną wadą powodującą
wrodzoną wadą powodującą
zaburzenia krwawienia. Została
zaburzenia krwawienia. Została
wykryta u 54 ras i mieszańców.
wykryta u 54 ras i mieszańców.
Dominuje u takich ras
Dominuje u takich ras
jak: Basset, Pudel średni, Welsh
jak: Basset, Pudel średni, Welsh
Corgi Pembroke, Sznaucer
Corgi Pembroke, Sznaucer
miniaturowy, Terier szkocki, Golden
miniaturowy, Terier szkocki, Golden
Retriever, Owczarek szetlandzki,
Retriever, Owczarek szetlandzki,
szczególnie wysoką zachorowalność
szczególnie wysoką zachorowalność
wykazano u Dobermanów, około
wykazano u Dobermanów, około
70% przedstawicieli tej rasy ma
70% przedstawicieli tej rasy ma
obniżoną koncentrację vWF w
obniżoną koncentrację vWF w
osoczu.
osoczu.
Świnie
Świnie
Typ II vWD został wykryty u świń jako ciężkie
Typ II vWD został wykryty u świń jako ciężkie
zaburzenie krwawienia u rasy Poland China.
zaburzenie krwawienia u rasy Poland China.
Świńska odmiana vWD ma recesywny wzór
Świńska odmiana vWD ma recesywny wzór
dziedziczenia, niekrwawiący nosiciele mogą
dziedziczenia, niekrwawiący nosiciele mogą
zostać zidentyfikowani przez testy laboratoryjne.
zostać zidentyfikowani przez testy laboratoryjne.
Chore świnie były używane jako zwierzęcy wzór
Chore świnie były używane jako zwierzęcy wzór
ludzkiej choroby von Willebranda.
ludzkiej choroby von Willebranda.
Konie
Konie
vWD została opisana jako ilościowy i
vWD została opisana jako ilościowy i
jakościowy niedobór vWF. Powszechne
jakościowy niedobór vWF. Powszechne
występowanie i kliniczne znaczenie vWD nie
występowanie i kliniczne znaczenie vWD nie
zostały jeszcze określone pomimo,
zostały jeszcze określone pomimo,
że choroba została
że choroba została
wykryta u Quarter Horses.
wykryta u Quarter Horses.
Przypadki końskiej
Przypadki końskiej
odmiany vWD do
odmiany vWD do
chwili obecnej mają profil
chwili obecnej mają profil
multimerów podobny do
multimerów podobny do
ludzkiego i psiego typu II
ludzkiego i psiego typu II
choroby von Willebranda,
choroby von Willebranda,
gdzie wysoka waga molekularna
gdzie wysoka waga molekularna
jest obniżona.
jest obniżona.
Koty
Koty
vWD jest bardzo rzadka,
vWD jest bardzo rzadka,
zaobserwowany był tylko
zaobserwowany był tylko
jeden przypadek u ośmioletniego kota
jeden przypadek u ośmioletniego kota
himalajskiego z obfitym krwawieniem
himalajskiego z obfitym krwawieniem
po usunięciu zęba.
po usunięciu zęba.
8 miesięcy później u kota występowały
8 miesięcy później u kota występowały
spontaniczne krwawienia dziąseł.
spontaniczne krwawienia dziąseł.
Stężenie vWF w osoczu było mniejsze
Stężenie vWF w osoczu było mniejsze
niż 7%.
niż 7%.
Bydło
Bydło
Typ II został zgłoszony u cielęcia
Typ II został zgłoszony u cielęcia
rasy simental.
rasy simental.
Postacie choroby
Postacie choroby
Typ I
Typ I
Jest wadą ilościową, chore osobniki mają
Jest wadą ilościową, chore osobniki mają
obniżony poziom vWF. Objawy są zazwyczaj
obniżony poziom vWF. Objawy są zazwyczaj
bardzo łagodne, ale w niektórych sytuacjach
bardzo łagodne, ale w niektórych sytuacjach
może dojść do poważnego krwotoku.
może dojść do poważnego krwotoku.
Dziedziczy się autosomalnie dominująco.
Dziedziczy się autosomalnie dominująco.
Typ II
Typ II
Jest wadą jakościową, a skłonności do
Jest wadą jakościową, a skłonności do
krwawień różnią się pomiędzy
krwawień różnią się pomiędzy
indywidualnymi przypadkami. Został
indywidualnymi przypadkami. Został
rozpoznany u niemieckich wyżłów
rozpoznany u niemieckich wyżłów
krótkowłosych. Poziomy vWF są w normie ale
krótkowłosych. Poziomy vWF są w normie ale
multimery są nieprawidłowe lub brakuje
multimery są nieprawidłowe lub brakuje
większych lub mniejszych podgrup
większych lub mniejszych podgrup
multimerów. Dziedziczy się autosomalnie
multimerów. Dziedziczy się autosomalnie
recesywnie. U ludzi istnieją 4 podtypy: 2A,
recesywnie. U ludzi istnieją 4 podtypy: 2A,
2B, 2M, 2N.
2B, 2M, 2N.
Typ 2A
Typ 2A
to nieprawidłowość w syntezie lub proteolizie
to nieprawidłowość w syntezie lub proteolizie
multimerów, co prowadzi do obecności małych
multimerów, co prowadzi do obecności małych
multimerów w krążeniu. Wiązanie się czynnika VIII
multimerów w krążeniu. Wiązanie się czynnika VIII
jest prawidłowe. Dziedziczy się autosomalnie
jest prawidłowe. Dziedziczy się autosomalnie
recesywnie.
recesywnie.
Typ 2B
Typ 2B
to łagodna lub średnio nasilona skaza
to łagodna lub średnio nasilona skaza
krwotoczna, w krążeniu brak dużych multimerów.
krwotoczna, w krążeniu brak dużych multimerów.
Nie można podawać desmopresyny jako lekarstwa.
Nie można podawać desmopresyny jako lekarstwa.
Dziedziczy się autosomalnie dominująco.
Dziedziczy się autosomalnie dominująco.
Typ 2M
Typ 2M
charakteryzuje się niewydolnością funkcji
charakteryzuje się niewydolnością funkcji
płytek krwi. Choroba spowodowana jest
płytek krwi. Choroba spowodowana jest
zmniejszeniem multimerów wysokiej wagi. Poziom
zmniejszeniem multimerów wysokiej wagi. Poziom
vWF i czynnika VIII krzepnięcia krwi jest w zakresie
vWF i czynnika VIII krzepnięcia krwi jest w zakresie
normy. Dziedziczenie autosomalnie dominująco.
normy. Dziedziczenie autosomalnie dominująco.
Typ 2N
Typ 2N
jest to nieprawidłowość wiązania się vWD z
jest to nieprawidłowość wiązania się vWD z
czynnikiem VIII krzepnięcia. Ten typ daje normalny
czynnikiem VIII krzepnięcia. Ten typ daje normalny
poziom czynnika von Willebranda, lecz niski
poziom czynnika von Willebranda, lecz niski
czynnika VIII. Dziedziczy się autosomalnie
czynnika VIII. Dziedziczy się autosomalnie
recesywnie.
recesywnie.
Typ III
Typ III
Przekazywany jest również autosomalnie
Przekazywany jest również autosomalnie
recesywnie, jest najostrzejszą formą vWD, chore
recesywnie, jest najostrzejszą formą vWD, chore
psy są homozygotami i potomkami
psy są homozygotami i potomkami
heterozygotycznych rodziców, u których nie
heterozygotycznych rodziców, u których nie
występują objawy kliniczne choroby. Nie
występują objawy kliniczne choroby. Nie
wykrywalny jest vWF. Czynnik VIII może być na
wykrywalny jest vWF. Czynnik VIII może być na
tyle niski, że mogą wystąpić sporadyczne
tyle niski, że mogą wystąpić sporadyczne
krwawienia wewnątrzstawowe. Występuje m. in.
krwawienia wewnątrzstawowe. Występuje m. in.
u teriera szkockiego, Chesapeake Bay
u teriera szkockiego, Chesapeake Bay
Retrievera, Kooikerhondie.
Retrievera, Kooikerhondie.
Typ płytkowy
Typ płytkowy
Typ związany z
Typ związany z
płytkami krwi.
płytkami krwi.
Dziedziczy się
Dziedziczy się
autosomalnie
autosomalnie
dominująco.
dominująco.
Spowodowany jest
Spowodowany jest
mutacją i
mutacją i
zwiększeniem funkcji
zwiększeniem funkcji
receptora vWF w
receptora vWF w
płytkach krwi.
płytkach krwi.
Objawy
Objawy
Łatwe siniaczenie
Łatwe siniaczenie
Częste lub przedłużające
Częste lub przedłużające
się krwawienia z nosa
się krwawienia z nosa
Krwawienia z dziąseł
Krwawienia z dziąseł
Przedłużone krwawienia z
Przedłużone krwawienia z
drobnych skaleczeń
drobnych skaleczeń
Obfite i przedłużone
Obfite i przedłużone
krwawienia miesiączkowe
krwawienia miesiączkowe
Powstawanie wybroczyn
Powstawanie wybroczyn
na błonie śluzowej i skórze
na błonie śluzowej i skórze
Przedłużone krwawienia
Przedłużone krwawienia
po urazie, zabiegu
po urazie, zabiegu
chirurgicznym lub
chirurgicznym lub
stomatologicznym albo po
stomatologicznym albo po
porodzie
porodzie
Rozpoznanie
Rozpoznanie
Pomiar czasu krwawienia
Pomiar czasu krwawienia
BMBT
BMBT
Aktywowany czas
Aktywowany czas
krzepnięcia ACT
krzepnięcia ACT
Czas kaolinowo- kefalinowy
Czas kaolinowo- kefalinowy
APTT
APTT
Czas protrombinowy PT
Czas protrombinowy PT
Testy tarczycowe- są
Testy tarczycowe- są
wskazane dla określenia
wskazane dla określenia
współistniejącej
współistniejącej
niedoczynności tarczycy
niedoczynności tarczycy
Oznaczenie poziomu vWF
Oznaczenie poziomu vWF
(test ELISA lub agregacja
(test ELISA lub agregacja
płytek w odpowiedzi na
płytek w odpowiedzi na
agonistę tj. rystocetyna i
agonistę tj. rystocetyna i
botrocetyna).
botrocetyna).
Leczenie
Leczenie
W przypadku psów z niedoczynnością tarczycy
W przypadku psów z niedoczynnością tarczycy
podawanie hormonu tarczycy
podawanie hormonu tarczycy
2 razy dziennie
2 razy dziennie
Zaniechanie podawania leków zaburzających
Zaniechanie podawania leków zaburzających
pierwotną homeostazę tj. aspiryna,
pierwotną homeostazę tj. aspiryna,
sulfonamidy, leki przeciwzapalne
sulfonamidy, leki przeciwzapalne
Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym
Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym
zwierzęta z rozpoznaną postacią vWD powinny
zwierzęta z rozpoznaną postacią vWD powinny
być poddane transfuzji krwi, świeżego lub
być poddane transfuzji krwi, świeżego lub
mrożonego osocza albo krioprecypitatu
mrożonego osocza albo krioprecypitatu
uzyskiwanego ze świeżo mrożonego
uzyskiwanego ze świeżo mrożonego
osocza zdrowych psów
osocza zdrowych psów
U ludzi leczenie obejmuje podawanie
U ludzi leczenie obejmuje podawanie
desmopresyny
desmopresyny
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ