Chemioterapia uogólnionego raka piersi

Rak piersi 2002



ŚWIAT:



Zachorowalność na świecie – 796 000



314 000 zgonów rocznie z powodu

raka piersi



POLSKA:



Zachorowalność 9 200



4 750 zgonów rocznie

Uogólniony rak piersi 2002



Leczenie jest całkowicie paliatywne



Mediana przeżycia około 2 lat



Znaczne indywidualne rozbieżności w

zakresie długości przeżycia



Przede wszystkim należy wyczerpać

możliwości leczenia hormonalnego



Wyznacznikiem leczenia jest zwolnienie

naturalnego przebiegu choroby, a nie

odsetek odpowiedzi na leczenie



Nie ma potrzeby zbytnio się śpieszyć z

włączeniem chemioterapii

Uogólniony rak piersi



mediana przeżyć 18-24 m-ce



zmiany kostne 18-30 m-cy



narządy miąższowe 6-13 m-cy



przeżycia >10 lat 3% chorych

Chemioterapia
uogólnionego raka piersi



Jakie leki?



Jakie dawki?



Jak długo?



Jaka sekwencja?



Jakie jest miejsce trastuzumabu?



Jakie jest miejsce chemioterapii

wysokodawkowej z następowym

przeszczepem komórek macierzystych?

Jakie leki i programy?



Analizy badań klinicznych nie wykazują
wydłużenia przeżyć w przypadku
zastosowania programów wielolekowych
w porównaniu z monoterapią



Terapia sekwencyjna jest



Lepiej tolerowana



Mniej toksyczna



Lepsza jest jakość życia leczonych

Programy leczenia –

uogólniony rak piersi



AT /ET



AC /EC



ADM +VNR



ADM +Paklitaksel



FAC /FEC



MTZ +
kombinacje



CMF/CMFVP



VNR + 5-Fu



VNR + Docetaksel



Docetaksel



Paklitaksel



VNR



DDP i kombinacje



MMM

E1193: ADM vs Paklitaksel vs

Liczba

pacjentek

109

169

135

CR + PR

34%

35%

46%

(<0,01)

TTTF

(m-ce)

6,2

5,9

8,0

(<0,01)

Czas

przeżycia

20,1

22,2

22,4

Odpowiedź na następowe leczenie:
T A 14%;

A T

20%

Sledge et al., Proc ASCO
1997

VAC vs ADM w niskich

dawkach

VAC

(2/50/600q21)
N=66

ADM

(20/tydzień)
N=62

Średni wiek

Chth

adjuwantowa

CR+PR

8+16 (36%)

6+13 (31%)

Czas trwania

odpowiedzi

8,0 7,0

11,5 5,0

Mediana

przeżycia

12,5

Gunderson et al., Eur J Cancer Clin
Oncol 1985

Wyniki leczenia

„nowymi”programami



ADM + Taxoter (I rzut chth)



OR -

70 % ( CR - 26% )



mediana TTP - 43 tygodnie



mediana OS -

76 tygodni



Taxoter + DDP



OR -

48 %



mediana TTP: 19 tygodni



mediana OS : 43 tygodni



Taxoter +VNR



OR -

66%



mediana TTP - 22 tygodni



mediana OS - 32,5 tygodni



VNR +5-Fu (5-cio dniowy wlew ciągły)



OR -

48 %



mediana TTP: 24 tygodnie



mediana OS : 41tygodnie

Chemioterapia w wysokich

dawkach

DFS mc OS mc Obs mc

CALGB konw 68

80 42

HDC 78

Scandinavian
konw 75

82 24

HDC

Bezwoda

konw 29

NE 57

HDC

Nowe kierunki



Leczenie sekwencyjne



podawanie cytostatyków co
tydzień



wlewy ciągłe



nowe cytostatyki



inne nowe leki

Mniej toksyczne programy

w uogólnionym raku piersi



ADM co tydzień



Taksany co tydzień



Capecytabina



Doxorubicyna liposomalna



VNR



MTZ + 5-Fu



Gemcytabina



Trastuzumab

Czas trwania
chemioterapii

Kont

Przer

TTP



Kontynuacja chth
wiąże się z
wydłużeniem TTP
o 2-3 m-ce ale nie
wydłuża OS

Muss et al., NEJM 1991

Badania III fazy chth vs

trastuzumab

N RR TTP

Herceptyna+AC 138 52%

8,1 mc

145 43 %

6,1 mc

Herceptyna +
pacltaksel

92 42 %

6,9 mc

paclitaksel 96 16%

3,0mc

Angiogeneza



Wzrost guza bez własnego unaczynienia

możliwy do 2-4 mm średnicy



Rak stymuluje wytwarzanie substancji

pobudzających proliferację naczyń



Inhibitory angiogenezy – obiecująca

grupa w leczeniu nowotworów

(endostatin, przeciwciała monoklonolne

przeciwko VEGF lub receptorom (kinaza

tyrozynowa) dla VEGF

Inhibitory telomerazy



Podział komórki nieuchronnie prowadzi do
utraty części telomerów i skracania
chromosomów



zbyt krótkie chromosomy uniemożliwiają
podział



telomeraza podtrzymuje długość
telomerów



inhibicja telomerazy= ograniczenie ilości

podziałów

Leczenie wspomagające



Leki przeciwwymiotne - antagoniści

receptora serotoninowego - Zofran,

Navoban, Kitryl, Atossa.



Hematopoetyczne czynniki wzrostu

- Neupogen, Granocyt, Leucomax,

erytropoetyna, trombopoetyna.



Inne - dekstrazoksan, amifostyna

Preferencje pacjentek vs

wydłużenie przeżycia

Zgodziłabym

się na:

1 m-c 6 m-

1 rok 5 lat

Standardową

chth

Udział w

badaniu II

fazy

Hth

„High-dose”

chth

100

McQuellon et al., J Clin Oncol 13:8581995

Wnioski



Przede wszystkim należy wykorzystać
wszystkie możliwości hormonoterapii



Unikać stosowania toksycznych programów
wielolekowych



Trastuzumab u pacjentek z nadekspresją
HER-2

Podstawowym założeniem leczenia
paliatywnego jest dbanie o jakość
życia.

Standardy leczenia uogólnionego

raka piersi

I n h ib ito r y a r o m a ta z y

P r o g e s ta g e n y

P r o g r e s ja

R e m is ja

P r o g r e s ja

T A M

O w a r ie k to m ia

A g o n iś c i L H R H

P r z e d m e n o p a u z ą

T A M

P o m e n o p a u z ie

H R ( + )

C H T H

H R ( - )

U o g ó ln io n y r a k p ie r s i

In h ib ito r y a r o m a ta z y

P r o g e s ta g e n y

P r o g r e s ja

R e m is ja

P r o g r e s ja

T A M

O w a r ie k to m ia

A g o n iś c i L H R H

P r z e d m e n o p a u z ą

T A M

P o m e n o p a u z ie

H R ( + )

C H T H

H R ( - )

U o g ó ln io n y r a k p ie r s i

Ocena toksyczności

leczenia



Obecnie w większości badań
klinicznych oparta na kryteriach NCI -
„Revised NCI- Common Toxicity
Criteria version 2.0, 1998”

Ta wersja oceny toksyczności jest

bardzo rozszerzona zawiera większość
możliwych działań niepożądanych,
ocenianych w skali czterostopniowej.

CR - COMPLETE REMISSION

Guz

pierwotny

Węzły

chłonne

Przerzuty

Całkowite zniknięcie

radiologicznych i klinicznych

objawów zmiany nowotworowej,

normalizacja markerów

Leczenie

PR - PARTIAL
REMISSION

WHO1979: Zmniejszenie

iloczynu największych dwóch

wymiarów zmian o co

najmniej 50%(a’b’)<(ab)/2

RECIST1999: Zmniejszenie

sum największych wymiarów

zmian o co najmniej 30%

Leczenie

a’

b’

PD - PROGRESSION

WHO: Zwiększenie sumy

iloczynu dwóch

największych wymiarów

zmiany o conajmniej 25%

(a’b’) > 1.25 (ab)

RECIST:Zwiększenie o co

najmniej 20%sumy

największych wymiarów

zmian lub pojawienie się

nowej zmiany

Leczenie

a’

b’

Wnioski końcowe w ocenie

zmian mierzalnych



Czas trwania odpowiedzi

- czas od

rozpoczęcia leczenia lub od

momentu udokumentowanej

odpowiedzi, do progresji.
Ocenia się tylko pacjentów z

mierzalnymi zmianami.
Bierze się pod uwagę grupę chorych,

u których stwierdzono CR lub PR.

Wnioski końcowe w ocenie

zmian mierzalnych



Czas wolny od choroby (DSF) - kryterium
występujące tylko w badaniach klinicznych
oceniających leczenie uzupełniające - czas
od rozpoczęcia leczenia, do wystąpienia
przerzutów lub drugiego nowotworu.



DFS - również w badaniach klinicznych u
chorych rozsianych - czas od
udokumentowanej CR do progresji (tylko u
grupy chorych ze stwierdzoną CR)

Analiza przeżywalności



Krzywa przeżycia jest to wykres
prawdopodobieństwa przeżycia w funkcji
czasu obserwacji.

Wykres tej funkcji jest krzywą „schodkową”
nazywaną krzywą Kaplana-Meiera.
Przy pomocy wykresu można odzwierciedlić
zarówno czas przeżycia jak i czas do progresji
itp..



Możliwe jest też porównanie dwóch
krzywych przy zastosowaniu testu logrank
(test Mantela) lub testu Wilcoxona.

NCIC CTG MA.5 Trial:

Relapse-Free Survival Rates

100

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

Time (Years)

CEF

CMF

5-Year RFS rate

63%

53%
Log-rank probability

= .009
Relative risk reduction29%

CMF

NCIC CTG MA.5 Trial:

Overall Survival Rates

100

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

Time (Years)

CMF

CEF

CMF

5-Year OS rate

77%

70%

Log-rank probability

P = .03

Relative risk reduction

19%

CALGB 9344:
Disease Free Survival - All
patients

Years

AC+T 1496 1325 1146 620

196 5

1423 1246 1051 575

192 0

-F

AC  T
AC

P = .0324

= .0130 (Wilcoxon)

Adapted from the 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy
for Breast Cancer.

CALGB 9344:
Overall Survival - All patients

Years From Study Entry

AC  T

P-value = .0745

= .0530 (Wilcoxon)

Adapted from the 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for
Breast Cancer.

CA+T 1548

1463

1316

782

301

1511

1406

1242

750

291

Document Outline