PowerPoint Presentation

SIRS



Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej
(SIRS) -
reakcja organizmu na różne czynniki kliniczne
manifestujące się wystąpieniem 2 lub więcej z
następujących objawów:

     1. Temperatura > 38°C lub < 36°C
     2. Tętno > 90/min
     3. Częstość oddechów > 20/min lub paco

< 32

mmHg
4. Leukocytoza > 12 000 mm

lub < 4 000 mm

lub > 10% postaci niedojrzałych

Sepsa to zespół określonych

objawów chorobowych,

spowodowany gwałtowną

reakcją organizmu na zakażenie

mogący prowadzić do

postępującej niewydolności

wielu narządów, wstrząsu i

śmierci.

KRYTERIA ROZPOZNANIA

CIĘŻKIEJ SEPSY

(stosowane obecnie w badaniach

klinicznych)

Identyfikacja patogennych

organizmów w normalnie sterylnym

płynie ustrojowym



I.B. PODEJRZENIE ZAKAŻENIA

(1 lub więcej z poniższych kryteriów

podejrzenia) 1. Obecność leukocytów

w normalnie sterylnym płynie ustrojowym.

2. Perforacja narządu wewnętrznego.

3. Zapalenie płuc w obrazie rtg w

połączeniu z ropna plwociną (wydzieliną).

4. Zespół objawów związany z dużym

ryzykiem zakażenia (np. Wstępujące

zapalenie dróg żółciowych).

II. Ogólnoustrojowa Reakcja

Zapalna



1. Temperatura ciała >= 38°C lub <= 36°C (przy
pomiarze pod pachą lub w ustach dodać 0.5°).
2. Częstość tętna >= 90/min. (oprócz schorzeń serca
powodujących tachykardię lub bradykardię oraz przy
leczeniu zapobiegającym tachykardii).
3. Częstość oddechu >= 20/min. lub paCO

<= 32

mmHg albo zastosowanie respiratora z powodu ostrej
niewydolności oddechowej (ale nie w następstwie
choroby nerwowo-mięśniowej lub działania leków).
4. Leukocyty >= 12 000 mm

lub <= 4 000 mm

lub

>= 10% niedojrzałych neutrofili w obrazie
różnicowym.

III. OBECNOŚĆ DYSFUNKCJI

NARZĄDOWEJ SPOWODOWANEJ

PRZEZ SEPSĘ (przynajmniej jeden

narząd)



UWAGA: Niewydolność narządowa
wymagana dla spełnienia
kryteriów definicji musi być
wywołana przez sam proces
septyczny, a nie przez chorobę
podstawową czy działanie innych
czynników

A. KRĄŻENIE

Ciśnienie tętnicze skurczowe <= 90 mmHg lub średnie

<= 70 mmHg przez co najmniej 1 godz. Pomimo:



Właściwego podawania płynów (oznacza to podawanie
bolusa płynów krystaloidowych >= 500 ml lub
koloidowych >= 200 ml w ciągu 30 min.)



Odpowiedniego stanu nawodnienia (OCŻ >= 8 mmHg
lub PCWP >= 12 mmHg
lub

2. Potrzeba podawania leków kurczących naczynia

krwionośne przez co najmniej 1 godz. Dla podtrzymania
ciśnienia tętniczego skurczowego >= 90 mmHg lub
średniego >= 70 mmHg

B. ODDYCHANIE



Objawy ostrej niewydolności

oddechowej określone przez PaO

/FiO

<= 250 i (gdy mierzone) PCWP <=

18 mmHg

lub

2. Przy zapaleniu płuc lub innych

schorzeniach układu oddechowego

PaO

/FiO

<= 200 i (gdy mierzone)

PCWP <= 18 mmHg

C. UKŁAD NERKOWY



1. Diureza <= 0.5 ml/kg/godz. przez 2

godz. mimo właściwego przetaczania

płynów (wg poprzedniej definicji)

lub

2. Kreatynina w surowicy >= 2x górny

limit normy laboratoryjnej. Przy

wcześniejszej niewydolności nerek

(poziom kreatyniny >= 2 x norma)

musi być obecne inne kryterium

WSTRZĄS SEPTYCZNY

Spełnione kryteria rozpoznania ciężkiej
sepsy.

Niemożność utrzymania prawidłowych
ciśnień tętniczych krwi mimo normowolemii,
konieczność stosowania wazopresorów.

Objawy kliniczne i biochemiczne
upośledzonej perfuzji tkankowej, jak m.in.
oliguria-anuria, kwasica mleczanowa, nagłe
zaburzenia świadomości.

Patofizjologia sepsy



Czynnik zakaźny a ustrój gospodarza



Organizm reaguje na czynnik zakaźny poprzez

aktywacje odporności wrodzonej oraz nabytej.

Mechanizmy odpornościowe działają z różną

skutecznością w zależności od intensywności

oddziaływania czynnika zakaźnego, jak też

sprawności systemu odpornościowego gospodarza.

W odpowiedzi na zakażenie receptory sygnałowe

"toll receptors" zostają aktywowane i poprzez

czynnik NF-kappaB indukują transkrypcje genów

wytwarzających mediatory reakcji zapalnej.

Mediatory te mają za zadanie zapewnienie

opanowania zakażenia na poziomie lokalnym.

Patofizjologia:

Aktywacja stanu zapalnego podczas

sepsy



Stan zapalny stanowi naturalną, prawidłową reakcję organizmu
na zakażenie. Początkową odpowiedzią układu
odpornościowego jest wydzielanie substancji (mediatorów)
prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (tumor
necrosis factor - TNF-α), interleukina 1 (IL-1), interleukina 6
(IL-6) oraz czynnik aktywujący płytki krwi (platelet-activating
factor (PAF). Mediatory te wykazują wielokierunkową
aktywność, dzięki której możliwa jest naprawa istniejących i
powstrzymanie nowych uszkodzeń, przy czym ich działania
częściowo nakładają się. Aby zabezpieczyć się przed
nieuchronną szkodliwą aktywnością mediatorów prozapalnych,
organizm wytwarza także mediatory przeciwzapalne, takie jak
interleukina 4 (IL-4) oraz interleukina 10 (IL-10), które
kompensują pierwotną odpowiedź zapalną.



Podczas sepsy mamy do czynienia z utratą

regulacji tej wczesnej, prozapalnej

odpowiedzi immunologicznej na zakażenie,

przez co dochodzi do nasilonej reakcji

ogólnoustrojowej. Nadmierna i

niedostosowana do okoliczności reakcja

zapalna jest destrukcyjna. Wydzielanie TNF-α

oraz IL-1 w nadmiernych ilościach powoduje

reakcję zapalną, która jest gwałtowna i

obejmuje cały organizm, powodując

uszkodzenie tkanek i rozsiane zniszczenie

naczyń włosowatych. W ten sposób

nadmierna reakcja zapalna upośledza

prawidłowe czynności tkanek, prowadzi do

ich uszkodzenia oraz do dysfunkcji narządów.

Patofizjologia:

Aktywacja układu krzepnięcia

podczas sepsy



Proces zapalny i kaskada układu krzepnięcia
są ze sobą ściśle związane. Liczne mediatory
stanu zapalnego, uwalniane w celu
zwalczenia infekcji, mają również działanie
aktywujące układ krzepnięcia, co prowadzi
do klinicznego obrazu sepsy. Dodatkowo,
substancje wydzielane przez drobnoustroje
mogą bezpośrednio uszkadzać śródbłonek,
co również nasila krzepnięcie.



Czynniki krzepnięcia ulegają aktywacji w chwili gdy

dochodzi do kontaktu krwi z tkanką łączną obecną

pod warstwą śródbłonka lub z ujemnie

naładowanymi tkankami, eksponowanymi w wyniku

zadziałania czynnika uszkadzającego. Pierwszym

krokiem jest połączenie czynnika XII z błoną

podstawną, co powoduje jego aktywację.

Aktywowany czynnik XII aktywuje czynnik XI. W

wyniku dalszych procesów dochodzi do aktywacji

czynnika X przez kompleks cząstek zawierających

aktywowany czynnik IX, czynnik VIII, wapń i

fosfolipid. Końcowym wynikiem aktywacji toru

krzepnięcia jest wytwarzanie trombiny,

zamieniającej rozpuszczalny fibrynogen w fibrynę.

Cząsteczki fibryny są nierozpuszczalne i po agregacji

tworzą wraz z płytkami krwi skrzeplinę, dzięki

czemu uszkodzone naczynie krwionośne zostaje

zatkane, a to zapobiega dalszemu krwawieniu.



Podczas sepsy dochodzi do ekspresji czynnika
tkankowego (Tissue Factor - TF) na powierzchni
komórek śródbłonka i monocytów w wyniku
działania cytokin prozapalnych (IL-1a, IL-1b, TNF-
α), co uruchamia kaskadę krzepnięcia. Czynnik
tkankowy jest kluczowym mediatorem, łączącym
układ immunologiczny z układem krzepnięcia.
Czynnik tkankowy, w torze zewnątrzpochodnym
krzepnięcia, współdziała z aktywnym czynnikiem VII
(VIIa), tworząc kompleks VIIa-TF, aktywujący z kolei
czynniki X i IX. W tym samym czasie dochodzi do
nasilenia krzepnięcia w wyniku działania trombiny
i aktywacji czynników XI, VIII i V. W końcowym
etapie mamy do czynienia z wytwarzaniem bardzo
dużych ilości trombiny i szybkim powstawaniem
stabilnych skrzeplin.



Aktywacja układu krzepnięcia

podczas sepsy została potwierdzona

w wielu badaniach klinicznych. Na

przykład, Levi stwierdził, że po

podaniu zarówno endotoksyny

bakteryjnej, jak i TNF-α u zdrowych

ochotników dochodzi do znacznego

podwyższenia poziomu kompleksów

trombina-antytrombina (thrombin-

antithrombin complexes -TATc), czyli

parametru ściśle związanego z

produkcją trombiny (Levi, 1993).

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



Proces septyczny wywiera bezpośredni
wpływ na układ fibrynolizy. U większości
pacjentów z sepsą fibrynoliza ulega
zahamowaniu, podczas gdy proces
krzepnięcia krwi jest kontynuowany.
Kluczowym elementem fibrynolizy jest
plazmina wytwarzana z plazminogenu w
wyniku działania tkankowego aktywatora
plazminogenu (tissue plasminogen
activating factor - tPA).

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



Istnieje szereg naturalnie występujących

substancji, chroniących organizm przed nadmierną

fibrynolizą poprzez zahamowanie aktywacji

plazminogenu i/lub aktywności fibrynolitycznej.

Najważniejszymi inhibitorami fibrynolizy są:

inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen

activator inhibitor 1 - PAI-1) oraz inhibitor

fibrynolizy aktywowany przez trombinę (thrombin

activatable fibrinolysis inhibitor - TAFI). PAI-1,

produkowany przez komórki śródbłonka i płytki

krwi, jest najważniejszym, szybko działającym

inhibitorem tPA. Endotoksyny uwalniane przez

bakterie gram-ujemne nasilają aktywność PAI-1.

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



U pacjentów z sepsą zaburzenia
fibrynolizy występują pod postacią:
podwyższenie aktywności PAI-1,
obniżenie aktywności tPA, spadek
poziomu białka C, spadek poziomu
plazminogenu. Ostatecznym efektem
zahamowania fibrynolizy i aktywacji
krzepnięcia jest dynamiczny proces
koagulopatii.

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



Doświadczenia na zdrowych ochotnikach,

którym podawano endotoksynę, albo TNF-α,

wykazały, że w początkowym okresie dochodzi

do pobudzenia fibrynolizy, po którym następuje

jej głębokie i długotrwałe zahamowanie (Levi,

1993). Inne dane potwierdzają te odkrycia i

wykazują, że deaktywacja fibrynolizy i zmiany

w układzie krzepnięcia zachodzą niezależnie

od siebie (Levi, 1997). Zmiany te są obecnie

uważane za istotną siłę napędową dysfunkcji

narządów i progresji sepsy (Lorente, 1993;

Vervloet, 1998).

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



Oprócz koagulopatii i zahamowania fibrynolizy

dochodzi też podczas sepsy do upośledzenia innych

mechanizmów fizjologicznych, które w prawidłowych

warunkach precyzyjnie kontrolują powyższe procesy.

Koncepcję sepsy można w uproszczeniu przedstawić

jako dysfunkcję rozmaitych mechanizmów o

przeciwstawnym działaniu, które w stanie zdrowia

utrzymują homeostazę. Po jednej stronie mamy

nasilony stan zapalny i aktywację krzepnięcia,

wywoływane działaniem mediatorów prozaplnych,

uszkodzeniem śródbłonka, ekspresją czynnika

tkankowego i zwiększonym wytwarzaniem trombiny

(Vervloet, 1998; Hesselvik, 1991; Kidokoro, 1996;
Levi, 1997; Carvalho, 1994).

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



Z drugiej strony pojawia się zahamowanie

fibrynolizy, która w warunkach fizjologicznych

neutralizuje działanie procesów związanych z

krzepnięciem (Vervloet, 1998; Kidokoro,

1996). Do tej sytuacji dochodzi w wyniku

działania różnorodnych mechanizmów, a

zwłaszcza z powodu wzrostu poziomu PAI-1 i

TAFI oraz z powodu spadku poziomu białka C

i endogennego aktywowanego białka C, które

jest najsilniejszym znanym inhibitorem PAI-1

(Lorente,1993; Bajzar, 1996; Iba, 1998).

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



W miarę nasilenia sepsy zaburzenia
krzepnięcia postępują coraz bardziej. U
pacjentów, u których dochodzi do powstania
wstrząsu septycznego, koagulopatia narasta
szczególnie gwałtownie, co w badaniach
laboratoryjnych objawia się głębokim
niedoborem białka C, wydłużeniem czasów
APTT i PT, wzrostem poziomu monomerów
fibryny, spadkiem poziomu fibrynogenu i
wzrostem poziomu D-dimerów.

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



W skrajnych przypadkach zaburzenie równowagi

pomiędzy odpowiedzią zapalną, krzepnięciem i fibrynolizą

prowadzi do uogólnionej koagulopatii i zatorowości w

obszarze mikrokrążenia. Koagulopatia, a właściwie zespół

wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated

intravascular coagulation - DIC), tradycyjnie uważana jest

za późne powikłanie sepsy. Podobnie jak sepsa, DIC

stanowi termin określający bardzo różnorodną grupę

objawów, których patofizjologia obejmuje szerokie

spektrum od nasilonej fibrynolizy do nadmiernego

wykrzepiania (Levi, 1999). Należy podkreślić, że obecnie

wiadomo, że niewydolność wielonarządowa jest

powszechnie spotykana w DIC w przebiegu sepsy i wiąże

się z bardzo złym rokowaniem (Levi, 1999).

Patofizjologia:

Zahamowanie fibrynolizy

podczas sepsy



Jedną z istotnych i szeroko znanych nieprawidłowości

pojawiających się w DIC jest obniżony poziom

endogennego białka C. Do obniżenia poziomu białka C

dochodzi również niezależnie od DIC u chorych z sepsą

związaną z niewydolnością narządową. W rzeczywistości

pojawia się coraz więcej danych wykazujących, że

zaburzenia krzepnięcia, łącznie z niedoborem białka C,

pojawiają się na długo przed wystąpieniem przyjętych

objawów klinicznych definiujących sepsę i wstrząs

septyczny (Lorente, 1993; Kidokoro, 1996; Mesters,

1996; Mamme, 1998). Dane te potwierdzają koncepcję

sepsy jako continuum zaburzeń krzepnięcia od

początkowego stadium infekcji lub urazu do coraz

cięższego uszkodzenia śródbłonka naczyniowego w

mikrokrążeniu.

Patofizjologia:

Endogenne białko C moduluje

odpowiedź zapalną, krzepnięcie i

fibrynolizę podczas sepsy



W warunkach prawidłowych organizm utrzymuje stan

równowagi (homeostazę), pozwalający na utrzymanie

prawidłowego przepływu krwi przez narządy i

zachowanie prawidłowej reakcji śródbłonka

naczyniowego na uraz. Ten stan równowagi utrzymywany

jest przez liczne mechanizmy regulacyjne, obejmujące

działanie naturalnych inhibitorów krzepnięcia,

aktywatorów fibrynolizy i mediatorów przeciwzapalnych

(Rosenberg, 1999). Wśród wymienionych mechanizmów

kluczową rolę odgrywa szlak białka C, system

antytrombina III - heparyna oraz inhibitor czynnika

tkankowego. W stanie zdrowia substancje te tworzą

skomplikowany system zależności z ujemnym i dodatnim

sprzężeniem zwrotnym, dzięki czemu krzepnięcie krwi

nie rozszerza się na cały organizm (Vervloet, 1998).

Patofizjologia:

Endogenne białko C moduluje

odpowiedź zapalną, krzepnięcie i

fibrynolizę podczas sepsy



Endogenne aktywowane białko C jest enzymem

proteolitycznym i ważnym inhibitorem czynników

krzepnięcia Va i VIIIa (Marlar 1985). Gdy trombina

ulega związaniu z trombomoduliną (istniejącą

zarówno w postaci białka powierzchniowego komórek

śródbłonka, jak i w postaci białka osoczowego), jej

aktywność zmienia się z prokoagulacyjnej

(wytwarzanie fibryny i aktywacja płytek krwi) na

antykoagulacyjną poprzez aktywację białka C.

Działanie endogennego aktywowanego białka C

polega na szybkim zablokowaniu procesu krzepnięcia

krwi i wydaje się ono pełnić szczególnie ważną rolę w

hamowaniu procesu zakrzepowego w naczyniach

mikrokrążenia (Esmon, 1998).

Patofizjologia:

Endogenne białko C moduluje

odpowiedź zapalną, krzepnięcie i

fibrynolizę podczas sepsy



Do naturalnych aktywatorów fibrynolizy należą
tkankowy aktywator plazminogenu (tissue
plasminogen activator, t-PA) oraz nerkowy
aktywator plazminogenu (urinary plasminogen
activator, u-PA). Ich rola polega na usuwaniu
uformowanych mikrozakrzepów z łożyska
naczyniowego i utrzymanie płynności krwi
(Vervloet, 1998). Endogenne aktywowane białko C
nasila również fibrynolizę, neutralizując inhibitor
aktywatora plazminogenu (PAI-1) (Vervloet, 1998)
oraz przyspieszając zależne od t-PA rozpuszczanie
skrzepliny (Hesselvik, 1998).

Patofizjologia:

Endogenne białko C moduluje

odpowiedź zapalną, krzepnięcie i

fibrynolizę podczas sepsy



Dzięki aktywności przeciwzapalnej endogenne

aktywowane białko C bierze udział w przerwaniu cyklu

wykrzepiania i stanu zapalnego, który charakteryzuje

sepsę (Esmon, 1998). Po pierwsze, ma ono silne

działanie hamujące na powstawanie trombiny, przez co

pośrednio osłabia odczyn zapalny. Po drugie,

endogenne aktywowane białko C wywiera

bezpośrednie działanie przeciwzapalne poprzez

hamowanie produkcji cytokin i hamowanie przylegania

leukocytów do powierzchni komórek śródbłonka.

Wykazano, że endogenne aktywowane białko C

ogranicza produkcję TNF-α i IL-1 oraz ma wpływ na

interakcję pomiędzy lipopolisacharydami a receptorem

CD14 (Hancock, 1997).

Patofizjologia:

Endogenne białko C moduluje

odpowiedź zapalną, krzepnięcie i

fibrynolizę podczas sepsy



Endogenne aktywowane białko C
może zatem pomóc w przywróceniu
równowagi w zakresie wszystkich
trzech procesów stanowiących siłę
napędową sepsy: wykrzepiania,
zahamowanej fibrynolizy i stanu
zapalnego (Hancock, 1997, Vervloet,
1998, Esmon, 1998).

Układ

Oddechowy

PaO2/FiO2

>400

<400

<300

<200

<100

Moczowy
Kreatynina

(umol/l)

<110

110-170

171-299

300-440

diureza

>500 ml/d

> 440

diureza <

200 ml/d

Wątroba
Bilirubina

(umol/l)

<20

20-32

32-101

102-204

>204

Krążenie
hipotensja

Brak

hipotens

MAP < 70

mmHg

Dopamina

<5,

dobutamin

a w

dowolnej

dawce

Dopamina

> 5 lub

adrenalina

/noradren

alina <0,1

Dopamina

>15 lub

adrenalina

/noradren

alina >

0,1

Krwiotwórcz

y
PLT

>150

tys

< 150

<100

<50

<20

Nerwowy
GCS

13-14

10-12

6-9

Document Outline