Budowa i funkcje
Budowa i funkcje
Limfocyty T i B powstają ze wspólnej komórki
progenitorowej limfopoezy.
Dojrzewanie tych komórek odbywa się w odmiennych
narządach.
Grasica i szpik kostny są centralnymi narządami
limfatycznymi u ssaków ,w których powstają limfocyty T i B
o różnych receptorach dla antygenu.
Po procesie selekcji limfocyty migrują przez krew do
obwodowych narządów(węzłów limfatycznych, śledziony i
tkanek limfatycznych związanych z błonami śluzowymi )i
tam pełnia swe funkcje.
Limfocyty zanim spotkają się z antygenem ,nazywane są
dziewiczymi.
Prekursory limfocytów T napływają do grasicy już w 7-8
tygodniu ciąży .
Powstają one początkowo w płodowym pęcherzyku żółtkowym
oraz w wątrobie płodowej.
W późniejszym okresie płodowym oraz po urodzeniu
prekursory limfocytów T docierają do grasicy ze szpiku.
Istnieją co najmniej dwa rodzaje komórek zasiedlających
grasicę:
jedne z nich są bezpośrednimi prekursorami tymocytów,
natomiast drugi typ komórek nie jest całkowicie
ukierunkowany do tworzenia limfocytów T.
Określane są jako wspólne komórki progenitorowe
limfopoezy – mogą z nich powstać limfocyty T ,B , komórki
NK, komórki dendrytyczne.
Proces dojrzewania limfocytów T można podzieli na dwa
fazy:
- wczesną ,w trakcie której dojrzewające komórki nie mają
receptorów rozpoznających antygen(TCR);
- późną ,w której tymocyty mają pełną ekspresję receptorów
rozpoznających antygen.
Faza wczesna –najmniej dojrzałe tymocyty nie mają jeszcze
ani kompleksu receptorowego TCR/CD3, ani cząsteczek CD4
i CD8. Określane jako komórki potrójnie ujemne.
Pod wpływem lokalnie wydzielanych cytokin komórki
zasiedlające grasicę zaczynają się intensywnie dzielić.
W powstałych komórkach następuje proces
rearanżacji genów kodujących receptor TCR.
Im więcej komórek przystąpi do tego procesu, tym
większa różnorodność tych receptorów.
W każdej komórce rearanżacja odbywa się niezależnie
i doprowadza do wytworzenia przypadkowych
kombinacji genów VDJ(łańcuch β) oraz VJ (łańcuch α)
kodujących różnorodne TCR.
TCR wiążą i odpowiadają najczęściej na antygeny
peptydowe powstałe z białek „pociętych” przez
enzymy hydrolityczne na małe fragmenty i połączone
z cząst. MHC w błonie kom.prezentującej antygen.
Głównym celem procesów zachodzących w grasicy jest
wytworzenie takich limfocytów T , które:
będą miały prawidłowo zbudowany receptor TCR(który
będzie rozpoznawać antygeny prezentowane własne
cząsteczki MHC),
nie będą rozpoznawały własnych antygenów.
Proces rearanżacji segmentów genów TCR doprowadza
do wytworzenia receptora TCR składającego się z
dwóch łańcuchów: α i β .Po reanżacji losowo
wybranych segmentów genów V , D ,J, z których
powstaje część zmienna (V) łańcucha β TCR, może
powstać wiele milionów różnych kombinacji.
Zanim rozpocznie się rearanżacja genów dla łańcucha
α ,dochodzi do sprawdzenia poprawności reanżacji
genów dla łańcucha β(czy w jej wyniku powstaje
prawidłowo zbudowane białko)-selekcja β.
Komórki nieprawidłowe ulegają apoptozie.
Po selekcji β komórki zaczynają wytwarzać CD4 i CD8.
Wraz z pojawieniem się CD4 i CD8 dochodzi do
reanżacji genów kodujących TCR α.
W wyniku selekcji β powstaje duża pula limfocytów
podwójnie dodatnich(CD4,CD8), których łańcuchy TCR
β mogą tworzyć pary z nowo powstającymi
łańcuchami TCR α.
W procesie selekcji pozytywnej dochodzi do wyłonienia
puli limfocytów T ,które maja prawidłowo wytworzony
receptor TCR oraz przez TCR potrafią rozpoznać obce
antygeny prezentowane przez własne cząsteczki MHC.
Selekcja negatywna prowadzi do usunięcia tych
limfocytów ,które są zdolne do rozpoznawania własnych
antygenów ze zbyt dużym powinowactwem.
W przebiegu selekcji pozytywnej dochodzi do restrykcji
MHC. Te limfocyty ,które będą rozpoznawać antygeny
prezentowane przez MHC klasy I , zachowują ekspresje
CD8,a te ,które maja wiązać antygeny w kontekście MHC
klasy II pozostają CD4.
Na limfocytach T oprócz TCR występują cząsteczki
klasy I, a także
:CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD28,CD154.
Tradycyjnie dzieli się limfocyty T na limfocyty T
pomocnicze(Th),limfocyty T cytotoksyczne(Tc) i
limfocyty T regulatorowe(supresorowe )(Treg).
W trakcie łączenia się TCR z antygenem
prezentowanym przez cząsteczki MHC,CD4 łączy
się z cząsteczką MHC klasy II , a CD8 z cząsteczką
MHC klasy I.
Limfocyty Th maja najczęściej cząsteczki CD4,a
limfocyty Tc – cząsteczki CD8.
Limfocyty T pomocnicze wspomagają tak odpowiedź
typu humoralnego ,jak i komórkowego, i to zarówno
przez bezpośredni kontakt , jak i poprzez wydzielane
cytokiny.
Ułatwiają one aktywację ,proliferację i różnicowanie
limfocytów B , prekursorów limfocytów Tc ,a także
pobudzają makrofagi.
Limfocyty Th maja na swej powierzchni cząsteczki CD4
i rozpoznają antygen prezentowany w połączeniu z
cząsteczkami MHC klasy II oraz obejmują subpopulacje
różniące się pod względem czynnościowym, z których
dwie zasadnicze to: limfocyty Th1 i Th2.
U ludzi limfocyty Th1wzmacniaja odpowiedź typu
komórkowego ,np. aktywują makrofagi(interferon ɣ) i
limfocyty Tc (interleukina 2) ,a także pobudzają
wytwarzanie przeciwciał IgG1 i IgG3 aktywujących
dopełniacz i najskuteczniej pośredniczących w
immunogfagocytozie.
Limfocyty Th2 wspomagają głównie odpowiedź typu
humoralnego:
-wytwarzają interleukiny- czynniki wzrostu i różnicowania
limfocytów B , pobudzają wytwarzanie przeciwciał IgA , IgE
i IgG4 i stymulują odporność na poziomie błon śluzowo-
surowiczych oraz wzrost i różnicowanie komórek tucznych i
eozynofilów , a tym samym rozwój reakcji alergicznych.
Zabezpieczenia przed autoreaktywnymi limfocytami
T są bardzo istotne ,gdyż limfocyty T wspomagają
nie tylko odpowiedź typu komórkowego ,ale tez
humoralnego i autoreaktywne limfocyty B(te
wymagają pomocy limfocytów Th).
Bierne zabezpieczenie:
-delecja limfocytów T i B rozpoznające autoantygeny
już w grasicy i szpiku.
-stan anergii (braku reaktywności),gdy dziewiczy
limfocyt T rozpoznaje antygen na komórkach
prezentujących ,ale nie otrzymuje sygnału
dodatkowego (kostymulacji).
Zabezpieczeniem czynnym przed autoagresją jest
aktywność regulatorowych limfocytów Treg. Określa się je
również limfocytami T supresorowymi (Ts).
Procesy ,w których uczestniczą limfocyty Treg:
- hamowanie aktywności autoreaktywnych limfocytów T
- tolerancja na antygeny podane doustnie ,czyli tzw.
tolerancja pokarmowa,
- tolerancja na zmienione antygeny nabierające cech
antagonistów,
- rozwijająca się u pacjentów tolerancja na antygeny
związane z nowotworem,
.
-tolerancja na przeszczepy allogeniczne , tolerancja transplantacyjna( w
niektórych sytuacjach)
-blokowanie eliminacji mikroorganizmów ,co sprzyja przewlekłej infekcji ,ale
również podtrzymuje aktywność limfocytów pamięci
- hamowanie nadmiernej ,uszkadzającej tkanki odpowiedzi przeciwzakaźnej i
reakcji nadwrażliwości,
ochrona płodu
przed odrzucaniem przez układ odpornościowy matki.
W chorobach nowotworowych próbuje się blokować aktywność tych limfocytów
i aktywować a nawet namnażać je w chorobach autoimmunizacyjnych.
Spośród limfocytów do efektu cytotoksycznego
zdolne są :
-limfocyty T αβ CD8+
-niektóre limfocyty T αβ CD4+
-limfocyty Tɣб
-limfocyty NKT
-komórki NK
Limfocyty Tc CD8+,okreslane jako CTL , zabijają
komórki rozpoznające obce ,allogeniczne, cząsteczki
MHC klasy I lub antygeny połączone z własnymi
,autogenicznymi ,cząsteczkami MHC Klasy I
Główna rola CTL ,to niszczenie komórek zakażonych
przez wirusy i inne mikroorganizmy , a także
niszczenie komórek nowotworowych.
Cytotoksyczne limfocyty T CD4+ rozpoznają
antygeny prezentowane przez cząsteczki klasy II.
Limfocyty T rozpoznające komórkę zakażoną przez
wirusy mogą jednak również nie zabijając jej
„wyleczyć” ją , hamując replikację w niej
wirusów(wydzielając INF-ɣ)
Limfocyty Tɣб uczestniczą w odpowiedzi przeciw
zakaźnej i w odpowiedzi przeciwnowotworowej , mogą
eliminować komórki poddane stresom i uszkodzone.
Komórki NKT stanowią u ludzi zdrowych zaledwie 0,2%
limfocytów , uczestniczą w odporności przeciwzakaźnej
,a także są w stanie zabić komórki nowotworowe(przez
wydzielanie zawartości ziaren) ,aktywują limfocyty
TC ,komórki NK i makrofagi(przez wydzielany- INF-ɣ.)
Komórki NK -limfocyty mające właściwości
spontanicznego zabijania komórek docelowych
obejmujące niektóre komórki nowotworowe i komórki
zarażone wirusem,
uczestniczą również w nadzorze immunologicznym-
niszczą zmienione komórki organizmu ,których
limfocyty T nie są zdolne rozpoznać i eliminować.
Limfocyty B wytwarzane są głównie w szpiku
Najważniejszymi czynnikami transkrypcyjnymi
determinującymi różnicowanie w kierunku
limfocytów B są Pax5 i EBF.
Komórki, w których pojawia się Pax5,są określane
jako limfocyty pre-po-B. Są to pierwsze komórki
„skazane” na dojrzewanie w kierunku limfocytów
B.
W komórkach tych rozpoczyna się ekspresja
genów, których produkty uczestniczą w rearanżacji
segmentów genów dla składowych receptora
immunoglobulinowego.
Limfocyty pro –B , to komórki ,w których dochodzi do
pierwszych rearanżacji segmentów genów
immunoglobulinowych.
Na ich powierzchni pojawia się cząsteczka
CD19(marker wszystkich limfocytów B).
W błonie komórkowej zaczynają się również pojawiać
cząsteczki MHC klasy II oraz receptor zbudowany z
łańcuchów Igα(CD79a),Igβ(CD79b) oraz kalneksyny.
Łańcuchy Igα i Igβ są odpowiednikamiCD3
występującej na limfocytach T, i uczestniczą w
przekazywaniu sygnałów przez BCR.W połączeniu z
kalneksyną tworzą receptor rozpoznający nieznany
ligand.
W kolejnych etapach powstawania limfocytów B
odgrywa receptor immunoglobulinowy,
przekazujący komórkom sygnały warunkujące
przeżycie.
Pojawienie się w cytoplazmie ,a następnie w błonie
komórkowej łańcucha ciężkiego jest oznaka
przemiany komórki pro -B w limfocyt pre -B
Dochodzi do wyłączenia allelicznego ,sprawdzania
funkcjonalności łańcucha ciężkiego.
Rozpoczyna się rearanżacja genów dla łańcucha
lekkiego κ.
Zakończenie rearanżacji genów dla łańcucha
lekkiego i pojawienie się na powierzchni komórki
dojrzałego receptora immunoglobulinowego klasy
IgM (IgM BCR) są oznaka przemiany w niedojrzały
limfocyt
.
Powstałe w ten sposób niedojrzałe limfocyty B mogą
opuszczać szpik, przedostawać się do krwioobiegu i
wędrować do obwodowych narządów limfatycznych.
Wytworzenie przez limfocyt łańcucha ciężkiego δ i
pojawienie się na powierzchni ,oprócz BCR IgM,
także receptora immunoglobulinowego IgD ,jest
markerem zakończenia dojrzewania.
Selekcja pozytywna- sprawdzenie ,czy łańcuch
ciężki potrafi się łączyć z łańcuchem lekkim.
Selekcja negatywna-usuniecie limfocytów autore-
aktywnych.
Oprócz receptorów BCR, na limfocytach
występują między innymi cząsteczki MHC klasy I i
klasy II a także
:CD19,CD20,Cd21,CD22,CD32,Cd35,CD40,CD72,
CD80,CD86.
Limfocyty B można podzielić na limfocyty B1 i
limfocyty B2
Limfocyty B1 wytwarzają głownie przeciwciała
klasy IgM ,uczestniczą w odpowiedzi pierwotnej.
Limfocyty te nie różnicują się w komórki
pamięci .Rozpoznają głównie multimetryczne
cukrowo-lipidowe antygeny bakterii ,a
rozpoznanie przez nie antygenu jest T niezależne.
Limfocyty B2 (konwencjonalne limfocyty
B)powstają w szpiku kostnymi za pomocą
limfocytów Th wytwarzają przeciwciała IgG ,
IgA ,IgE.
W przebiegu odpowiedzi immunologicznej
limfocyty B różnicują się w ośrodkach rozmnażania
obwodowych narządów limfatycznych w komórki
plazmatyczne i limfocyty B pamięci.
Limfocyty B pamięci wytwarzają przeciwciała,
które ulegaja ekspresji na ich powierzchni i zdolne
są do odpowiedzi na antygen dopiero po
ponownym kontakcie z takim samym antygenem.
Komórki plazmatyczne nie maja powierzchniowych
przeciwciał pełniących rolę receptorów dla
antygenu.
Te komórki pełnią role „fabryk” produkujących i
wydzielających duże ilości przeciwciało tej samej
specyficzności co receptor dla antygenu
występujący na rodzicielskim, stymulowanym
limfocycie B.
Limfocyty nie rezydują w obwodowych narządach
limfatycznych, lecz recyrkulują w obrębie organizmu
,dopóki nie zetkną się ze swoistym antygenem.
Krążyć mogą zarówno limfocyty pamięci ,jak i
limfocyty dziewicze.
Limfocyt T zasiedlają strefę przykorową , a limfocyty
B skupiają się w grudkach limfatycznych.
Limfocyty przedostaja się do węzłów
limfatycznych przez żyłki z wysokim śródbłonkiem
i jeśli nie zostaną zaktywowane przez antygen, to
przez odprowadzające naczynia limfatyczne
przechodzą do przewodu piersiowego i powracają
do krwi.
Tkanki limfatyczne są strukturami dynamicznymi,
w których obrębie panuje ciągły ruch limfocytów T
i B.
Limfocyty przemieszczają się również do tkanek
limfatycznych związanych z błonami śluzowymi
(MALT).
Limfocyty stymulowane w jednym miejscu mogą
migrować przez krew do gruczołów ślinowych ,drogi
oddechowe i płciowe ,gdzie pełnią funkcje obronne w
błonach śluzowych związanych z tymi układami.
Limfocyty wyposażone są w cząsteczki adhezyjne
,które przyłączają się do adresyn , występujących na
wyspecjalizowanych komórkach śródbłonka , co
powoduje ich zatrzymanie w danym miejscu.
Opuszczanie naczyń przez limfocyty odbywa się w
kilku etapach :toczenie się ,aktywacja ,ścisła adhezja
,diapedeza ( przeciskanie się między komórkami
śródbłonka , w poprzek ściany naczynia do tkanek) .
Dziękujemy za uwagę.