ZESPOŁY MIELODSPLASTYCZNE

MDS-

heterogenna grupa klonalnych chorób

układu krwiotwórczego



Nieefektywna hemopoeza



Zmiany cytogenetyczne

k.macierzystej



Cytopenia we krwi obwodowej



Transformacja w ostrą białaczkę



Pierwotne i wtórne



Brak skutecznych metod leczenia –

krótki czas przeżycia chorych

MDS-

DEFINICJA

The myelodysplastic syndromes (MDS) are a group of

relatively

unusual blood disorders with an increased risk of

transformation

to acute myelogenous leukemia (AML)

Malformed bone marrow cells result in abnormal blood
counts and/or in blood cells that function poorly

The diseases can affect erythrocytes, monocytes,
granulocytes, and/or platelets.

Lymphocytes are not affected by MDS

EPIDEMIOLOGIA MDS



1 – 10 / 100 000 zachorowań

występowanie MDS wzrasta z

wiekiem



Pierwotny (powyżej 60lat,mężczyźni)



Wtórny najczęściej ludzie młodzi po

chemioterapi i Rtg-terapii



wrodzony

MDS - ETIOLOGIA

•

The cause of most MDS cases is unknown, several

factors
may increase the risk of developing MDS and AML:

 Genetic factors (5%)

 Ionizing radiation

 Treatment with alkylating chemotherapeutic agents:
melphalan, cyclophosphamide

 Exposure to certain chemicals and other
environmental factors,
such as benzene

• Primary MDS (70-80%)

• Secondary MDS (20-30%)

 arises from treatment for another disorder, or from exposure to
a variety of agents – tMDS – therapy-related MDS

Obraz

kliniczny MDS

(bogata symptomatologia - różny przebieg

kliniczny)



Pogorszenie tolerancji wysiłku zależne

od spadku



Skaza skórno-śluzówkowa zależna od spadku PLT



Nawracające zakażenia zależne od spadku WBC



Splenomegalia – 20%



Uogólniona limfadenopatia



Objawy ogólne - kacheksja nowotworowa



Czas przeżycia 4 – 160 miesięcy

MDS – DIAGNOSTYKA

• Half of the population with MDS may be asymptomatic at
the time of diagnosis

• In about half of the cases, patients have symptoms
caused by abnormal blood counts:

 weakness,

 weight loss,

 fever,

 loss of appetite,

 increased infections

• Anemia is the most common symptom.

These symptoms are also indicative of many other diseases and
cannot be used alone to diagnose MDS.

Evaluation of the amounts and types of cells in the blood
and bone marrow is necessary to confirm MDS.

MDS – DIAGNSTYKA cd.

• complete blood count - 1st step

 below normal counts of one or more cell types may indicate MDS

 examination under a microscope - any undeveloped cells circulating
in the blood.

• bone marrow aspirate and/or bone marrow biopsy -
abnormal cells

 quantity and quality of cells are examined.

 bone marrow will be hypercellular in most cases.

 over time, the abnormal cells will proliferate and

crowd out the normal hemopoietic stem cells

• samples of the bone marrow aspirate are examined by
cytogenetics
for abnormalities of the chromosomes of the marrow
cells

Diagnostyka MDS



Badanie cytomorfologiczne krwi

obwodowej



Badanie cytomorfologiczne szpiku



Badanie trepanobiopsyjne (ALIP)



Badania cytogenetyczne



Badania molekularne komórek szpiku lub/i

krwi obwodowej



Badania obrazowe

MORFOLOGIA KRWI - MDS



Wieloukładowa cytopenia



Dysplazja komórek



RBC – makrocytoza, mikrocytoza,

anizocytoza, erytroroblasty w leukogramie



WBC– hiposegmentacja jąder kom.

granulocytów



PLT – płytki olbrzymie, zaburzenie funkcji

MDS

szpik



Mutacje –

klonalny rozrost komórek

macierzystych



Proliferacja z zahamowaniem dojrzewania



Apoptoza zależna od zwiększonej ekspresji

protoonkogenów RAS, aktywacja genu

FLT3 receptora kinazy tyrozynowej, IL1,

TNF, TGF, mutacje genów supresorowych

p53 i p15, TNF, IL6, interferonu



VEGF

Mikrośrodowisko szpiku i angiogeneza

w MDS

SZPIK w MDS

niehomogenne dystrybucja komórek

(wyspy erytroidalne,

granulocytarne,megakariocytowe lub skupiska

mieloblastów w przestrzeniach międzybeleczkowych

(ALIP)

Zaburzenia w zakresie podścieliska szpiku

NASILONA ANGIOGENEZA

– wzrost gęstości naczyń

krwionośnych koreluje z progresją w AML – wyższa

ekspresja VEGF (Vascular endothelial growth factor)

Stosowanie inhibitorów angiogenezy może korygować

zaburzenia w MDS i opóźniać progresję choroby

BADANIE CYTOLOGICZNE SZPIKU MDS



Obraz bogatokomórkowy o

normoblastycznym, megaloblastycznym

torze dojrzewania RARS

erytroblasty pierścieniowate powyżej 15%



Hiposegmentacja jąder granulocytów

pseudoanomalie Pelger-Hueta



Dysmegakariopoeza



Wzrost odsetka limfocytów i plazmocytów

BADANIE HISTO-PATOLOGICZNE - MDS



Precyzyjne określenie komórkowości



Potwierdzenie cech dysplazji



ALIP ( abnormal localization of immature

precursors)



Diagnostyka różnicowa (CMML, wstępny

okres MF, NNH, AA)

ZABURZENIA CYTOGENETYCZNE MDS



Delecja 5q-pierwotny MDS około 20%



Monosomia 7 (7-) abberacje u dzieci



Monosomia5 (5-)pierwotny - MDS

progresja



Trisomia 8(8+), delecja 8q(-),17p(-),20q(-)



Translokacja 11q;23, 15;17, 8;21



Brak Y



Delecja dł ramienia 7(7q) – 5%

RÓŻNICOWANIE MDS



Wrodzona hipoplazja szpiku – dzieci



Anemia aplastyczna, NNH



Niedokrwistość megaloblastyczna



Choroby limfo i mieloproliferacyjne (HCL, MF)



Przewlekły alkoholizm



Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne

KLASYFIKACJA FAB -MDS



RA < 5% <15% <1%



RARS < 5% >15% <1%



CMML <20% - <5%



RAEB 5-20% - <5%



RAEBt 20-30% - >5%

KLASYFIKACJA WHO - MDS



RA (RA refractory anemia+ RARS refractory

anemia with ringed sideroblasts)



RCMD (refractory cytopenia with multilineage

dysplasia cytopenia oporna na leczenie z

wieloliniowa dysplazją)



RAEB (refractory anemia with excess of blasts)



Zespół 5q minus



MDS trudny do sklasyfikowania

INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM

Punkty

Parametry

0,5

1,5

GRUPY

RYZYKA

SCORE

BLASTY

5 -10

11-

21-

iski

KARIOTYP

dobry

pośred

zły

Pośr. I

Pośr.II

0,5

1,5

CYTOPENIA

0-1

2 -3

Wysoki

do3,

Dobry del (5q), del (20q), -Y
Pośredni trisomia 8
Zły: >2, nieprawidłowosci chr.7
Cytopenia: 0-3, Hb.<10g%, PLT <100,0G/l, granulocyty<1500

ŚREDNI CZAS PRZEŻYCIA (lata) – MDS



Niskie ryzyko - 5,7 transformacja w obs

9,4



Pośrednie I - 3,5 transformacja w obs 3,3



Pośrednie II - 1,2 transformacja w obs 1,1



Wysokie - 0,4 transformacja w obs 0,2

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI

ROKOWNICZE - MDS



>60lat, zły stan ogólny, limfadenopatia,

splenomegalia



Zaburzenia >niż jednej linii komórkowej



Złożony kariotyp



Symptomatyczna pancytopenia



ALIP (+)



Hypoplastyczny szpik

STRATEGIA TERAPEUTYCZNA w MDS

- trudności



Niewyjaśniona patogeneza nieefektywnej

hematopoezy



Heterogenność populacji chorych



Zaawansowany wiek większości chorych

CEL LECZENIA MDS:



Indukcja różnicowania patologicznego

klonu



a) czynniki różnicujące



b) cytokiny



Supresja patologicznego klonu

(niskodozowana lub standardowa chemioterapia)



Eradykacja patologicznego klonu

(intensywna

chemioterapia + allo-BMT)

NIEKORZYSTNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE

MDS



Wiek powyżej 60-70 lat,



Zły stan ogólny,



Limfadenopatia,



Zaburzenia większe niż jednej linii komórkowej,



Symptomatyczna pancytopenia,



Pałeczki Auera w blastach,



Hipoplazja układu czerwonokrwinkowego,

hipodiploidia,



Złożone zaburzenia kariotypu,



ALIP+,

ZWIĘKSZONE RYZYKKO TRANSFORMACJI w

OSTRĄ BIAŁACZKĘ



Głęboka cytopenia,



Wysoki procent blastów w szpiku i we krwi,



ALIP+ w trepanobioptacie szpiku,



Złożone zaburzenia kariotypu,



Nieprawidłowy wzrost kolonii w hodowli

szpiku

LECZENIE CHORYCH z MDS



Leczenie wspomagające: przetacznie erytrocytów, płytek,

chelatacja Fe (desferoksamina)



Leczenie hormonalne: kortykosterydy,androgeny



Leczenie indukujące różnicowanie i dojrzewanie:

retinoidy(kw.13cis retinowy- Roaccutane, kw.all-trans

retinoinowy-ATRA-Vesanoid)



Inhibitory metylotransferazy DNA: (5-azacytyzyna-5AZA,

5-aza-2-deoksycytydyna)



Interferony: alfa i gamma



Chemioterapia: niskodozowana, standardowa(AML-type),

intesywna



Przeszczep szpiku kostnego (auto,allo)



Czynniki wzrostu( G-CSF, GM-CSF, Il-3, IL-6, EPO.

Immunosupresja (ATG, CSA) u chorych z

MDS



Młodszy wiek



Krótszy czas zależności od przetoczeń erytrocytów



Obecnośc HLA DR 15 (10 razy większa szansa

odpowiedzi)



41 z 61 chorych z IPSS=1 (chorzy odpowiadający na

leczenie ATG mieli 100% przeżycia bez progresji,

bez odpowiedzi na ATG 45% przeżyc – 51% progresja)

Odpowiedź na immuosupresje (ATG) uchorych z

MDS



Zmniejszenie komórkowości szpiku



Większa liczba linii z cytopenią



<5% blastów w szpiku



Obecnośc PNH w cytometrii,prawidłowa

cytogenetyka



Niski współczynnik IPSS

SKUTECZNOŚĆ CHEMIOTERAPII MDS-

AML



Wysoka ekspresja CD 34+



Wysoka ekspresja P-glikoproteiny –

gen MDR



Starszy wiek chorych



Dłuższy okres aplazji szpiku



A priori stwierdzany defekt fagocytozy

Auto-BMT u chorych z MDS



Allo-BMT możliwy tylko u małej grupy chorych:brak

HLA zgodnego dawcy, zaawansowany wiek chorych



Wysoka śmiertelnośc okołoprzeszczepowa związana z

wiekiem:niskan tolerancja toksyczności

wysokodawkowanej chemioterapii, ciężki przebieg

GVHD



Mobilizacja PBPC – G-CSF



Pobranie szpiku – remisja – 1000ml



Mieloablacyjna terapia kondycjonująca Bu/Cy



Infuzja PBSC i terapia wspomagajaca

PBSCT u chorych z MDS a BMT



Progenitory

hemo

poetyczne po mobilizacji z krwi

obwodowej



Szybsze wzsczepienie – engraftment



Szybsza restytucja hemopoezy



Mniejsze zapotrzebowanie na terapie wspomagającą



Mniejsza całkowita toksycznośc i śmiertelnośc

procedury PBSCT



Opóźniona odbudowa hemopoetyczna po

konwencjonalnej chemioterapii przeciwbiałaczkowej

– trudna kolekcja komórek CD34+ z

szpiku.

Auto-PB

CT – terapia wspomagająca



Sterylne pokoje



Profilaktyka przeciwinfekcyjna



Sterylne pożywienie



Gorączka >38,5-antybiotyki o szerokim spektrum



Profilaktyka przeciwpasożytnicza (kotrimoksazol lub

pentamidyna w inhalacji)



Płytki < 15x10

/l – napromieniane KKPt



Hb < 8,0g/dl napromieniane KKCz



U chorych CMV seronegatywnych – seronegatywne

preparaty krwiopochodne

ZESPOŁY

MIELODYSPLASTYCZN

Ewa Mendek-Czajkowska

Klinika Hematologii IHiT

11.

2008r

Document Outline