stosunkowo częste schorzenie 
neurorozwojowe 
o podłożu genetycznym 

atakuje głównie dziewczynki 
po okresie względnie prawidłowego rozwoju 

charakterystyczny fenotyp zachowania

Zespół Retta

Zespół Retta

 (RTT)

 (RTT)

RTT

 

 

mutacje genu 

MECP2

 –

 

ME

THYL-

C

pG-BINDING 

P

ROTEIN 

2

, 

położonego na chromosomie X w locus q28

          

                                                                      

                                                                                                                                                            

Amir et al. 

1999

Zespół Retta

Zespół Retta

 - 

 - 

przyczyna

przyczyna

C

MBD

 TRD

NLS

N

MECP2

X

q2
8

RTT

 

 

Gen MECP2

Gen MECP2

zawiera dwie istotne domeny 

MBD

 (

m

ethyl-

b

inding 

d

omain) 

TRD

 (

t

ranscription 

r

epression 

d

omain)

oraz region 

NLS

 (

n

uclear  

l

ocalisation 

s

ignal)

 

C

MBD

 TRD

NLS

N

7
8

162 20

8

310

48
6

38
6

RTT

350

 

 

Gen 

Gen 

MECP2 

MECP2 

- funkcja

- funkcja

gen MECP2

          

koduje dwie izoformy 

białka 

MeCP2A

 i 

MeCP2B



Oba białka transkrypcyjne MeCP2 
wykazują zdolność łączenia się 
bezpośrednio 

ze zmetylowanym DNA

 

     

RTT

 

 

A previously unidentified MECP2 open reading frame defines a new 

protein isoform  relevant to Rett syndrome

Gevork N Mnatzakanian, Hannes Lohi, Iulia Munteanu, Simon E Alfred, Takahiro Yamada, Patrick J M 

MacLeod, Julie R Jones, Stephen W Scherer, N Carolyn Schanen, Michael J Friez, John B 

Vincent, Berge A Minassian

Nature Genetics 36, 339 - 341 (2004)

 

RTT – niedawno odkryta izoforma białka MeCP2       

(kwiecień 2004)

 

 

 

 

    

Białka MeCP2 wiążą się ze 

zmetylowanymi wyspami 

CpG. 

    

Metylacja par

 CG w wyspach CpG >>>>

 przyłączenie białek MeCP2 >>>>>, 
Sygnał  dla enzymów o aktywności 

deacetylazy 

histonowej

 

co powoduje

zmniejszenie stopnia acetylacji histonów. 
Zdeacylowane histony 
mają większe powinowactwo do DNA>>>
   z a h a m o w a n a  ekspresja genów 
zawartych w tych regionach.

RTT

 

 

RTT cd

RTT cd

.

.



Zespół Retta jest 

pierwszym 

schorzeniem,

   wywołanym 

mutacją

 genu kodującego 

regulatorowy czynnik transkrypcyjny 

    tj. białko – 

MeCP2

 wyciszające inne geny



wiąże się to

    z przebudową chromatyny

RTT

 

 

Białko MeCP2 - funkcja

Białko MeCP2 - funkcja



globalny represor transkrypcji, 



swoisty regulator ekspresji genu kodującego

 

mózgowo-pochodny czynnik neurotropowy  

(BDNF)

,

JEDEN Z 300 GENÓW  KONTROLOWANYCH

 PRZEZ AKTYWNOSC NERWOWĄ

© Science, 2003  Vol. 302 No 5646 pp 885 - 889

“Derepression of BDNF Transcription Involves Calcium-Dependent Phosphorylation of MeCP2” 

Authors: Wen G. Chen (1,2), Qiang Chang (3), Yingxi Lin (1), Alexander Meissner (3,4), Anne E. West (1), 

Eric C. Grif€th (1), Rudolf Jaenisch (3,4) and Michael E. Greenberg (1,2).

 

 

MeCP2 – wycisza specyficznie gen 

MeCP2 – wycisza specyficznie gen 

BDNF

BDNF



brain-derived-neurotrophic 
factor (BDNF) jest 
cytokiną, neurotropiną



biorącą udział w procesach 
uczenia się i powstawania 
pamięci epizodycznej a 
także pamięci oddechowej 
  ( nerw przeponowy)

Ocena efektu BDNF na 
pamięć epizydoczną

RTT

 

 

Ekspresja MeCP2 w układzie nerwowym

* 

jest większa w mózgu niż w innych tkankach

* ma miejsce w dojrzałych neuronach, ale nie w gleju
*jest obserwowana na terenie jądra komórkowego.

W czasie rozwoju poziom ekspresji  MeCP2 w neuronach 

kory mózgowej rośnie wraz z wiekiem.

MeCP2 nie  inicjuje synaptogenezy,

 ale jest niezbędne 

w utrzymaniu i modulowaniu funkcji synaps.

  

                       

Wywiera wpływ na przekaźnictwo 

nerwowe

    

RTT

 

 

RTT: fenotyp zachowania 

RTT: fenotyp zachowania 

(behawioralny)

(behawioralny)

Fazy rozwoju schorzenia

 



I okres względnie prawidłowego 
rozwoju



II okres regresji



III okres



IV okres stagnacji

RTT

 

 

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

1.

1.

 Prawidłowy

 Prawidłowy

 rozwój dziecka do okresu 

 rozwój dziecka do okresu 

6-18

6-18

 

 

m-cy

m-cy

2.

2.

 

 

Prawid

Prawid

ł

ł

owy obwód główki przy 

owy obwód główki przy 

urodzeniu,

urodzeniu,

 

 

z nast

z nast

ę

ę

powym spowolnieniem przyrostów 

powym spowolnieniem przyrostów 

obwodu g

obwodu g

ł

ł

ówki 

ówki 

(deceleracja)

(deceleracja)

3.

3.

 

 

Utrata celowego

Utrata celowego

 

 

u

u

ż

ż

ywani

ywani

a 

a 

r

r

ą

ą

k

k

Objawy niezb

Objawy niezbę

dne

dne

RTT

4. 

4. 

Powtarzaj

Powtarzaj

ą

ą

ce si

ce si

ę

ę

 ruchy 

 ruchy 

rąk

rąk

 

 

(stereotypie)

(stereotypie)

: 

: 

•

•

 

 

przypominające 

przypominające 

mycie 

mycie 

rąk

rąk

• 

• 

klepanie 

klepanie 

po głowie

po głowie

• 

• 

klaskanie 

klaskanie 

• 

• 

ugniatanie 

ugniatanie 

• 

• 

w

w

kł

kł

adanie r

adanie r

ą

ą

k do ust 

k do ust 

•

•

 

 

wykręcanie rękoma języka

wykręcanie rękoma języka

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

Objawy niezb

Objawy niezbę

dne 

dne 

cd.

cd.

RTT

5

5

.

.

 Zahamowanie rozwoju

 Zahamowanie rozwoju

 mowy 

 mowy 

ekspresyjnej 

ekspresyjnej 

i utrata nabytych 

i utrata nabytych 

umiejętności

umiejętności

I

 

cannot speak, 

but you understand me.
I cannot walk, so you push me. 
I cannot sing, but I love music. 

I cannot crawl, so you carry me. 
I cannot tell you how much I love you, 

so look into my eyes and you will see. 

I cannot tell what the future will hold, 

but I have the courage to go on

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

Objawy niezb

Objawy niezb

ę

ę

dne

dne

 

 

c.d.

c.d.

RTT

      

      

Milczące 

Milczące 

Anioły

Anioły

6. 

6. 

Potrz

Potrz

ą

ą

sanie ca

sanie ca

ł

ł

ym tu

ym tu

ł

ł

owiem

owiem

- ataxia

- ataxia

 

 

7.

7.

 

 

Chód na szerokiej podstawie 

Chód na szerokiej podstawie 

czasami chód na palcach 

czasami chód na palcach 

(przy zachowaniu zdolno

(przy zachowaniu zdolno

ś

ś

ci chodzenia)

ci chodzenia)

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

Objawy niezb

Objawy niezbę

dne 

dne 

cd.

cd.

RTT

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

Objawy 

wspomagaj

wspomagaj

ą

ą

ce

ce diagnozę

RTT

2

2

.

.

 

 

Zaburzenia 

Zaburzenia 

oddychania

oddychania

 

 

•

okresowe 

okresowe 

zatrzymywanie oddechu  

zatrzymywanie oddechu  

•

h

h

iperwentylacj

iperwentylacj

a 

a 

•

połykani

połykani

e

e

 powietrza 

 powietrza 

(aerofagia)

(aerofagia)

 

 

1. Zgrzytanie zębami
     (bruksizm)

 

 

3. Z

3. Z

achowania

achowania

 

 

autystyczne

autystyczne

 

 

lub nieuzasadnione sytuacyjnie 

lub nieuzasadnione sytuacyjnie 

n

n

apady  irytacji i pobudzenia

apady  irytacji i pobudzenia

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

Objawy 

wspomagaj

wspomagaj

ą

ą

ce

ce diagnozę

RTT

3. D

3. D

rgawk

rgawk

i, drżenia mięśniowe, dystonia

i, drżenia mięśniowe, dystonia

4

4

.

.

 

 

Zaburzenia  snu 

Zaburzenia  snu 

5

5

.

.

 

 

Napady 

Napady 

padaczkowe,

padaczkowe,

 

 

n

n

ieprawid

ieprawid

ł

ł

owe EEG

owe EEG

6

6

.

.

 

 

Sztywno

Sztywno

ść

ść

, spastyczno

, spastyczno

ść

ść

, b

, b

ą

ą

d

d

ź

ź

 przykurcze 

 przykurcze 

mi

mi

ęś

ęś

ni

ni

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

Objawy wspomagaj

ą

ące diagnozę

RTT

   

7

7

.

.

 

 

Opó

Opó

ź

ź

nienie wzrostu 

nienie wzrostu 

– niski wzrost

– niski wzrost

    

    

8. 

8. 

Skrzywienie boczne 

Skrzywienie boczne 

kręgosłupa

kręgosłupa

    

    

9. 

9. 

Ma

Ma

ł

ł

e, zimne stopy 

e, zimne stopy 

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

Objawy wspomagaj

ą

ące 

cd. 

RTT

1

1

0

0

.

.

 

 

Trudno

Trudno

ś

ś

ci w 

ci w 

ż

ż

uciu i/

uciu i/

 

 

lub po

lub po

ł

ł

ykaniu

ykaniu

1

1

1

1

.

.

 

 

Zaparcia

Zaparcia

12. 

12. 

Zmniejszenie tkanki t

Zmniejszenie tkanki t

ł

ł

uszczowej i masy 

uszczowej i masy 

mi

mi

ęś

ęś

ni 

ni 

     

     

(ale mo

(ale mo

ż

ż

e wyst

e wyst

ą

ą

pi

pi

ć

ć

 u niektórych osób oty

 u niektórych osób oty

ł

ł

o

o

ść

ść

)

)

 

 

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

Objawy wspomagaj

ą

ące 

cd. 

RTT

 

 

          

           

Postać klasyczna RTT

           Postacie atypowe RTT

                  (Forme fruste)

RTT

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

 

 

Duża zmienność objawów 

klinicznych

 

 

Postać klasyczna RTT

Postać klasyczna RTT

1.

Prawidłowy okres pre- peri- i post-natalny 
do ok. 6-30 miesięcy po urodzeniu

2.

Deceleracja wzrastania głowy

3.

Utrata umiejętności posługiwania się 
rękoma i porozumiewania się mową 

4.

Odmienny profil rozwoju 
psychoruchowego      

5.

Nabycie stereotypii ruchowych rąk

6.

Apraxia postawy i chodu w wieku 1-4 roku

RTT

 

 

      

      

Diagnoza fenotypowa

Diagnoza fenotypowa

 

 

c.d.

c.d.

Postacie atypowe RTT

Postacie atypowe RTT

1.

Formy wrodzone 

2.

Wariant ze wczesnym początkiem 
napadów              drgawkowych 

3.

Wariant z późną regresją 

4.

Forma z zachowanym rozwojem mowy

5.

Forma z łagodnym upośledzeniem 
umysłowym bez małogłowia

RTT

 

 

 

 

                       

 

2.  

Diagnoza sposobu  dziedziczenia

                    

-  

analiza genu MECP2

       ocena inaktywacji chromosomu X                        
              

                -ustalenie nosicielstwa

                    

 

 

RTT – diagnoza molekularna 

RTT – diagnoza molekularna 

RTT

MBD

 

TRD

 

 

Gen MECP2

Gen MECP2

zawiera dwie istotne domeny 

MBD

 (

m

ethyl-

b

inding 

d

omain) 

TRD

 (

t

ranscription 

r

epression 

d

omain)

oraz region 

NLS

 (

n

uclear  

l

ocalisation 

s

ignal)

 

C

MBD

 TRD

NLS

N

7
8

162 20

8

310

48
6

35
0

38
6

RTT

 

 

Mutacje MECP2 wykryte u polskich dziewczynek 

LEGENDA

     

Zmiany sensu     
Odcinające
Delecje

C

MBD

R133C

 

TRD NLS

P225R

R270X

N

78

162

208

310

48
6

P225R

697-701del

D97E

T158M

R168X

R255X

808delC

803delG

1049del...

R306C

35
0

386

1157del44

RTT

 

 

analiza

analiza

 genu 

 genu 

MECP2

MECP2



Duża różnorodność mutacji

 (

około 300/1500 przebadanych)



Do najczęściej obserwowanych mutacji 
należą: 

R106W, R133C, T158M, 

R168X, R270X, R255X, R294X, 
R105W i R306C

-



 dowód na istnienie tzw. „gorących” 
punktów (hot spots) 

RTT

 

 

Korelacje fenotypowo- 

genotypowe

Przebieg  łagodny

•

Typ mutacji- zmiany 
sensu odczytu 
( missense)

•

Położenie mutacji- 
domena TRD poza NLS

•

Mutacje odcinające oraz

    delecje  w regionie C’ 

końca genu

Ciężki przebieg

Ciężki przebieg

•

Mutacje odcinające, 
zmiany ramki odczytu

•

Domena MBD, 

    w obrębie TRD- NLS

•

Region między 
domenami

RTT

 

 

Gen MECP2 podlega 

mechanizmowi inaktywacji 

chromosomu X.

MECP2-

MECP2+MECP2-

MECP2+

aktywny 

zmutowany

MECP2-

aktywny 

prawidłowy

MECP2+

Odsetek komórek 
MECP2

-

-/

MECP2

+

+

MOZAIKOWOŚĆ FUNKCJONALNA



Odsetek komórek

 ze 

zinaktywowanym chromosomem X 
zawierający     

zmutowany gen

 

MECP2

 (MECP2

-

)



do komórek z aktywnym 
chromosomem zawierającym 

     prawidłowy gen MECP2

 (MECP2+)



w istotnych dla patogenezy z. Retta 
narządach i tkankach    

WPŁYWA NA PRZEBIEG                 

  I CIĘŻKOŚĆ CHOROBY

 

Przypadkowa 
inaktywacja

 

 

RTT: 

RTT: 

zmienność obrazu klinicznego

zmienność obrazu klinicznego

 – 

 – 

czynniki genetyczne

czynniki genetyczne



Różnorodność mutacji  genu MECP2



Zmienna   aktywność  genu z uwagi  na położenie genu na 

chromosomie X 



Wielofunkcyjność białka MeCP2 oraz czynników podlegających 

jego kontroli

 



Zdolność bezpośredniego łączenia się z DNA Udział w modyfikacji  

struktury chromatyny



Regulacja ekspresji genów w różnych typach neuronów

RTT

 

 

RTT- rozpoznawanie

RTT- rozpoznawanie

Podstawą rozpoznawania RTT
powinien być  

obraz kliniczny

 z  uwzględnieniem
dynamiki zmian w różnym wieku rozwojowym.

Argumenty:

1. fenotyp zespołu RTT  bez wykrywalnych 

mutacji w obrębie genu MECP2. 

2.mutacje genu MECP2 mogą wywoływać 

odmienny  fenotyp od RTT.

RTT

 

 

mutacje genu 

mutacje genu 

MECP2

MECP2

 

 

odmienny fenotyp

odmienny fenotyp

 

 

od RTT

od RTT

 

 



 chłopcy z upośledzeniem umysłowym



  dzieci  z cechami autyzmu, 

              z cechami fenotypu z. Angelmana 
              z cechami  fenotypu z. Pradera-

Willego 

RTT

 

 

Diagnoza molekularna RTT

Mutacja +

Mutacja -

rodzinnie 

występują

ca

de novo

ocena 

charakteru 

i miejsca 

mutacji

badania 

innych 

krewnyc

h

badanie 

inaktywacji 

chromosomu X

Analiza  genu MECP2

 

RTT

 

 

CDG

 

Diagnoza molekularna RTT

Mutacja 

minus -

mutacja                             

   w niedostępnym 

miejscu MECP2?

inne 

schorzenie

RTT bez 

mutacji 

w  MECP2

dalsza diagnoza 

np., z. Angelmana

z.CDG

dalsza ocena 

alternatywnej 

formy MECP2, 

dużych delecji 

inne techniki 

badania

poszukiwanie 

mutacji w  

innych genach 

np. STK9

Analiza  genu MECP2

RTT

z. Angelmana

z. CDG

 

 

STK9

STK9

 

 

- drugi gen RTT

- drugi gen RTT



Am. J. Hum. Genet., 72:1401-1411, 

2003

 

Disruption of the Serine/Threonine 

Kinase 9 Gene Causes Severe X-

Linked Infantile Spasms and Mental 

Retardation

 

      Vera M. Kalscheuer,  Jiong Tao, Andrew 

Donnelly, Georgina Hollway,  

Eberhard Schwinger,  Sabine Kübart,  

Corinna Menzel, Maria Hoeltzenbein,  

Niels Tommerup,  Helen Eyre,  

Michael Harbord, Eric Haan, 

Grant R. Sutherland,  Hans-

Hilger Ropers,Jozef Gécz  



Am. J. Hum. Genet., 72:1401-1411, 

2003

 

Disruption of the Serine/Threonine 

Kinase 9 Gene Causes Severe X-

Linked Infantile Spasms and Mental 

Retardation

 

      Vera M. Kalscheuer,  Jiong Tao, Andrew 

Donnelly, Georgina Hollway,  

Eberhard Schwinger,  Sabine Kübart,  

Corinna Menzel, Maria Hoeltzenbein,  

Niels Tommerup,  Helen Eyre,  

Michael Harbord, Eric Haan, 

Grant R. Sutherland,  Hans-

Hilger Ropers,Jozef Gécz 

 

John Christodoulou  Sydney

,         

 

mutacje genu 

STK9 

u 2 dziewczynek z RTT  
 z MECP2(minus) 

RSRF2004

STK9

RTT

 

 

Perspektywy terapeutyczne

Perspektywy terapeutyczne



Terapia genowa?



Wyciszanie genu z 

mutacją? Chipy 

molekularne



Inaktywacja 

chromosomu X ze 

zmutowanym 

genem?

RTT

 

 

Perspektywy-próby kliniczne

Perspektywy-próby kliniczne



L-Dopa

 – dystonia



Naltrexone

 (Revia)-

oddychanie, 
drgawki, płacz



Bromocriptine-

komunikacja, ruchy 
rąk

RTT

 

 

Perspektywy-próby kliniczne 

Perspektywy-próby kliniczne 

c.d.

c.d.



L-carnityna

 – sen, 

zaparcia,pobudzenie



Busperidone-

hyperwentylacja



Magnesium citrate

-

hyperwentylacja?bezdech



Theophylline- 

aktywacja 

HDAC- deacetylacji 
histonowej?

RTT

 

 

Perspektywy-próby kliniczne 

Perspektywy-próby kliniczne 

c.d.

c.d.



Kwas foliowy

 – funkcje 

poznawcze



Dextromethorphan 
(DM) (nerotransmitery)-

zachowanie, drgawki, 
funkcje poznawcze



Benzodiazepina

 i inne 

leki podwyższające  
poziom serotoniny

RTT

 

 

Perspektywy-badania 

Perspektywy-badania 

naukowe

naukowe



Komunikacja AAC



Badania skoliozy



Ocena oddychania



Wczesny okres rozwojowy



Ocena przeżywalnosci



Badanie materialu z autopsji



Biopsja materialu kostnego



Ocena noworodków



Jezyk odbiorczy-rozumienie mowy



Komórki wechowe



inne

RTT