Limitations of Biomarkers

Wrodzona odporność

• Odporność – zdolność do zwalczania prawie

wszystkich organizmów i toksyn które mogą
uszkodzić tkanki i organy

• „Większość odporności” to odporność nabyta –

rozwija się dopiero po pierwszym kontakcie/ataku
bakterii, wirusów, toksyn i… wymaga czasu –
tygodni lub miesięcy

• Odporność wrodzona (innate immunity) – nie jest

specyficzna !, wynika z ogólnych (uniwersalnych)
procesów

Wrodzona odporność

• Obejmuje następujące procesy/mechanizmy:
• 1. fagocytoza bakterii i innych intruzów przez

neutrofile i makrofagi

• 2. destrukcja połkniętych organizmów przez HCl i

enzymy proteolityczne w żołądku

• 3. Odporność skóry na inwazję drobnoustrojów
• 4. Obecność we krwi związków chemicznych które

przyłączają się do obcych organizmów lub toksyn
i niszczą je

Wrodzona odporność

• Ad 4 :
• 1. lizozym
• 2. zasadowe polipeptydy – inaktywują pewne

gatunki bakterii Gram +

• 3. Układ dopełniacza (ok. 20 białek, różne drogi

aktywacji) niszczy bakterie

• 4. limfocyty NK (natural killer lymphocytes)-

niszczą obce komórki, komórki nowotworowe, a
nawet zakażone komórki gospodarza

Wrodzona odporność

• Ta odporność powoduje, że człowiek nie choruje

na wiele chorób, które są śmiertelne dla zwierząt
n.p.: nosówka, świńska cholera, pomór bydła
rogatego

• Ale też jest odwrotnie, liczne niższe zwierzęta są

odporne na choroby człowieka :świnka,
poliomielitis, kiła, odra, cholera ludzka

Odporność nabyta (acquired immunity

• Mamy zdolność rozwinięcia odporności , bardzo

skutecznej , specyficznej w stosunku do jednego
intruza

• Tworzy ją układ odpornościowy – produktem są

przeciwciała i/lub aktywowane limfocyty.

• Czasami może dawać ekstremalna ochronę:

Toksyna jadu kiełbasianego, toksyna tężca: w
przypadku odporności przeżyjemy dawkę 100
000 razy większą niż dawka śmiertelna dla
człowieka bez odporności !!!

Odporność nabyta (acquired immunity

• Typy odporności nabytej: 2 typy ale są ze sobą

bardzo powiązane

• 1. odp. humoralna (B cell immunity) – bo

limfocyty B produkują przeciwciała, produkcja
krążących przeciwciał we krwi – atakują wnikające
czynniki

• 2. Odp. komórkowa (T-cell immunity) – ponieważ

aktywowane są limfocyty i niszczą najeźdźców

• Oba typy odporności są inicjowane przez

pojawienie się antygenu (organizm musi
rozpoznać atak/inwazję by rozwinąć odporność)

Odporność nabyta (acquired immunity

• Każdy najeźdźca ma specyficzne związki

chemiczne , najcz. białka, polisacharydy , które
go odróżniają od innych – one inicjują odporność
nabytą – nazywają się antygenami (od antibody
generations), zazwyczaj m.w 8000 i >

• Mają powtarzające się ugrupowania na

powierzchni – epitopy

• Epitopy maja charakter sekwencyjny,

przestrzenny, nakładający się

• To tłumaczy dlaczego białka i polisacharydy są

prawie zawsze immunogenne

Odporność nabyta (acquired immunity

• Limfocyty są odpowiedzialne za rozwój nabytej

odporności

• Genetyczny brak limfocytów, uszkodzenie

limfocytów przez promieniowanie, związki
chemiczne – nie powstanie odporność nabyta

• Limfocyty – niezbędne do przeżycia istoty ludzkiej
• Gdzie jest najwięcej limfocytów: węzły chłonne,

śledziona, pod śluzówką przewodu pokarmowego,
grasica, szpik

Odporność nabyta (acquired immunity

• Najeźdźca w większości przypadków wchodzi do

płynów tkankowych następnie idzie naczyniami
chłonnymi z limfą do węzłów chłonnych lub tkanki
limfoidalnej.

• Np. tkanka limfoidalna w przewodzie pokarmowym –

antygeny ze światła przewodu pokarmowego.

• Migdałki (tk. limfoidalna) w gardle – antygeny z

górnych dróg oddechowych.

• Węzły chłonne – ekspozycja na antygeny które

wnikają w dystalnych częściach ciała.

• Śledziona, grasica, szpik – walka z tymi które weszły

do krążenia

Odporność nabyta (acquired immunity

• Limfocyty T i B wstępne przygotowanie (dojrzewanie) :
• T – w grasicy (odp. komórkowa)
• B – w wątrobie (środkowy okres życia płodowego) i w

szpiku (późny okres życia płodowego i po urodzeniu)

• Limfocyty B – po raz pierwszy odkryte u ptaków –mają

specjalny narząd do ich przygotowania – bursa of
Fabricius (stąd nazwa limf. B) – odporność humoralna

• Limfocyty T – po powstaniu idą do szpiku i do grasicy

(Thymus) – tam się dzielą intensywnie i nabierają
różnorodności do reagowania na antygeny

Odporność nabyta (acquired immunity)

• 1 limfocyt na 1 specyficzny antygen ! i tysiące

tych komórek rozchodzi się po całym ciele

• Jednocześnie grasica zapewnia, że żaden klon

limfocytów nie będzie reagował z antygenami
własnego ciała !

• Ten który reaguje z własnymi antygenami jest

niszczony i fagocytowany – dotyczy to 90 %
powstałych limfocytów !

Odporność nabyta (acquired immunity)

• To co wychodzi z grasicy jest niereaktywne wobec

własnych antygenów , reagują z obcymi
antygenami (bakterie, toksyny, przeszczepione
narządy od innych osób)

• Większość tych procesów związanych z

przygotowaniem limfocytów dzieje się przed
urodzeniem i kilka miesięcy po urodzeniu

• Usunięcie grasicy kilka miesięcy przed

urodzeniem – nie rozwinie się odporność
komórkowa

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Przygotowanie limfocytów B w wątrobie i szpiku
• Limf. B produkują przeciwciała które reagują …
• Limf. B dużo większa różnorodność niż limf T (więcej klonów) –

miliony każdy produkuje inne przeciwciało !

• Migrują do tkanek limfoidalnych są obok limfocytów T ale

oddzielone

Aktywacja :
• Specyficzny antygen jest w kontakcie z limf. T lub B → pewne z

nich zaczynają być pobudzone:

• Powstają T komórki - dzielą się i powstają klony (klon pochodzi z

jednej specyficznej komórki) , wychodzą do krwi i po całym ciele
krążą – do limfy i z powrotem trwa to miesiące, lata.

• Limf B – komórka plazmatyczna – produkcja przeciwciał do krwi

(specyficzne do antygenu który aktywował , to samo dla limf T)

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Miliony przygotowanych limf. B i T są w tkankach

limfoidalnych i czekają na antygen

• Kilkaset do kilku tysięcy genów koduje

miliony różnych przeciwciał i limf T . Jak to
możliwe ?

• Cały gen tworzący dany typ T lub B komórki nie

jest nigdy obecny w pierwotnej komórce pnia (z
której komórki immunologiczne powstają)

• Zamiast tego są segmenty genu – setki takich

segmentów ale nie całe geny

Odporność nabyta (acquired immunity)

• W czasie pre-processingu tych komórek te segmenty

mieszają się jeden z drugim w zupełnie przypadkowe

kombinacje i tworzą całe geny.

• Jest kilkaset segmentów genowych → miliony

różnych kombinacji genu w 1 komórce

• Miliony różnych przeciwciał i specyficznych limf. T
• Aktywacja klonu limfocytów
• 1 klon limfocytów odpowiada na 1 typ antygenu (lub

kilka bardzo podobnych)

• Każdy limf. B ma na swojej powierzchni ok. 100 000

cząsteczek przeciwciał i gdy pojawi się specyficzny

antygen dla nich to aktywuje komórkę !

(przeciwciało jest receptorem)

Odporność nabyta (acquired immunity)

• W przypadku limf T – podobne na błonie do

przeciwciał – surface receptor proteins (T-cell
markers) – wysoce specyficzne dla danego
antygenu

• Antygen (fagocytoza) Makrofag – trawienie –

prezentacja do limfocytów (komórki
prezentujące antygen: makrofag , komórki
dendrytyczne)

• Makrofag wydzieli IL-1 pobudzi wzrost i podziały

specyficznych limfocytów

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Komórki T biorą udział w aktywacji limfocytów B
• Większość antygenów aktywuje jednocześnie limf B i T
• Pewne limf T (helper cells) wydzielają substancje (limfokiny)

które aktywują limf B.

• Bez helper cells produkcja przeciwciał będzie bardzo niska
• Tworzenie przeciwciał przez komórki plazmatyczne
• Przed ekspozycja na antygeny klony limf B są „uśpione” w

tkance limfoidalnej

• Pojawia się antygen → makrofagi prezentują go limf. B, też

jest prezentowany limf. T i pobudzone T hepler cells
powstaja→ specyficzne limf T powiększają się →limfoblast
(wygląd) → plasmoblast→ komórka plazmatyczna.

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Tworzenie przeciwciał przez komórki plazmatyczne
• Wzrasta ilość retikulum endoplazmatycznego
• Plazmoblasty dzielą się (1 podział co 10 h do 9 podziałów)
• Z 1 plazmoblasta powstaje ok. 500 komórek w ciągu 4 dni
• Dojrzała 1 komórka plazmatyczna produkuje przeciwciała

z szybkością ok. 2000 molekuł na 1 sekundę (wchodzą do
limfy a później do krwi)

• Jak długo trwa produkcja – kilkanaście dni, tygodni aż do

wyczerpania komórki lub jej śmierci

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Tworzenie komórek pamięci, różnice między

odpowiedzią immunologiczną pierwotną i wtórną

• Komórki pamięci powstają z klonu aktywowanych

limf B ale są uśpione do następnego kontaktu z

tym samym antygenem

• Ten drugi kontakt powoduje szybszą i silniejszą

odpowiedź bo jest dużo memory cells

identycznych ze specyficznym limf. B.

• Wtórna odpowiedź jest szybsza (latencja trwa

godziny), mocniejsza i dłuższa (w pierwotnej IgM

pod koniec IgG, we wtórnej IgG)

• Szczepienia

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Przeciwciała γ-globuliny (immunoglobuliny), Ig
• M.w. od 160 000 do 970 000 daltonów
• Stanowią ok. 20% białek osocza
• Budowa najcz. 2 łańcuchy lekkie i dwa łańcuchy

ciężkie

• Część zmienna wiąże antygen
• Cześć stała – przechodzenie do tkanek,

przyleganie do powierzchni, wiązanie
dopełniacza, przechodzenie przez błony

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Mechanizm wiązania przeciwciał z antygenem

(rodzaje oddziaływań) – wiązania hydrofobowe,

wodorowe, jonowe, siły Van der Waals’a

• Klasy przeciwciał , 5 klas
• IgM – 10 wiążących miejsc (głownie odpowiedź

pierwotna)

• IgG – „dwuwartościowe” ok. 75% wszystkich p.

ciał u zdrowej osoby – przechodzą prze łożysko

• IgA – wydzielnicze
• IgD - ???
• IgE - bardzo mały % ale udział w alergii

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Jak działają przeciwciała ?
• 1. bezpośrednie działanie na intruza
• 2. aktywacja układu dopełniacza
• Ad1 ; aglutynacja (np.. Bakterii, erytrocytów)
• Precypitacja (nierozpuszczalne kompleksy z

toksyną)

• Neutralizacja – przeciwciało pokrywa aktywne

centrum toksyny

• Liza – pęka błona komórkowa pod wpływem

przeciwciała

Odporność nabyta (acquired immunity)

• Bardzo często te aktywności p-ciał są za słabe

dlatego są wzmacniane przez układ dopełniacza

• Dopełniacz ok. 20 białek , jest we krwi i w płynach

tkankowych , prekursorowe białka nie aktywne – po
aktywacji nabierają aktywności np. proteolitycznej

• Klasyczna droga aktywacji dopełniacza :
kompleks antygen – przeciwciało – odsłonięcie lub

aktywacji miejsca wiążącego C1 w części stałej –
wiąże się C1 – staje się aktywny proteolitycznie i
zaczyna się kaskada … i pojawiają się produkty o
różnych aktywnościach

Co robi dopełniacz ?

• 1. opsonizacja i aktywacja fagocytozy przez

nutrofile i makrofagi , C3b - nasila wieleset razy.

• 2. Liza – tworzy się kompleks lityczny – rozwala

błony bakterii , C5b6789

• 3. Aglutynacja – bakteria zaczynają adherować ze

sobą

• 4. neutralizacja wirusów, atakują niektóre wirusy i

powodują że stają się niezjadliwe

• 5. Chemotaksja C5a
• 6. aktywacja komórek tycznych i bazofilów ; C3a,

C4a, C5a → uwalnianie histaminy , heparyny

• 7. Nasilanie lokalnej reakcji zapalnej.

Limfocyty T i ich aktywacja

• Uwalniania aktywowanych komórek T z tkanki

limfoidalnej i tworzenie komórek pamięci
(memory cells).

• Antygen → (makrofag) prezentacja → proliferacja

specyficznego klonu limfocytów T → przechodzą
do limfy → krążenie →dystrybucja do tkanek→
powrót do limfy itd. Cyrkulacja miesiące, lata.

• Oprócz tego powstają T-lymphocyte memory cells

, również rozchodzą się po całym ciele.

• Ponowny kontakt z tym samym antygenem -

odpowiedź (reakcja), szybsza i silniejsza

Limfocyty T i ich aktywacja

• Limf. B mogą rozpoznawać nienaruszony antygen
• Ale limf T odpowiadają tylko na antygen związany

ze specyficznymi molekułami – MHC proteins

(major histocompatibility complex) na powierzchni

komórki prezentującej antygen

• 3 główne typy komórek prezentujących antygen:
• Makrofagi
• Limf B
• Komórki dendrytyczne – najważniejsze
• Antygen w kom. prezent. jest degradowany a

następnie transportowany na powierzchnię

komórki i przenoszony na białka MHC

Limfocyty T i ich aktywacja

• MHC1 – prezentuje cytotoksycznym T komórkom
• MHC2 – prezentuje T helper cells
• Wiąże się z receptorami na powierzchni T

komórki, podobne do przeciwciał ( ok. 100 000 na
1 komórce)

• Najważniejsze typy komórek T
• 1. helper cells
• 2. cytotoxic cells
• 3. suppressor cells

Limfocyty T i ich aktywacja

• Helper cells - jest ich najwięcej ok. ¾ limf. T
• Wydzielają wiele limfokin (IL-2,IL-3, IL-4, IL-5,

IL-6, GMCSF, IF-γ (działają na komórki ukł.
Odpornościowego i na szpik)

• Brak tych komórek –paraliż układu

odpornościowego (tak jest w AIDS)

Limfocyty T i ich aktywacja

• Co robią T helper cells ?
• Pobudzenie wzrostu i proliferacji cytotkosycznych

limf T i supresorowych limf. T (poprzez IL-2)

• Pobudzenie wzrostu i różnicowania B komórek –

do plazmocytów produkujących przeciwciała
(poprzez IL-4, IL-5, IL-6

• Aktywacja makrofagów, nasilanie fagocytozy,

zwolnienie i hamowanie migracji tych komórek już
w miejscu zapalenia (ich akumulacja)

• Własne zwrotne samopobudzenie poprzez

wydzielanie IL-2 (pozytywne sprzężenie)

Limfocyty T i ich aktywacja

• Co robią cytotoxic cells (killer cells) ?
• Bezpośrednio atakują komórki – zabijają drobnoustroje

a nawet komórki własnego organizmu (?)

• Perforyny (białka) robią dziury – wlewa się płyn do

komórki- puchnie i pęka

• Również wlewają substancje cytotoksyczne do jej

wnętrza

• Jak zrobi dziury w jednej komórce to odchodzi i robi

dziury w drugiej po tym w trzeciej… (mogą żyć

miesiące w tkankach)

• Zabijają też komórki gospodarza zakażone wirusem,

komórki nowotworowe, komórki przeszczepionego

serca

Limfocyty T i ich aktywacja

• Co robią suppressor T cells ?
• Są zdolne do supresji funkcji limfocytów helper i

cytotoksycznych - ograniczanie odpowiedzi

• Tolerancja immunologiczna
• Normalnie układ immunologiczny toleruje swoje

własne tkanki – to się rozwija w czasie pre-obróbki
limf. T w grasicy i limf. B w szpiku (komórki
epitelialne grasicy zabiją klony pobudzone i
proliferujące)

• Podanie silnego antygenu do żyjącego płodu –

rozwinei się tolerancja na ten antygen

Limfocyty T i ich aktywacja

• Utrata tolerancji choroby z autoagresji: np..

Toczeń, miastenia, kłębuszkowe zapalenie nerek

• Szczepienia
• Pasywne zwiększenie odporności:
• Podać przeciwciała (1 wstrzyknięcie ochrania

przez 2-3 tyg.)

• Podać aktywne limf T – działa kilka tygodni.

Document Outline