Biochemia erytrocytów

Dr hab. I.Rahden-Staroń
Katedra i Zakład Biochemii

Co jest wyjątkowego w  

metabolizmie 

erytrocytów?

Jakie enzymy ochronne są 

obecne w erytrocycie i 

jaka jest ich funkcja?

Budowa 

Erytrocytów

• Błona komórkowa erytrocyta:
Odgrywa ważną rolę w utrzymaniu 

kształtu krwinki czerwonej.

Jej odkształcalność jest istotną 

cechą, jako że erytrocyt musi 

przenikać przez włośniczki

Istnieje ok. 10 głównych białek 

błonowych erytrocyta

Budowa Erytrocytów

W błonie znajdują się białka 

strukturalne (spektryna i aktyna) oraz 

ATPazy transporujące aktywnie jony do 

komórki.

Białka te są potrzebne do utrzymania 

właściwego wewnątrzkomórkowego 

stężenia elektrolitów.

Niezbędna do wytwarzania ATP energia 

pochodzi z beztlenowej glikolizy

Budowa Erytrocytów

• Znajdujące się na błonie 

komórkowej węglowodany są 
związane z białkami lub lipidami.

• Reszty węglowodanowe 

glikoprotein tworzą antygeny 
grupowe AB0, Rh i innych układów 
grupowych krwi. 

Funkcje Erytrocytów

• Erytrocyty nie mogą pełnić 

normalnych funkcji

 

komórkowych, nie 

mają też mechanizmu, który mógłby 
naprawiać powstające w nich z 
czasem uszkodzenia, dlatego też giną 
po kilku miesiącach (około 120 dni)

- brak mitochondriów i jądra 

komórkowego

Erytropoeza

•  produkowanych jest 25 bilionów/dobę 

– retikulocyty powinny stanowić 1% całej 

populacji  krążących erytrocytów

– erytrocyty po ~120 dniach są niszczone w 

śledzionie

– liczba produkowanych erytrocytów powinna 

być równa liczbie niszczonych

Czynniki niezbędne do 

erytropoezy

• 1. Erytropoetyna
• 2. Żelazo 
• 3. Witamina B

12

 (cyjanokobalamina)

• 4. Kwas foliowy (folacyna)

 

• 5. Kwas askorbinowy (Witamina C)
• 6. Pirydoksyna (Witamina B

6

)

• 7. Aminokwasy

F

i

z

j

o

l

o

g

i

c

z

n

a

r

o

l

a

e

r

y

t

r

o

p

o

e

t

y

n

y

 

u

 

o

s

ó

b

z

d

r

o

w

y

c

h

Z

m

n

i

e

j

s

z

o

n

e

d

o

s

t

a

r

c

z

a

n

i

e

t

l

e

n

u

 

d

o

 

n

e

r

e

k

W

z

m

o

ż

o

n

e

d

o

j

r

z

e

w

a

n

i

e

 

p

r

o

e

r

y

t

r

o

b

l

a

s

t

ó

w

 

w

 

s

z

p

i

k

u

 

d

o

 

s

t

a

d

i

u

m

 

r

e

t

i

k

u

l

o

c

y

t

a

-

5

 

d

n

i

W

z

m

o

ż

o

n

a

r

e

t

i

k

u

l

o

c

y

t

o

z

a

 

w

e

 

k

r

w

i

Z

w

i

ę

k

s

z

o

n

a

l

i

c

z

b

a

e

r

y

t

r

o

c

y

t

ó

w

w

e

 

k

r

w

i

P

o

p

r

a

w

a

u

t

l

e

n

o

w

a

n

i

a

t

k

a

n

e

k

 

i

 

n

a

r

z

ą

d

ó

w

P

o

w

r

ó

t

 

d

o

 

n

o

r

m

a

l

n

e

j

h

o

m

e

o

s

t

a

z

y

 

w

 

p

r

z

y

p

a

d

k

u

p

o

p

r

a

w

y

u

t

l

e

n

o

w

a

n

i

a

n

e

r

e

k

E

P

O

W

z

r

o

s

t

s

e

k

r

e

c

j

i

e

r

y

t

r

o

p

o

e

t

y

n

y

 

d

o

 

k

r

w

i

Hemoglobina

• Synteza hemoglobiny pojawia się w 

proerytroblastach i jest zakończona 
w retikulocycie

   

Biosynteza hemoglobiny

α-mRNA

β-mRNA

łańcuch α

łańcuch β 

α, β-dimer

ALA

proto-
porfiryna

HEM

Glicyna

+

Bursztynylo~C
oA

Fe

+2

Hb-tetramer

REGULACJA TRANSLACJI

1) ODWRACALNA 

FOSFORYLACJA eIF2

 (INICJACJA SYNTEZY).

FOSFORYLACJA MOŻE BYĆ KATALIZOWANA PRZEZ 

KINAZĘ 

REGULOWANĄ PRZEZ INHIBITOR ZALEŻNY OD HEMU. 

KINAZA

 JEST AKTYWOWANA PRZEZ AUTOFOSFORYLACJĘ 

W 

NIEOBECNOŚCI HEMU

. 

BRAK SYNTEZY GLOBINY.

2) 

SPECYFICZNE GENY:

Dla: FERRYTYNY (TRANSPORT ŻELAZA)
SYNTAZY KWASU δ-AMINOLEWULINOWEGO (ALA) (SYNTEZA HEMU)

TRANSLACJA JEST REGULOWANA PRZEZ 5’ LUB 3’ IRE 
(iron-responsive element) OBECNE W ODPOWIEDNICH mRNA.

  

Zaburzenia syntezy Hb

Wymagana jest ścisła koordynacja syntezy 
globiny i syntezy hemu.

Upośledzenie syntezy hemu może być 
          spowodowane:
- Zaburzeniami w gospodarce żelazem.

- Zaburzeniami w procesie syntezy porfiryn
  w szpiku
  
- Niedobór wit. B12 i/lub kwasu foliowego.

Wchłanianie i metabolizm żelaza

Wchłanianie i metabolizm żelaza

Ok. 3/4 żelaza 
wykorzystywanego w 
przemianach pochodzi z 
rozpadłych krwinek 
czerwonych.  Pozostała 
część pochodzi z żelaza 
zapasowego i w znacznie 
mniejszym stopniu z 
żelaza wchłoniętego.

                    

Pula żelaza w komórce

TRANSFERYNA OSOCZA

(30% WYSYCENIA ŻELAZEM)

 RECEPTORY KOMÓRKOWE

RECEPTOSOMY

APOTRANSFERYNA

  ŻELAZO

WEWNĄTRZKOMÓRKOWA

MOBILNA PULA ŻELAZA

SYNTEZA ŻELAZOPORFIRYN

     

FERRYTYNA

Gospodarka żelazem

Gospodarka żelazem

1.

Zawartość żelaza w organizmie mężczyzny 

wynosi 50mg/kg, u kobiety 35mg/kg. Około 30% 

stanowią magazyny tj. 1g u mężczyzn i 200-

400mg u kobiet.

2.

Codziennie mężczyzna i niemiesiączkująca 

kobieta tracą 0,6-1,6mg żelaza, średnio 1mg. 

Kobiety tracą od 0,006mg-0,025mg/kg/dzień. 

Kobieta w ciąży traci 3,5 razy więcej.

3.

Zwykle w diecie codziennej znajduje się 6mg 

żelaza na 1000 kalorii lub od 10-30mg.

Żelazo hemowe i 

niehemowe

• Żelazo hemowe jest łatwo 

wchłaniane. Obecne w mięśniach 
jako część mioglobiny.

• Żelazo niehemowe jest słabo 

wchłaniane – stanowi większość 
żelaza w diecie.

Najczęstsze przyczyny niedoboru 

Najczęstsze przyczyny niedoboru 

żelaza

żelaza

•  

z macicy,  z przewodu pokarmowego, z nerek, nosa, płuc, długotrwała hemodializa,  nawracające

  krwawienia w przebiegu krwawiączki lub innych skaz krwotocznych,  nadmierna eksploatacja
  krwiodawców, krwioupusty,  umyślne skrwawianie się, pobieranie krwi do badań

Utrata krwi (przewlekłe krwawienia)

Utrata krwi (przewlekłe krwawienia)

•  

stany po resekcji żołądka lub gastroenterostomii,  żołądkowa przepuklina przeponowa,

  achlorhydria,  przewlekłe biegunki,  zespoły upośledzonego wchłaniania

Nieprawidłowe wchłanianie żelaza pokarmowego

Nieprawidłowe wchłanianie żelaza pokarmowego

•  

liczne ciąże i porody, zwłaszcza bliźniacze, karmienie piersią  okres szybkiego wzrostu, 

   krwiodawstwo

Zwiększone zapotrzebowanie na żelazo

Zwiększone zapotrzebowanie na żelazo

•  

dieta uboga w żelazo (wcześniaki, noworodki karmione piersią), dieta roślinna,  spaczone 

  łaknienie lub brak łaknienia (anorexia nervosa)

Niedostateczny dowóz żelaza

Niedostateczny dowóz żelaza

•  

atranferynemia,  przeciwciała przeciw receptorowi transferryny 

Zaburzenie transportu żelaza 

Zaburzenie transportu żelaza 

  

Zaburzenia syntezy Hb

Wymagana jest ścisła koordynacja syntezy 
globiny i syntezy hemu.

Upośledzenie syntezy hemu może być 
          spowodowane:
- Zaburzeniami w gospodarce żelazem.

- Zaburzeniami w procesie syntezy porfiryn
  w szpiku
  
- Niedobór wit. B12 i/lub kwasu foliowego.

REAKCJE ZALEŻNE OD WITAMINY B

12

 I KWASU FOLIOWEGO

           

N10-

FormyloTHF

  N5, N10-Metenylo 
THF

          

N5, N10-

     Metyleno 
THF

PURYNY

(d)AMP i 
(d)GMP

 

        DHF
(Dihydrofolia
n)

          THF     
(Tetrahydrofolian
)    

N5-

Metylo-

    THF

Metyl
o-

  B

12

OH

-

B

12

  

syntaza metioninowa

B

12

 z diety

reduktaza

 

dihydrofolianowa

Folian z 
diety

Pirymidy
na

d

U

MP

dTMP

syntaza
tymidylanowa

Homo-
cystei
na
   -SH

Metylo

-

S-
[Metionin
a]

SAM

-CH3
adenozyna

NADPH

Reduktaza
metyleno THF

PUŁAPKA -CH3
FOLIANOWA

ATP

RNA

DNA

5-FU

Metotreksat

               

Zużycie glukozy

-   

Glukoza jest 

jedynym substratem 

                                                   

energetycznym

.

-   Energia zużywana jest przede 
wszystkim na
         utrzymanie gradientu stężeń 
elektrolitów.

-   Dobowe zużycie glukozy przez  
erytrocyty
         wynosi ok. 26 g.

-  Główną drogą przemiany jest 
glikoliza z
         mleczanem jako produktem 
końcowym.

-  Ok. 

10% glukozy zostaje zużyte w 

cyklu
         heksozo-monofosforanowym

.

glukoz
a

glukoza

  G6P

ATP

F6P

6-PG

NADP+

Rybulozo-5-
P

NADPH + H+

NADP+

GSSG

GSH

F(1,6)P

3-P-aldehyd glicerynowy

1,3-DPG

2,3-
DPG

DPG-Hb

DPG-Hb

Pi

ATP

PHA

3-PG

ATP

ADP

NADH+H+               
NAD+

methemoglobina

Hemoglobina

PEP

pirogronian

mlecza
n

ADP ATP

dehydrogenaza G6P

reduktaz

a

     

Przemiany energetyczne

-  

Beztlenowa glikoliza.

-  Wychwytywanie glukozy jest niezależne od 
insuliny  i
   transport nie stanowi czynnika 
ograniczającego
   metabolizm.

-  Charakterystycznym elementem jest 
obecność
   dużych ilości 2,3-bisfosfoglicerynianu (2,3-
DPG).
   4-5 mmol/l krwinek czerwonych, bliskim 
stężenia Hb. 
   Stosunek molowy 2,3-DPG do Hb wynosi ok. 
0,8-0,9.

     

Przemiany energetyczne c.d.

- 2,3-DPG powstaje w nieodwracalnej 
reakcji, 
  katalizowanej przez swoistą mutazę:

1,3-DPG  + 3-PG                2,3-DPG + 3-

PG 

-  fizjologiczne znaczenie 2,3-DPG w 
krwinkach 
   czerwonych dotyczy mechanizmów 
   kontrolujących transport tlenu

.

 

Synteza 2,3-bisfosforanu

NUKLEOTYDY ADENYLOWE

ISTOTNE ZNACZENIE DLA PRZEMIAN ENERGETYCZNYCH ERYTRO-
CYTÓW MA UTRZYMANIE

 STAŁEJ WIELKOŚC

I PULI NUKLEOTYDÓW

ADENYLOWYCH. AMP STANOWI 1-3% PULI NUKLEOTYDÓW KRWI-
NEK, PODLEGA JEDNAK STALE PRZEMIANOM KATABOLICZNYM.

AMP

ADENOZYNA

swoista kinaza Km bardzo niskie

ATP

INOZYNA

deaminaza

IMP

swoista
deaminaza

fosfatazy

nukleotydaz

y

SYNTEZA  NUKLEOTYDÓW 
ADENYLOWYCH

 

AMP

PRPP

RYBOZO 5-
P

RYBOZO 1-P

ADENOZYNA

INOZYN
A

PP

i

fosforybozylotransferaza
                adeninowa

ADENINA

HIPOKSANTYNA

P

i

fosforylaza
nukleozydowa

H

2

O

NH

3

deaminaza
adenozynowa

kinaza

adenozynow

a

AMP
ATP

cykl pentozo-
fosforanowy

fosforybomutaza

PP

i

IMP

fosfo-
rybozylo
transferaz
a

ATP

ADP

(2)

ATP

ADP

(glikoliza)

adenylanowa

wolne rodniki tlenowe

 utlenienie 

hemoglobiny to 

methemoglobiny

 

(erytrocyt jest „pełny“ antyoksydantów)

• Związki drobnocząsteczkowe

 (glutation)

• Enzymy

 (SOD, GSH-Px, katalaza)

Mechanizmy ochronne

Dehydrogenza G6P

Selen

G6P

6PG

Glutation - 

niskocząsteczkowy 

antyoksydant

• glutation

 (GSH, GSSG)

we wszystkich komórkach ssaków (1-10 mmol/l)
Ważny bufor redox

2 GSH  GSSG + 2e

-

 + 2H

+

Eliminacja ROS, stabilizacja w zredukowanej 

formie 

(SH- grupy)
substrat dla peroksydazy glutationowej

Peroksydaza glutationowa

eliminacja wodoronadtlenków i  H

2

O

2

2 GSH + ROOH 



 GSSH + H

2

O + ROH

• Selen

   Se = hemoliza erytrocytów,  synteza 

methemoglobiny

Dysmutaza ponadtlenkowa

Cu 

2+

/Zn 

2+

  SOD (SOD 2)

2O

2. -

 + 2H

+

  H

2

O

2

 + O

2

dimer, Cu = 

redox

 centrum

erytrocyt

NIEDOKRWISTOŚCI

NIEDOKRWISTOŚCI

N

N

iedokrwistość jest stanem,w którym liczba 

iedokrwistość jest stanem,w którym liczba 

krwinek czerwonych i stężenie Hb zmniejszają 

krwinek czerwonych i stężenie Hb zmniejszają 

się poniżej wartości optymalnych dla 

się poniżej wartości optymalnych dla 

organizmu (poniżej granic normy dla płci i 

organizmu (poniżej granic normy dla płci i 

wieku ).

wieku ).

Kryteria niedokrwistości     mężczyźni            

Kryteria niedokrwistości     mężczyźni            

kobiety

kobiety

Stężenie hemoglobiny 

       < 13,5 g/dl   < 11,5 

g/dl

Liczba krwinek czerwonych       <4,3 T/l                  < 

3,9 T/l

Wskaźnik hematokrytowy           < 40%

               < 

37,0 %

Podział niedokrwistości wg etiologii:

Podział niedokrwistości wg etiologii:

1. 

Zmniejszone wytwarzanie ( RBC i/lub Hb)

•

niedoborowe (Fe, B12, kw. foliowy, EPO)

•

nieefektywna hematopoeza

2. 

Wzmożony rozpad erytrocytów - hemoliza

•

defekty wewnątrzkrwinkowe (błony komórkowej, 
enzymatyczne, hemoglobinopatie)

•

przeciwciała p-krwinkowe 

3. 

Niedokrwistość pokrwotoczna

Anemia: zmniejszona ilość 

hemoglobiny

Anemia związana z niedoborem żelaza

 jest:

- wtórnym efektem anemii krwotocznej

- skutkiem spożywania żywności zawierającej 

      nieodpowiednie ilości żelaza

- skutkiem nieprawidłowego wchłaniania 

żelaza

Anemia złośliwa jest wynikiem

:

- niedoboru witaminy B12 

- braku „czynnika wewnętrznego” 

niezbędnego do wchłaniania B12

Przyczyny niedokrwistości 

Przyczyny niedokrwistości 

hemolitycznych 

hemolitycznych 

  

  

1. Przyczyny wewnątrzkrwinkowe

•

defekty błony komórkowej: sferocytoza

•

defekty enzymatyczne

: 

dehydrogenazy G6P

 - różne mutacje w 

genie dehydrogenazy G6P (związane z chromosomem X)

•

kinazy pirogronianowej

 - różne mutacje w genie izoenzymu R (Red 

cell)

•

reduktazy methemoglobinowej

 – nieprawidłowa budowa (HbM)

•

hemoglobinopatie (anemia sierpowata, talasemie) 

           Anemia sierpowata

 – wynik uszkodzonego genu kodującego HbS

- HbS ma jeden zmieniony aminokwas w łańcuchu   

(Wal Glu) 

- ta zmiana powoduje odkształcenie erytrocyta w warunkach niskiego 

            stężenia tlenu 

                   Talasemie:

 nieobecność lub nieprawidłowy łańcuch globiny 

w Hb
           - erytrocyty są cienkie, delikatne i mają zbyt mało Hb

                        -TALASEMIE - mutacje w genie -globiny 

                        -TALASEMIE - mutacje w genie -globiny

    

Enzymopatie krwinkowe

- Wada dotyczy jednego z enzymów glikolitycznych lub enzymów 

               katalizujących pierwsze etapy w cyklu heksozo-monofosforanowym.

-  Nie mają one żadnego znaczenia dla ogólnoustrojowej gospodarki

 węglowodanowej. Powodują jednak istotne zaburzenia w obrębie erytrocytów.

-   Blok przemiany glikolitycznej powoduje niedobór  ATP.

-   Blok pierwszych etapów cyklu heksozo-monofosforanowego 

powoduje niedobór zredukowanego NADP (NADPH).

- Oba te czynniki mają istotne znaczenie w utrzymaniu prawidłowej

 struktury i czynności błony erytrocytów.

- Objawy: niedokrwistość typu hemolitycznego.

Przyczyny niedokrwistości 

Przyczyny niedokrwistości 

hemolitycznych

hemolitycznych

  

  

2. Przyczyny zewnątrzkrwinkowe
• poprzetoczeniowa, konflikt Rh
• polekowe - powstaje HbM – nitroprusydek 

sodu, fenacetyna, sulfonamidy, lidokaina, 
paracetamol

• wywołane czynnikami fizycznymi lub 

chemicznymi (sztuczne zastawki, oparzenia, 
jad żmiji, azotany, azotyny, anilina, chloryny)

• infekcje - malaria (Plasmodiumm species), 

Mykoplazma

• zatrucie ołowiem

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

(megaloblastycznych)

(megaloblastycznych)

Grup

Grup

a

a

Przyczyna

Przyczyna

Niedobór kobalaminy

Niedobór kobalaminy

(witaminy B

(witaminy B

12

12

)

)

Niedobór kwasu 

Niedobór kwasu 

foliowego

foliowego

(kw. 

(kw. 

pteroiloglutaminowego)

pteroiloglutaminowego)

I

Niedobory
pokarmowe

1.

Wegetarianizm

2.

Brak lub niedobór pokarmów pochodzenia zwierzęcego

3.

Zespoły wieloniedoborowe

1. 

Brak świezych, surowych 

pokarmów roślinnych

2. 

Długotrwałe gotowanie

3. 

Zespoły wieloniedoborowe

II

Zaburzenia 
wchłaniania

1.

Choroba Addisona-Biermera

2.

Stan po gastrektomii

3.

Zapalenie żołądka z alkaliczną treścią (zanikowy, 
histaminooporny nieżyt żołądka)

4.

Nowotwory przewodu pokarmowego (rak żołądka)

5.

Przewlekła niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki

6.

Choroby jelita cienkiego
a) sprue (psilosis)
b) celiakia
c) przewlekłe zapalenia przewodu pokarmowego
d) ileitis terminalis
e) stany po radioterapii w zakresie jamy brzusznej
f) nowotwory
g) przetoki

7.

Niepełnowartościowy czynnik wewnętrzny (IF)

8.

Brak receptora jelitowego dla IF/kobalaminy (np. choroba 
Imerslund-Grasbecka)

1. 

Choroby jelita cienkiego ze złym 

wchłanianiem kwasu foliowego
a) sprue (psilosis)
b) celiakia
c) stany po zabiegach 
chirurgicznych
d) zespół ślepej pętli

2.

 Alkoholizm

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

(megaloblastycznych)

(megaloblastycznych)

1.

Metotreksat

2.

Trimetoprim

3.

Fenobarbital i jego pochodne 

(niekiedy)

4.

Doustne środki antykoncepcyjne

5.

Sulfonamidy

6.

Antagoniści puryn

1.

Pochodne guanidyny, tzw. Biguanidy

2.

Neomycyna

3.

Kolchicyna

4.

Nadtlenek azotu

B. Wady metaboliczne

A. Zaburzenia polekowe

(w przypadkach równoczesnego stosowania leków)

Niedostateczne 
wykorzystanie

III

1.

Niedobór enzymów związanych z 

metabolizmem kwasu foliowego

2.

Działanie tzw. antymetabolitów 

kwasu foliowego

1.

Niedobór transkobalaminy II (TcII)

2.

Niedobór enzymów zależnych od witaminy 
B

12

Niedobór kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego

(kw. pteroiloglutaminowego)

(kw. pteroiloglutaminowego)

Niedobór kobalaminy

Niedobór kobalaminy

(witaminy B

(witaminy B

12

12

)

)

Przyczyna

Przyczyna

Grup

Grup

a

a

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

(megaloblastycznych)

(megaloblastycznych)

1.

Zespoły mieloproliferacyjne

2.

Zespoły limfoproliferacyjne

3.

Niedokrwistości hemolityczne

4.

Ciąża

5.

Intensywny wzrost

6.

Nadczynność gruczołu 
tarczowego

7.

Nowotwory złośliwe (tzw. „lite”) z 
przerzutami

8.

Nadmierna hemoliza

1.

Zespoły mieloproliferacyjne

2.

Szpiczak mnogi

3.

Zużycie przez bakterie jelitowe lub 

pasożyty
a) bruzdogłowiec szeroki

4.

Karmienie długotrwałe piersią przez matki 

z niedokrwistością Addisona-Biermera

Zwiększone 
zapotrze-
bowanie

IV

Niedobór kwasu 

Niedobór kwasu 

foliowego

foliowego

(kw. 

(kw. 

pteroiloglutaminowego)

pteroiloglutaminowego)

Niedobór kobalaminy

Niedobór kobalaminy

(witaminy B

(witaminy B

12

12

)

)

Przyczyna

Przyczyna

Grup

Grup

a

a

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

Przyczyny niedokrwistości makrocytowych 

(megaloblastycznych)

(megaloblastycznych)

Wzmożona wybitnie odnowa z hiperretykulocytozą:

- po krwotoku
- w przełomie hemolitycznym

Wzmożon
a 
erytropoe
za

V

1.

Niedoczynność gruczołu tarczowego

2.

Przewlekłe choroby wątroby z zaburzonym metabolizmem wit. B

12

3.

Czynniki mielotoksyczne (powodujące aplazję szpiku kostnego)

Inne

VI

Niedobór kwasu 

Niedobór kwasu 

foliowego

foliowego

(kw. 

(kw. 

pteroiloglutaminowego)

pteroiloglutaminowego)

Niedobór kobalaminy

Niedobór kobalaminy

(witaminy B

(witaminy B

12

12

)

)

Przyczyna

Przyczyna

Grup

Grup

a

a