Długo działające B2-mimetyki 

w leczeniu astmy – nie wylać 

dziecka z kąpielą

 

 

LABA – Długo działający agoniści receptora 
Beta 2 adrenergicznego  - long-acting beta 2 
– adrenergic agonists.
 W powszechnej opinii lekarzy praktyków 
zajmują kluczową pozycję w terapii astmy 
przewlekłej umiarkowanej i ciężkiej oraz 
POCHP

Jako uzupełnienie kortykosteroidów i wyłącznie w tej 
pozycji przyniosły wiele korzyści:
• Poprawiły jakość życia chorych, 
• Zmniejszyły częstość zaostrzeń,
• Liczbę hospitalizacji,
• Absencję chorobową,
• Koszty leczenia astmy,
• Obniżenie dawki kortykosteroidów wziewnych

 

 

W USA przeprowadzono duże badanie kliniczne 
pod akronimem SMART, którego wyniki 
opublikowano w styczniu 2006 r. w „Chest”.

Oceniono bezpieczeństwo stosowania 
SALMETEROLU, w porównaniu z PLACEBO, u 
chorych na astmę oskrzelową otrzymujących 
zwyczajowe leczenie
W badaniu wzięło udział 26 335 chorych na 
astmę, 1316 badaczy w 6163 ośrodkach w 
USA.
Badanie trwało blisko 10 lat i było sponsorowane 
przez firmę Glaxo-Smith-Kline (od 1996 r. do 
końca 2005 r.- badanie zakończone przed 
terminem).
Wyniki tego badania sprowokowały szeroką 
dyskusję na temat niebezpieczeństw 
związanych z leczeniem chorych na astmę.

 

 

W badaniu SMART zaobserwowano małe, ale 
statystycznie istotne zwiększenie ryzyka zgonu z 
powodu astmy, u chorych otrzymujących 
Salmeterol (13 zgonów wśród 13 176 chorych), 
w porównaniu z placebo
(3 zgony wśród 13 179 chorych), podczas 28 
tygodni leczenia.
( Ponad 4-krotne zwiększenie ryzyka zgonu z powodu 
astmy u chorych otrzymujących Salmeterol)
Niewielki wzrost umieralności wykazano wyłącznie 
wśród czarnej ludności USA

 

 

W listopadzie 2005 roku, przed opublikowaniem 
badania SMART, amerykański Urząd ds. 
Żywności i Leków Food and Drug Administration- 
FDA) zobowiązał producentów salmeterolu, 
salmeterolu w połączeniu z flutikazonem i 
formoterolu do zamieszczenia w ulotce 
informacyjnej słowa „warnings” określającego 
możliwość ryzyka ciężkiego zaostrzenia albo 
zgonu z powodu astmy.
W marcu 2006 roku firma Glaxo- SmithKline 
umieściła w informacji o leku w USA nowe 
ostrzeżenie.

 

 

 Nie wylać dziecka z kąpielą!

Badanie SMART wykazało niebezpieczeństwo 
niekontrolowanego stosowania salmeterolu, ale 
obarczone było ważnymi niedociągnięciami.

1.  Do badań kwalifikowano chorych bez 
ograniczeń       wstępnych, a LABA stanowił 
jedynie dodatek do uprzedniej terapii.

2.  6-miesięczny zapas salmeterolu chory 
otrzymywał podczas pierwszej i jedynej wizyty, a 
potem kontaktowano się z nim wyłącznie 
telefonicznie, co 4 tygodnie.

 

 

3. Nie ustalono, co rozumiano przez zwyczajową 
farmakoterapię . Wiadomo tylko , że 10% 
chorych nie stosowało salbutamolu, a 53%(!)-
GKS wziewnych. Poza tym 60% chorych rasy 
białej i 67% rasy czarnej wyjściowo miało napady 
duszności w nocy, czyli ogólnie byli to chorzy 
bardzo źle leczeni.

4. Nie odbierano chorym (nie było drugiej wizyty) 
zużytych pojemników po salmeterolu, nie ma 
pewności, że chorzy rzeczywiście przyjmowali 
ten lek.

 

 

5. Astma u Afroamerykanów przebiegała ciężej i 
zgony były częstsze w stosunku do chorych rasy 
białej. 
W podgrupie Afroamerykanów 67% miało objawy 
astmy w nocy, 41% wymagało doraźnej pomocy 
medycznej ciągu ostatniego miesiąca, mniej 
chorych przyjmowało GKS wziewne.

6. Brak regularnej kontroli przestrzegania leczenia 
zdecydowanie obniża wartość badania.

7. Większość zgonów w grupie przyjmującej 
Salmeterol wystąpiła u chorych, którzy nie 
przyjmowali
podstawowych leków kontrolujących astmę, jakimi 
są steroidy wziewne. Żaden punkt końcowy 
badania nie obejmował wpływu stosowania 
steroidów wziewnych na otrzymane wyniki(autorzy 
dokonali jedynie szczątkowej analizy)

 

 

Szkodliwość monoterapii salmeterolem świetnie 
udokumentował Lazarus i wsp. i opublikował te 
badania w Jamie w 2001 roku.
W stosunku do tego badania SMART nie 
wniosło niczego nowego

 

 

B

2 

mimetyki – paradoks w leczeniu astmy

Receptor Beta 

2 - 

adrenergiczny

 Receptor Beta 

2 – 

adrenergiczny jest 

glikoproteiną zlokalizowaną w błonie 
komórkowej:
1. komórek mięśni gładkich dróg oddechowych,
2. mięśniu sercowym,
3. mięśniu macicy.

W układzie oddechowym receptory Beta 

2 

adrenergiczne zlokalizowane są na komórkach 
mięśni gładkich, komórkach nabłonkowych, 
śródbłonkowych, komórkach tucznych oraz 
zwojach cholinergicznych i gruczołach 
podskórnych.

 

 

  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Beta 2 mimetyki pobudzają receptory Beta 2- 
adrenergiczne, wykazują wielokierunkowe 
działanie:

1. Rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli.
2. Zmniejszają przepuszczalność śródbłonka  i     
zwiększają sekrecję śluzu.
3. Stymulują ruch rzęsek i poprawiają klirens 
śluzowo-rzęskowy.
4. Zwiększają sekrecję nabłonkowego czynnika 
relaksacyjnego (EDRF- epithelium derived 
relaxing factor). 
5. Hamują neurotransmisję w zwojach 
cholinergicznych (słabe działanie choliolityczne).

 

 

W latach 90-tych XX wieku syntetyzując LABA 
wykorzystano teorię błonowej dyfuzji 
mikrokinetycznej w podwójnej warstwie lipidowej 
(Anderson i wsp.).
Teoria ta tłumaczy szybki początek działania leku jego 
małą lipofilnością.

Salmeterol jest salicylanową pochodną 
fenyloetanolaminy  10.000 razy bardziej lipofilną od 
salbutamolu. Lek bardzo szybko przemieszcza się do 
podwójnej warstwy lipidowej, ulega szybkiemu 
wchłonięciu przez błonę komórkową, a jego 
cząsteczki nie dyfundują z powrotem do fazy wodnej.
Początek działania leku występuje po 12-17 
minutach, 
a czas działania sięga ponad 12 godzin.

 

 

Formoterol jest formanilidową pochodną 
fenyloetanoloaminy o umiarkowanej lipofilności, 
działającym bezpośrednio na centrum 
receptora .
Wnika do błony komórkowej, tworząc formę 
depot.
Początek działania leku występuje po 5-8 
minutach, a czas działania wynosi 12 godzin.

Leki te wybiórczo pobudzają receptory Beta 2 – 
adrenergiczne.
Najwyższy współczynnik selektywności w 
stosunku do B2 receptora wykazuje Salmeterol, 
ale jest częściowym agonistą tego receptora.
Formoterol jest pełnym agonistą receptora Beta 
2, ale częściej niż częściowy agonista powoduje 
utratę wrażliwości receptorów i wystąpienie 
zjawiska tochyfilaksji.

 

 

Najczęstszymi objawami ubocznymi po 
zastosowaniu LABA są: drżenia mięśni, 
przyspieszenie czynności serca (zatokowe), 
bardzo rzadko zaburzenia rytmu serca, 
hipokliemia, hipoksemia.

Liczne prace wykorzystujące zarówno techniki 
biologii molekularnej, jak i badania kliniczne 
dowodzą, że leki z grupy LABA nie tylko 
rozkurczają mięśnie, ale też wzmagają 
przeciwzapalne efekty kortykosteroidów.

Prace opublikowane w 2006 roku oceniały 
skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego 
stosowania GKS i LABA i nie odnotowały zgonów 
wśród chorych otrzymujących LABA

 

 

REASUMUJĄC:

1. Podawanie LABA u chorych na astmę 
oskrzelową, nieleczonych jednocześnie 
kortykosteroidami wziewnymi jest błędem w 
sztuce lekarskiej.

2.Długo działający agoniści receptora beta 
stanowią najpoważniejsze wspomaganie terapii 
steroidowej astmy.

3.Istnieje pilna konieczność kształcenia lekarzy i 
edukacji chorych na astmę w zakresie 
postępowania terapeutycznego.