Systemowe metody leczenia nowotworów

Wyniki leczenia

onkologicznego w odniesieniu

do ogółu nowotworów

Rejon geograficzny Odsetek 5-letnich

przeżyć

   Polska      30%
   Unia Europejska

45%

Stany Zjednoczone 50%

Niezależnie od stopnia kontroli miejscowej

u 60 – 80% leczonych chorych

dochodzi do uogólnienia choroby

Chirurgia

Leczenie nowotworów

wczoraj...

Radioterapi

1900

Chemioterapia

1940

Chirurgia

...dziś...

Radiotera

Leczenie

Systemowe

Chirurgia

Radioterapia

L. systemowe

Terapia

celowana

Indywidualizacj

leczenia

...i jutro

chirurgia
(22%)

niewyleczeni (55%)

radioterapia
(18%)

l.systemowe (5%)

Udział poszczególnych

metod

wśród ogółu wyleczeń

Cele leczenia w onkologii

•

uzyskanie trwałego
wyleczenia

(leczenie

radykalne)

•

wydłużenie przeżycia,
zapobieganie dolegliwościom

(leczenie paliatywne)

•

zmniejszenie dolegliwości

(leczenie objawowe)

Iperyt siarkowy

• Bojowy gaz parzący, wywołuje na skórze pęcherze i trudno gojące się

rany, a także porażenie dróg oddechowych i płuc prowadzące często do
śmierci

• Przypadki użycia iperytu:

– I wojna światowa

1917 Niemcy przeciw Kanadyjczykom, Niemcy

przeciw Francuzom w bitwie pod Ypres, skąd pochodzi nazwa gazu.

– Wielka Brytania przeciw Armii Czerwonej w 1918 r.
– Wielka Brytania przeciw rebeliantom w Iraku w 1920 r.
– Hiszpania przeciw Maroku w latach 1923-1926
– Związek Radziecki przeciw Chinom w 1930 r.
– Włochy przeciw Etiopii w latach 1935-1940
– Niemcy przeciw Polsce i Związkowi Radzieckiemu

- II wojna

światowa

– Japonia przeciw Chinom w latach 1937-1945
– Egipt przeciw Północnemu Jemenowi w latach 1963-1967
– Irak przeciw Iranowi (1983-1988) oraz Kurdom w 1988
– Prawdopodobnie Sudan w wojnie domowej, 1995, 1997

Vinca rosea

(Madagaskar)

Taxus brevifolia

Podophyllum peltatum

(Indie)

Camptotheca

acuminata (Chiny)

Alkaloidy roślinne

Zastosowanie leczenia

systemowego

•

Stadium miejscowe nowotworu –

Leczenie uzupełniające, adiuwantowe

Stadium miejscowego zaawansowania –

Leczenie neoadiuwantowe

Uogólnienie choroby –

Leczenie paliatywne

Leczenie wspomagające

Systemowe leczenie

przedoperacyjne -

neoadiuwantowe

• TAK



Poprawa resekcyjności



Większa wrażliwość guza pierwotnego niż
przerzutów



Lepsza dostępność leku (lepsze ukrwienie)



Lepsza tolerancja



Ocena in vivo chemiowrażliwości

• NIE



Większe ryzyko powikłań leczenia chirurgicznego



Większe ryzyko opóźnienia leczenia chirurgicznego
w przypadku chemiooporności

Prof. M. Krzakowski

Systemowe leczenie przed-

i pooperacyjne



Przedoperacyjne

• Rak piersi
• Mięsaki kości
• Rak przełyku
• Rak grasicy



Pooperacyjne

• Rak piersi
• Rak jajnika
• Rak jelita grubego
• Mięsaki kości
• Rak płuca

Prof. M. Krzakowski

Skuteczność chemioterapii

I. Możliwość wyleczenia – chemioterapia wyłączna

•

ciążowa choroba trofoblastyczna

•

• chłoniaki (część)

•

• chłoniak Hodgkina

•

• zarodkowe nowotwory jądra i jajnika

•

• ostra białaczka szpikowa i limfoblastyczna

II. Możliwość wyleczenia – chemioterapia w

skojarzeniu

•

• rak piersi

•

• rak jelita grubego

•

• rak jajnika

•

• rak kanału odbytu

•

• mięsak kostnopochodny

•

• drobnokomórkowy rak płuca (postać

ograniczona)

•

• niedrobnokomórkowy rak płuca (stadium

resekcyjne)

•

• nowotwory u dzieci

Skuteczność chemioterapii

III. Efekt paliatywny

(wydłużenie życia lub / i

poprawa jakości życia)



większość nowotworów

IV. Brak efektu

•

rak tarczycy

   • nowotwory wątroby i dróg żółciowych
   • rak trzustki
   • rak nerki
    • nowotwory ośrodkowego układu

nerwowego
(część)

Efekt chemioterapii



Cytostatyki działają niespecyficznie na wszystkie komórki organizmu



Dynamika wzrostu komórek nowotworowych jest mniejsza od szybko

wzrastających komórek prawidłowych

Jednorazowa dawka leku wywiera wpływ na określony odsetek komórek

Cykl komórkowy i cytostatyki

• Leki cykloniespecyficzne

(proliferacyjno-niespecyficzne)

- działają na komórki, które się nie dzielą, np. hormony, niektóre
antybiotyki cytotoksyczne

• Leki cyklospecyficzne:

– Fazowo-niespecyficzne -

działają na proliferujące komórki,

we wszystkich fazach cyklu, np. związki alkilujące, cisplatyna

– Fazowo-specyficzne

Antymetabolit
y
Antracykliny

Bleomycyna

Alkaloidy Vinca
Taksany
Inhibitory topo
II

Podział leków cytostatycznych

•

leki alkilujące

•

antymetabolity

•

antybiotyki

•

alkaloidy roślinne

•

inne

Mechanizm działania

1. Hamowanie replikacji DNA i

syntezy RNA

2. „Sieciowanie” nici DNA
3. Rozszczepianie nici DNA
4. Wiązanie i niszczenie

wrzeciona mitotycznego

5. Hamowanie biosyntezy białka
6. Blokowanie biosyntezy

pierścieni pirymidynowych

7. Hamowanie biosyntezy

pierścieni purynowych

Strategie leczenia guzów

heterogennych



Chemioterapia wielolekowa



Leczenie „naprzemienne”



Leczenie chemiczne
skojarzone
z chirurgią i/lub radioterapią

Wzrost skuteczności

Różne mechanizmy działania

Działania

niepożądane

Różna oporność

ktywność

Bezpieczeństwo

Leczenie wielolekowe

Chemioterapia wielolekowa



Polega na kojarzeniu leków o

potwierdzonej skuteczności, różnym

mechanizmie działania i różnej

toksyczności



Działa w większym stopniu na

nowotwory heterogenne pod

względem chemiowrażliwości



Zapobiega selekcji klonów komórek

opornych

Mechanizmy chemiooporności



Komórkowe i biochemiczne
(upośledzenie transportu i
gromadzenia leków, ograniczenie ich
aktywności, nasilenie procesów
naprawy)



Anatomiczne



Umiejscowienie komórek w cyklu (np.
G0)



Amplifikacja genu MDR-1 (oporność
krzyżowa)

Objawy późne (w ciągu miesięcy i

lat)



uszkodzenia narządowe



uszkodzenia skóry



zaburzenia hormonalne



niepłodność



wtórne nowotwory



efekt psychologiczny długotrwałej

chemioterapii

Hormonoterapia raka piersi –

pierwsza terapia celowana



Warunkiem skutecznej

terapii hormonalnej jest
obecność receptorów
estrogenowych (ER)
lub progesteronowych
(PgR) w komórkach guza



Obecność receptorów

hormonalnych jest
czynnikiem rokowniczym
i predykcyjnym

HORMONOTERAPIA

NOWOTWORY HORMONOZALEŻNE

•

rak piersi

• rak gruczołu krokowego
• rak trzonu macicy
---------------------------------
• rak jajnika
• rak szyjki macicy
• rak tarczycy

Leczenie hormonalne w

onkologii

•

Rak piersi:

kastracja, antyestrogeny,

inhibitory aromatazy, progestageny

•

Rak gruczołu krokowego:

ablacja

androgenowa (chirurgiczna lub
farmakologiczna), antyandrogeny

•

Rak trzonu macicy:

progestageny

•

Rak tarczycy:

tyroksyna

Hormony oddziałujące na gruczoł

piersiowy

LHRH

(podwzgórze)

Przysadka

Jajnik

Nadnercza

Pomeno-

i przedmenopauzalne

Przedmenopauzalne

Prolaktyna

Hormon wzrostu

Estrogeny

Progesteron

Androgeny

Progesteron

Obwodowa konwersja

Kortykosterydy

ACTH

FSH + LH

Estro geny

Ryzyko wznowy

TAM 5 lat

kontrola

korzyść 11,8%

2p<0,00001

korzyść 9,2%

2p<0,00001

kontrola

TAM 5 lat

Ryzyko zgonu z powodu raka piersi

lata

lata

40,5

33,2

34,

25,6

Hormonoterapia w leczeniu

uzupełniającym

EBCTCG 2005

Hormonoterapia vs

Chemioterapia



Dłuższy czas do wystąpienia
odpowiedzi



Dłuższy czas trwania odpowiedzi



Możliwość leczenia sekwencyjnego



Lepszy profil tolerancji



Na ogół niższy koszt

Prof. M. Krzakowski

Postępy w leczeniu nowotworów

Terapia

empiryczna

Terapia

molekularna

celowana



Uśredniona ocena

ryzyka nawrotu



Strategia leczenia

podobna dla wszystkich



Dokładna ocena

ryzyka nawrotu



Indywidualizowane

leczenie celowane

OCENA RYZYKA

WRAŻLIWOŚĆ NA LECZENIE

Terapie ukierunkowane

P.Różanowski,

Nowotwory, 2005

Kinaza

tyrozynowa

Molekularne procesy prowadzące do kancerogenezy – cel terapii

Terapie ukierunkowane -

zastosowanie



Rak piersi



Rak wątroby



Rak jelita grubego



Rak nerki



GIST



Rak płuca



Raki regionu głowy i szyi



Białaczki

Slamon i wsp., 1987

Mediana czasu
przeżycia

HER2 nadekspresja
3 lata

HER2 normalny

6 - 7 lat

Rak piersi

Ekspresja/amplifikacja ErbB-2

(HER2)

warunkiem powodzenia terapii

celowanej

HER2

Nadekspresja

HER2

Amplifikacja

HER2
Amplifikacja

Właściwy dobór chorych

C Bokemeyer, ASCO 08, 4000

Zależność pomiędzy mutacją KRAS a wynikami leczenia z udziałem

cetuksymabu

Badanie OPUS (FOLFOX +/- cetuksymab)

N=134

N=99
(42%)

FOLFOX +/- cetuksymab a mutacje

KRAS

OPUS



Dołączenie cetuksymabu do FOLFOX
poprawia RR i PFS u chorych bez mutacji
KRAS



Chorzy z mutacją KRAS nie odnoszą korzyści
z leczenia tą cząsteczką



A... być może u chorych z mutacją KRAS
dołączenie cetuksymabu do FOLFOX prowadzi
do pogorszenia wyników terapii???

(trend do RR i

PFS w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie FOLFOX)

C Bokemeyer, ASCO 08, 4000

Terapia celowana -

Hamowanie angiogenezy



przeciwciała przeciw śródnaczyniowemu

czynnikowi wzrostu (VEGF) - bawacyzumab

Folkman,1971

Gastrointestinal Stromal

Tumour (GIST)



Rzadki rodzaj mięsaka

–

0,2% nowotworów przewodu
pokarmowego

–

Podobna częstość u
mężczyzn i kobiet



Typowy wiek: 50-70 lat



Niedawno opisany jako odrębna
jednostka histokliniczna

Ligan
d

Mutacje c-kit w GIST

Zaawansowany rak wątroby (HCC) –

sesja plenarna,

LBA1, J Llovet

HCC – schemat postępowania

Wczesne

stopnie

Pośrednie

stopnie

Choroba

zaawansowana

Faza

terminalna

Nowe

czynniki

Leczenie chirurgiczne

Metody ablacyjne

(30%)

Leczenie potencjalnie radykalne

5-letnie S 50-70%

(50-60%)

Badania kliniczne

mS nieleczonych 6-10 mcy

(10%)

BSC

S<3 mcy

TACE

Document Outline