AMINOGLIKOZYDY
AMINOGLIKOZYDY
Etapy i mechanizm działania
• Biernie łączą się z błoną zewnętrzną bakterii Gram
(-), wypierając jony Ca i Mg z LPS. Tworzą się
kanały umożliwiające wnikanie do wnętrza
komórki.
• Łączą się nieodwracalnie z podjednostką 30S
rybosomu zaburzając syntezę aminokwasów.
• Transport do komórki wymaga nakładu energii
uzyskanej w procesach tlenowych i jest
zahamowany w warunkach beztlenowych i przy
niskim pH.
Działanie
• Bakteriobójczo na drobnoustroje Gram-,
niektóre beztlenowce
• Bakteriostatycznie na szczepy gronkowca
złocistego, wrażliwego na metycylinę
• Działanie zależne od stężenia w ognisku
zakażenia
• Mechanizm bakteriobójczego działania
aminoglikozydów nie jest do końca jasny.
• EFEKT POSTANTYBIOTYKOWY!!! (7-8 h)
Kinetyka
• Nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego!
• Objętość dystrybucji = przestrzeń
zewnątrzkomórkowa
• Słabo wiążą się z białkami
• T ½ = 2 h (ulega zmianie w niewydolności nerek)
• Słabo przenikają przez błony biologiczne (wyjątek
– nabłonek bliższych kanalików nerkowych)
• Wchłanianie zwrotne – nefrotoksyczność
(gromadzą się w korze nerek)
Kinetyka – eliminacja
• W 99% wydalane są z moczem
• Model trójkompartmentowy:
1. Faza α – dystrybucja do tkanek (T1/2 15-30 min.)
2. Faza β – filtracja w nerkach (T1/2 1,5-3,0 h)
3. Faza γ – wydalanie z kompartmentu tkankowego,
w tym prawdopodobnie z miąższu nerkowego i
ma okres półtrwania 35-700 h!
• W przypadku długotrwałego stosowania może
dojść do kumulacji i wytworzenia się stężeń
przekraczających normę
Oporność
• zmniejszenie powinowactwa podjednostki 30S
rybosomu do antybiotyku (streptomycyna)
• zmniejszenie transportu antybiotyku do wnętrza
komórki bakteryjnej (gronkowce i Pseudomonas)
• modyfikacja aminoglikozydów przez enzymy
kodowane plazmidowo. Najczęstszym i
najważniejszym mechanizmem oporności jest
enzymatyczna modyfikacja antybiotyku.
3 acetylotransferazy, 4 adenylotransferazy i 5
fosfotransferazy wykazują swoistość substratową.
Działania niepożądane ciężkie
• Ototoksyczność występuje u 3-14% leczonych, a
zaburzenia wrażliwości na tony wysokie występuje nawet u
62% leczonych. uszkodzenie komórek receptorowych
nerwu VIII i błędnika i ślimaka (gentamicyna, amikacyna i
tobramycyna). Stosowane w ciąży uszkadzają n. VIII płodu
• Nefrotoksyczność występuje u 5-25% leczonych. Wzrost
fosfatazy alkalicznej. Sprzyjają temu: choroby nerek,
zasadowy odczyn moczu, długotrwałe leczenie, stosowanie
innych leków nefrotoksycznych (gentamicyna).
• Porażenie mięśniowe; blokują wejście wapnia do zakończeń
presynaptycznych, a przez to hamują uwalnianie
acetylocholiny.
Działania niepożądane
łagodne
• Reakcje endotoksyczne ujawniają się
przy podaniu jednorazowym dużej
dawki dobowej. Pojawia się gorączka,
sztywność mięśni i spadki ciśnienia
tętniczego (Opisano 130 przypadków).
• Rzadziej zaburzenia hematologiczne.
• Osutka skórna
Interakcje
• Nasilenie działania z innymi lekami oto- i
nefrotoksycznymi (preparaty wapnia i
niektóre cefalosporyny, kapreomycyna,
cidofowir, cyklosporyna, metoksyfluran,
takrolimus, karboplatyna, wankomycyna)
• Kwas askorbinowy osłabia działanie
• Mieszanie z penicylinami powoduje
inaktywację aminoglikozydów
(PODAWAĆ Z OSOBNYCH WKŁUĆ).
Stare
• Streptomycyna: leczenie gruźlicy. Dżuma i
tularemia – znaczenie historyczne.
• Neomycyna - ototoksyczna i w związku z
tym stosowana jest prawie wyłącznie
miejscowo. Doustnie stosowana jest w
niewydolności wątroby w celu zahamowania
procesów gnilnych w jelicie grubym i przed
operacjami na jamie brzusznej.
Nowe
• Gentamicyna:
– Enterobacteriaceae (lek z wyboru w leczeniu ciężkich
zakażeń szpitalnych)
– Zakażenia tlenowymi pałeczkami jelitowymi dróg
moczowych, jamy brzusznej, posocznice, miejscowo na
zakażone rany, dospojowkowo
– z ampicyliną, penicyliną lub wankomycyną: zapalenie
wsierdzia wywołane przez gentamycynowrażliwe enterokoki
lub paciorkowce zieleniące
– z ampicyliną (lub wankomycyną w przypadku
nadwrażliwości): zapobieganie zapaleniu wsierdzia u osób z
grupy dużego ryzyka, przed zabiegami urologicznymi lub na
przewodzie pokarmowym;
• z penicyliną przeciwgronkowcową: zapalenie
wsierdzia wywołanego przez Staphylococcus
aureus u przyjmujących narkotyki dożylne
• z penicyliną: zapalenie wsierdzia wywołane
przez wrażliwe szczepy Corynebacterium sp.
• z wankomycyną i rifampicyną: zapalenia
wsierdzia na protezach zastawek serca
wywołanego przez gronkowce koagulazoujemne
• z penicyliną: ciężkie zakażenia spowodowanych
przez pałeczkę ropy błękitnej, z wyjątkiem
zakażenia układu moczowego
• z tobramycyną: bruceloza
• z ceftriaksonem: zapalenie wsierdzia wywołane
przez paciorkowce wrażliwe na penicylinę.
Nowe
• Tobramycyna ~ Gentamicyna (prawie pełna krzyżowa
oporność). Mniejsza nefrotoksyczność (bez znaczenia
klinicznego). Bardziej aktywna wobec niektórych
szczepów z rodzaju Acinetobacter i P. aeruginosa. Może
być stosowana wziewnie w infekcjach dróg
oddechowych.
• Amikacyna jest oporna na większość aminoglikozydaz.
Spektrum działania podobne do Genatmicyny. Może być
stosowana wziewnie w infekcjach dróg oddechowych.
– oporność na inne aminoglikozydy, zwłaszcza w zakażeniach
szpitalnych. W ciągu ostatnich 10 lat znaczny - wzrost
oporności.
Nowe
• Netilmycyna ~ Gentamicyna, Działa też na szczepy
oporne na Gentamicynę i Tobramycynę. Najmniejsza
ototoksyczność.
• Isepamicyna nie zarejestrowana w Polsce. Działa też
na gronkowce; Wysoka oporność na inaktywację
enzymatyczną.
• Sisomicyna ~ Gentamicyna
• Dibekacyna ~ Gentamicyna
• Spektinomycyna ma odmienne właściwości od innych
aminglikozydów. Stosowany jest wleczeniu rzeżączki
u osób uczulonych na penicylinę.
MAKROLIDY
Mechanizm działania
• Wiążą się odwracalnie z podjednostką 50S
rybosomu i hamują syntezę białka w stadium
wydłużania łańcucha
– Dysocjacja transportowego RNA (tRNA)
– Hamowanie wzrostu bakterii
– Bakteriostatycznie, w pewnych warunkach lub
wobec niektórych drobnoustrojów również
bakteriobójczo.
– Zaburzają wiązanie z rybosomami innych
antybiotyków, (linkomycyna, chloramfenikol) -
jednakowe lub bardzo podobne punkty uchwytu
Działanie
• Drobnoustroje Gram+, w mniejszym stopniu na
Gram-.
• Patogeny wewnątrzkomórkowych – Mycoplasma,
Chlamydia, Legionella.
• Oporność na nie narasta stosunkowo szybko.
• Półsyntetyczne antybiotyki lepiej penetrują do
tkanek, wykazują większą aktywność wobec różnych
drobnoustrojów, oraz maja dłuższy okres półtrwania.
• Mają właściwości przeciwzapalne: hamują syntezę
cytokin prozapalnych i molekuł adhezyjnych.
Oporność
• Krzyżowa wobec makrolidów i może rozciągać się na
streptograminy i linkosamidy – oporność typu MLS
(obecność genu typu erm)
– zmiana struktury miejsca wiązania antybiotyku.
• Układ aktywnego transportu wypompowujący antybiotyk
na zewnątrz komórki.
• Oporność enzymatyczna – esteraza makrolidów.
• Zmiana struktury białka w podjednostce 50S rybosomu.
• Naturalna oporność wśród Enterobacteriaceae, P.
aeruginosa i Acinetobacter związana jest z trudną
penetracją błony zewnętrznej.
Farmakokinetyka
• Słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego (ok.
50%)
• Duża zdolność przechodzenia do tkanek.
Rozmieszczają się w całej wodzie
wewnątrzustrojowej, w tym wewnątrzkomórkowo.
• Wysokie stężenia w pęcherzykach płucnych i w
żółci. Słabo penetruje do PMR.
• Erytromycyna ulega dezaktywacji w żołądku.
• Półsyntetyczne lepiej penetrują do tkanek,
większa aktywność przeciwdrobnoustrojowa,
dłuższy okres półtrwania.
Działania niepożądane
• Nudności, biegunki, wymioty, bóle brzucha o
charakterze kurczowym
• Hepatotoksyczność (zwłąszcza
erytromycyna), cholestaza o łagodnym lub
umiarkowanym nasileniu. Cięższe reakcje
przypominają ostre zapalenie pęcherzyka
żółciowego. Ujawnia się po 10-15 dniach
stosowania
• Ototoksyczność (szum w uszach)
Działania niepożądane
• Zaburzenia rytmu serca
– Wydłużają odstęp QT po podaniu pozajelitowym
– Po iniekcji objawiają się bradykardią, spadkami ciśnienia,
zatrzymaniem akcji serca, oraz częstoskurczem nadkomorowym
– Po podaniu doustnym, zaburzenia rytmu związane są z
zaburzeniami elektrolitowymi lub interakcjami z innymi lekami
• Odczyny alergiczne (wysypka)
• Zaburzenia ośrodkowe – bóle i zawroty głowy, czasem
halucynacje lub reakcje psychotyczne.
• Nerki – śródmiąższowe zapalenie nerek.
• Zapalenie żył po podaniu dożylnym
Interakcje
• Blokuje CYP-450, powodując wzrost stężenia
leków metabolizowanych przez ten enzym:
– Teofilina – objawy przedawkowania
– leki przeciwhistaminowe, chinolony, cisaprid –
wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu
komorowe
– leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawienia.
• Nasilenie działania digoksyny (eradykacja
Eubacterium lentum)
Erytromycyna
• Paciorkowce z gr. A, B, C i G, gronkowce,
Propionibacterium, Eubacterium, Bifidobacterium,
Lactobacillus, Peptostreptococcus, Clostridium
tetani i perfringens), meningokoki, Legionella,
krętek blady, Chlamydie, Mycoplasma, a także
bakterie Gram, np. Neisseria.
• 14-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy,
do którego przyłączone są dwie reszty cukrowe -
dezozamina i kladynoza.
• Pokarm opóźnia wchłanianie erytromycyny (nie
dotyczy to estolanu).
Erytromycyna
• Wydalana głównie z żółcią - 2-5% z moczem. Stężenie
w żółci może 10-krotnie przekraczać stężenie w
osoczu.
• Dobrze penetruje do większości tkanek, z wyjątkiem
mózgu oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenika
przez łożysko i jest wydzielana do mleka kobiecego.
• Okres półtrwania erytromycyny w surowicy wynosi
1,4 godziny, a stężenie terapeutyczne utrzymuje się
przez 6 godzin.
• T ½ 1-1,5 godz.
• Inhibitor cytochromu P-450
Wskazania
•
Zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych
paciorkowcowe, legionellowe, mykoplazmatyczne;
•
zakażenia Listerią
•
krztusiec
•
lekkie i umiarkowane zakażenia skóry i tkanek miękkich,
spowodowane przez paciorkowce i gronkowce
•
błonica
•
pełzakowica jelitowa
•
Chlamydia trachomatis (płuc i spojówek też)
•
rzeżączka i kiła u uczulonych na penicylinę
•
biegunki Clostridium jejuni
•
zakażenia w obrębie miednicy u ciężarnych
Klaritromycyna
• 2-4 razy bardziej aktywna wobec bakterii Gram+
• Biodostępność większa niż erytromycyny (50%)
• wydalana z moczem w 20-49%
• trwała w środowisku kwaśnym
• najlepiej wchłania się z przewodu pokarmowego,
niezależnie od pokarmów.
• Szybka biotransformacja, w wyniku której
powstaje aktywny 14-hydroksy-metabolit,
osiągający maksymalne stężenie w surowicy po
około 3 godzinach od podania leku.
• Kumulacja w tkankach, stosunek stężenia
tkankowego do stężenia w surowicy (tissue-
serum ratio - TSR) większy od erytromycyny,
mniejszy od azitromycyny
– waha się w zależności od tkanki (płuca, migdałki
podniebienne, błona śluzowa nosa) od 0,5 do 30.
• Dobrze wnika również do makrofagów
płucnych i neutrofilów.
• Długi okres biologicznego półtrwania
umożliwia podawanie 2 razy na dobę.
• Metabolizowana w wątrobie przez układ
enzymów cytochromu P-450 i wraz z 14-
hydroksy-metabolitem wydalana przez nerki
Wskazania
• paciorkowcowe zapalenia migdałków
• Infekcje górnych dróg oddechowych H.
Influenzae, Moraxella, Mycoplasma, Chlamydia
• Infekcje skóry i tkanek miękkich S, aureus i S.
pyogenes
• Zakażenia H. Pylori – terapia eradykacyjna ch.
wrzodowej żołądka.
• Profilaktyka zakażeń M. Avium u chorych z HIV
• Infekcje prątkami atypowymi
Azitromycyna
• Biodostępność ok. 37%.
• W komórce osiąga stężenia 20-200 razy większe
niż w surowicy.
• Powolna redystrybucja.
• Osiąga duże stężenie w tkankach, co umożliwia
skrócenie terapii do 3-5 dni
• T ½ 11 – 57 godz.
• Daje objawy niepożądane ze strony przewodu
pokarmowego.
• Pojedyncza dawka w chlamydiowych infekcjach
układu moczowo-płciowego!!!
• Roksitromycyna
– Infekcje dróg oddechowych, skóry i tkanek
miękkich.
– Powoduje „torsades de pointes”
• Diritromycyna – związek prekursorowy,
postać aktywna – erytromycylamina
• Spiramycyna w 36% wchłaniana z
przewodu pokarmowego, przenika przez
barierę łożyskową i do mleka matki.
– Nie hamuje cytochromu P-450.
LINKOSAMIDY
• Linkomycyna i Klindamycyna
• Łączą się z podjednostką 50S rybosomu
• Aktywne wobec Gram (+) i wielu
beztlenowców
• Oporność typu MLS
• Wchłaniają się z przewodu
pokarmowego w 90%
• Metabolizowane w wątrobie
Działania niepożądane:
• Wysypki
• Podwyższenie aminotransferaz
• Biegunki (20%), rzekomobłoniaste zapalenie jelit
Wskazania:
• Infekcje beztlenowcami
• infekcje dolnych dróg oddechowych, zachłystowe
zapalenie płuc, ropień płuca
• zakażenia skóry i tkanek miękkich
• zakażenia wewnątrzbrzuszne
• zakażenia kości i stawów, w tym ostre
krwiopochodne zapalenie szpiku kostnego