Slajd 1

Pule wapnia w organizmie

Istnieją 3 główne pule wapnia w ustroju :

 1)

Wapń wewnątrzkomórkowy

: większość wapnia jest

zgromadzona w mitochondriach i siateczce wewnątrzkomórkowej
(reticulum, ER)

 2)

Wapń we krwi i płynach ustrojowych

: Około 50%

wapnia obecnego we krwi jest związana z białkami. Stężenie
zjonizowanego wapnia Ca

we krwi wynosi ok. 1 mM, czyli

10,000 razy więcej niż podstawowy poziom wolnego wapnia
wewnątrzkomórkowego.

Wapń w kościach

: Większość wapnia organizmu znajduje się

w kościach!!. 99% wapnia występuje w kryształach
hydroksyapatytu, pozostałe 1% może się szybko wymieniać z
wapniem zewnątrzkomórkowym.

Hormony regulujące poziom wapnia i

fosforanów we krwi

• Normalne stężenie wapnia we krwi jest utrzymywane poprzez

działanie 3 hormonów:

Parathormon

–

zwiększa stężenie wapnia i zmniejsza stężenie

fosforanów we krwi

Witamina D

–

zwiększa stężenie wapnia i fosforanów we krwi

Kalcytonina

–

zmniejsza stężenie wapnia i zwiększa stężenie

fosforanów we krwi

Przemiany wapnia i fosforanów

 Jelito cienkie

. Efektywny transport

wapnia zależy od ekspresji białek
wiążących wapń na komórkach nabłonka.

 Kość

– magazyn

wapnia. Stymulacja
resorpcji minerałów w
kości uwalnia wapń i
fosforany do krwi –
zahamowanie tego
procesu pozwala na
odkładanie się wapnia
w kościach.

• Nerka

. W warunkach normalnego stężenia wapnia we krwi – prawie

cały wapń z przesączu pierwotnego jest reabsorbowany w
kanalikach nerki z powrotem do krwi. Jeśli zmniejsza się reabsorpcja
- wapń jest tracony z moczem.

Parathormon

Parathormon – najważniejszy w regulacji stężeń wapnia i

fosforanów w płynach zewnątrzkomórkowych.

Prosty opis zadania PTH:

Jeśli stężenie zjonizowanego wapnia w

płynach zewnątrzkomórkowych
spadnie poniżej normy – doprowadź do
wartości normalnej.

• Komórki przytarczyc kontrolują

stężenie wapnia
pozakomórkowego – poprzez
receptor błonowy.

• Hormon jest produkowany przez

przytarczyce

Receptor – czujnik wapniowy

Komórki główne przytarczyc

regulacja sekrecji PTH

Komórki C tarczycy

regulacja sekrecji kalcytoniny

Kanalik dystalny

regulacja readsorpcji wapnia

Cewka zbiorcza

regulacja aktywacji ADH i

akwaporyn

Ekspresja

Funkcja

Fizjologiczne efekty PTH

• Mobilizacja

wapnia z kości

–

stymulacja
osteoklastów –
resorpcja kości –
uwalnianie wapnia do
krwi.

• Zwiększenie

adsorpcji wapnia w
jelicie cienkim

–

działanie pośrednie
poprzez stymulację
syntezy aktywnej formy
witaminy D w nerkach.

• Witamina D powoduje

syntezę białka wiążącego
wapń w komórkach
nabłonka

• Hamowanie utraty wapnia z

moczem

poprzez stymulację resorpcji

zwrotnej wapnia. Zwiększenie utraty
fosforanów z moczem

Fig. 6-5 – Ca++

Balance Diagram

Wewnątrzkomórkowy

Nerki

Utrata z moczem

Osocze

Norma:

Główne funkcje:

Jama ustna

Żołądek

Jelito cienkie

Jelito grube

Utrata
z kałem

pochłonięte

Witamina D
syntetyzowana
w skórze przez
światło
słoneczne musi
być
zaktywowana w
wątrobie i
nerkach

8.5-
10.5
mg/dL

Blokuje kanały Na

w kom. mięśniowych i

nerwowych, zmniejszając pobudzenie
firing; krzepnięcie krwi; tworzenie kości

Aktywne wchłanianie,
kontrolowane przez
aktywowaną wit. D i PTH.

Dyfuzja może powodować straty
ok 150 mg/dobę

Filtracja przez kłębuszki,
Zależna od ciśnienia krwi
i GFR

Reabsorbcja
w cewce
bliższej

Osteoblasty
stymulowane
przez wysiłek
fizyczny,
kalcytoninę i
estrogeny

Osteoklasty
stymulowane przez PTH

Nerki aktywują wit. D

Reabsorbcja w
cewce dalszej
PTH zależna

Diagram równowagi Ca

Tkanka kostna jest tkanką aktywną.

Kości są nieustannie przebudowywane (remodeling) – w ciągu roku
dochodzi do wymiany 2-10% masy kości zbitej i 25% kości gąbczastej.

BMU (Bone Metabolic Unit) – wędrująca grupa komórek, która
rozpuszcza pewien obszar powierzchni kości i następnie wypełnia go
nową kością.

Obrót kostny

Animacja przedstawia 6 miesięcy realnego czasu.

Mikrourazy zaczynają proces, osteocyty „wyczuwają” niebezpieczeństwo i
wysyłają sygnały do przestrzenie szpikowej. Preosteoklasty  przekształcają się
w wielojądrowe  osteoklasty i zaczynają resorpcję, podczas gdy
preosteoblasty przekształcają się

w osteoblasty i

zaczynają tworzyć osteoid, który jest potem
mineralizowany.

BMU I

Beleczka kości –
ciemnozielona

1
.

Początek

: Proces zaczyna

się od mikropęknięć,
wyczuwanych przez
osteocyty, albo w efekcie
działania hormonów lub
innych czynników
aktywujących komórki
wyścielające.

Aktywacja

: Komórki

wyściełające wydzielają

RANK-

ligand

, białko aktywujące

receptor

RANK

preosteoklastach.

3
.

Powoduje to fuzję
preosteoklastów i utworzenie
wielojądrowych osteoklastów.

4
.

Resorpcja.

Osteoklasty

resorbują kość.

Po około 2 tygodniach, po
ukończeniu rozpuszczania kości,
osteoklasty – apoptoza.

RANK - Receptor
Activator of
Nuclear Factor
Kappa B

Osteoprotegeryna (OPG), "decoy" ligand dla RANK i działa jako
silny inhibitor tworzenia osteoklastów.

Komórki zrębu – ekspresja RANK ligand (RANKL) na powierzchni komórek,

RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B) promuje różnicowanie
prekursorów osteoklastów do dojrzałych osteoklastów.

Interakcja RANK-RANKL jest blokowana przez Osteoprotegerynę.

BMU II

Tworzenie.

Osteoblasty

zostają zrekrutowane do
jamy.

7
.

Osteoblasty produkują macierz kości
- osteoid.

8
.

Po ok. 11 dniach osteoid
zaczyna być mineralizowany.
Jednocześnie osteoblasty
tworzą dalej osteoid.

9
.

Proces trwa dopóki cała jama
nie zostanie wypełniona - 2 to
3 miesiące.

10
.

11.

Mineralizacja.

Osteoblasty –

apoptoza albo przekształcają
się w osteocyty lub w
komórki wyściełające. Nowa
kość jest mineralizowana
przez ok. 3 lata.

Normalny obrót kostny

Czynniki wpływające na przebudowę kości:

1. Stres mechaniczny – stymuluje

aktywność osteoblastów i
tworzenie macierzy organicznej.
Ważny w zapobieganiu zaniku
kości.

2. Zewnątrzkomórkowe poziomy
wapnia i fosforanów – zmiany
wpływają na odkładanie wapnia i
fosforanów w kościach.

3. Hormony, lokalne czynniki
wzrostu, cytokiny.

Resorbowana kość powinna się
równać kości tworzonej.

www: page: Osteoporosis and Bone Physiology

Hormony systemowe – wpływające na

obrót kostny

Wzrost tworzenia kości
lub zmniejszona
resorpcja kości

Zmniejszenie tworzenia
kości lub zwiększona
resorpcja kości

Estrogeny

Kalcytonina

Kortykosterydy

Hormony tarczycy

Wit. A

PTH

Czynniki endogenne – wpływające na obrót

kostny

Estrogen
y

Kalcytonina

Kortykosterydy

Wit. A

PTH,

wit.

Cytokiny prozapalne: IL-1, IL-6,
TNF

Począte
k

IGF

Rekrutacja
osteoklastów

RANK-L

Osteoprotegeryn
a

Resorpcja

Estrogeny

Rekrutacja
osteoblastó
w

Czynniki wzrostowe z kości;
Wnt, BMPs (bone morphogenic
proteins)

IGF, PTH, wit. D

Tworzeni
e
osteoidu

TGF-beta, BMPs, IGF

FGFs

Mineralizacj
a

Wapń, fosfor

Pirofosforany

Hiperkalcemia

wyższe niż normalne stężenie wapnia we krwi.

Normalne stężenie wapnia
i fosforanów we krwi i
płynach
zewnątrzkomórkowych jest
bliskie punktowi
wysycenia;

Ich wzrost może prowadzić
do rozsianej precypitacji
fosforanów wapnia w
tkankach – prowadząc w
konsekwencji do
uszkodzenia i
niewydolności narządów.

Am Fam Physician 2003;67:1959-66

Objawy hiperkalcemii

Mięśnie

szkieletow
e

Zmiany

przewodnictwa
nerwowego

- Zawroty głowy
- Splątanie
- Zaburzenia mowy
- Otępienie i śpiączka
- Zmiany osobowościowe i

behawioralne

- Osłabienie odruchów głębokich ze

ścięgien

Zaburzeni
e

Patomechaniz
m

Układ

- Osłabienie mięśni

- Zmęczenie mięśni
- Utrata tonu
mięśniowego

Nerwowy

Podwyższenie progu
pobudliwości komórek
mięśni szkieletowych.

Wysoki wapń – zmniejszenie
przepuszczalności błony
komórkowej dla sodu.

Objawy hiperkalcemii

Zaburzeni
e

Patomechaniz
m

Układ

Układ
pokarmowy

- Suchość jamy ustnej
- Pragnienie
- Wymioty
- Zaparcia

Podwyższenie
progu pobudliwości
mięśni gładkich.

Układ
moczowy

- polyuria
- nocturia

Niewrażliwość kanalika dystalnego
na ADH, zmniejszona reabsorpcja
sodu i wapnia przez wstępującą
część pętli Henle’go.

Przekroczenie iloczynu
rozpuszczalności Ca x Pi

- kamienie nerkowe
- zwapnienia w
miąższu nerek

Klasyfikacja przyczyn hiperkalcemii I

Związane z przytarczycami

a) Pierwotna nadczynność przytarczyc
b) Terapia litem
c) Rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią

Związane z chorobami nowotworowymi

Lite guzy z przerzutami do kości (rak piersi)

Lite guzy z humoralną hiperkalcemią

Nowotwory hematologiczne – szpiczak mnogi, chłoniaki,
białaczki

Związane z witaminą D

Zatrucie witaminą D

Wzrost 1,25(OH)2D, sarkoidoza, choroby ziarniniakowe

Idiopatyczna hiperkalcemia noworodków

Klasyfikacja przyczyn hiperkalcemii II

4. Związane z wysokim obrotem kostnym

a) Nadczynność tarczycy
b) Unieruchomienie
c) Zatrucie witaminą A

5. Związane z niewydolnością nerek:

a) Poważna wtórna nadczynność przytarczyc
b) Zatrucie aluminium
c) Milk alkali syndrome

Mechanizmy hiperkalcemii I

Nadmierna produkcja PTH

 1. Pierwotna nadczynność przytarczyc

– zwykle guz

(gruczolak) – wydziela PTH bez kontroli.

 Połowa pacjentów nie ma objawów; przewlekły wzrost stężenia

wapnia we krwi.

 Najczęstsze objawy:

 a) kamienie nerkowe – 60-70%,

 b) osteitis fibrosa cystica – 10-25%

zmniejszona ilość beleczek

kostnych, wzrost ilości osteoklastów, zastąpienie elementów tkanki
kostnej tkalną łączną włóknistą.

 c)

objawy ze strony centralnego układu nerwowego, nerwów

obwodowych i mięśni

Rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią

– rzadka,

genetycznie uwarunkowana, dziedziczona autosomalnie dominująco;
najczęściej mutacje dotyczą genu receptora czujnika wapnia.

Mutacje receptora czujnika

wapniowego

1. Mutacje inaktywujące:

Zniesiona lub zmniejszona wrażliwość receptora na wapń.
Skutek – nadczynność przytarczyc.

a) Homozygoty – ciężka nadczynność przytarczyc noworodków
b) Heterozygoty – rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią (familial

hypocalciuric hypercalcemia).

Mutacje aktywujące

Cały czas aktywacja receptora - Hamowanie sekrecji PTH.

Skutek: Niedoczynność przytarczyc.

a) rodzinna hiperkalciuria z hipokalcemią.

Mechanizmy hiperkalcemii II

Choroby nowotworowe

Choroby nowotworowe z przerzutami do kości

(bone metastases, local osteolytic hypercalcemia – LOH)

Hiperkalcemia w chorobach nowotworowych jest efektem lokalnych
zmian osteolitycznych kości – jako skutek przerzutów
nowotworowych.

2. Nowotwory hematologiczne.

Najprawdopodobniej – zajmując szpik kostny, niszczą lokalnie kość
powodując hiperkalcemię.

Mechanizmy hiperkalcemii II

Choroby nowotworowe

3. Humoralna hiperkalcemia nowotworowa (Humoral
hypercalcemia of malignancy – HHM).

Hiperkalcemia jest efektem zwiększonego uwalniania wapnia z kości pod
wpływem PTH-rP (parathyroid-hormone related protein).

Zespół rozwija się w przebiegu większości nowotworów
płaskonabłonkowych,
nowotworów nerek, jajników.

Substancja PTH-rP działa podobnie do PTH na kość –

zwiększa

resorpcję kości

nie posiada działania na przewód pokarmowy i nie stymuluje reabsorpcji
wapnia
przez nerkę.

Mechanizmy hiperkalcemii III

Związane z witaminą D

1. Zwiększone spożycie.

Przewlekłe nadmierne spożycie witaminy D, zwykle 50-100 razy

przekraczające normę; wzrost 25(OH)D we krwi (świadczy o
nadmiernym spożyciu witaminy D); oraz w konsekwencji
prawdopodobnie wzrost 1,25(OH)

Skutek: zwiększone jelitowego wchłanianie wapnia.

Nienormalny metabolizm witaminy D.

W sarkoidozie – pozytywna korelacja między 25(OH)D i 1,25(OH)

D. Nowe

miejsce hydroksylacji – makrofagi lub inne komórki ziarniny. Brak
regulacji hydroksylacji przez PTH i poziom wapnia; wzrost spożycia
wapnia nie powoduje zmniejszenia syntezy 1,25(OH)2D u pacjentów.

3. Idiopatyczna hiperkalcemia noworodków

(Zespół

Wiliams’a)

Nadmierna wrażliwość na witaminę D; hiperkalcemia rozwija się już przy
spożyciu 2000 do 4000 jednostek/dzień. Podwyższony poziom
1,25(OH)2D w surowicy. Zwiększone wchłanianie wapnia w jelicie.

Mechanizmy hiperkalcemii IV

Związane z wysokim obrotem
kostnym

1. Nadczynność tarczycy.

Zwiększona resorpcja kości w stosunki do formowania

kości. Bezpośrednie działanie hormonów tarczycy na
kość.

Unieruchomienie.

Rzadko u dorosłych bez dodatkowych chorób, raczej u

dzieci i młodych dorosłych.

Mechanizm – dysproporcja pomiędzy tworzeniem kości i

resorpcją kości w wyniku nagłej utraty ciążenia.

Hiperkalciuria i mobilizacja wapnia z kości u osób

poddanych długotrwałemu leżeniu (zwykle bez
hiperkalcemii).

3. Zatrucie witaminą A.

Zwiększa resorpcję kości.

Mechanizmy hiperkalcemii V

1. Niewydolność nerek.

Zaburzenia resorpcji zwrotnej – niskie stężenie wapnia we krwi – ciągła

sekrecja PTH w celu przywrócenia stężenia wapnia do normy.

Skutek:

Wtórna nadczynność przytarczyc

– choroba nie dotyczy

bezpośrednio przytarczyc, PTH jest produkowany z innego powodu.

2. Zespół Burnett’a (Milk-Alkali Syndrome)

– efekt spożywania

przetworów mlecznych bogatych w łatwo przyswajalny wapń oraz
jednoczesnego przyjmowania leków alkalizujących (antiacida).

Podawanie leków alkalizujących  alkaloza;

Dieta wysokowapniowa  hiperkalcemia  supresja PTH;

Niskie PTH  zwiększa reabsorpcję proksymalną HCO3-  nasilenie

alkalozy;
Niskie PTH  hiperfosfatemia;

Hiperkalcemia i hiperfosfatemia – kalcyfikacja nerek i rozwój
niewydolności nerek.

Hipokalcemia

• Hipokalcemia – niskie stężenie wapnia we krwi.
• Stężenie wapnia całkowitego < 2.10 mmol/l.

Najczęstsze przyczyny hipokalcemii

1. Niedoczynność przytarczyc

– pierwotna, wtórna, rzekoma.

2. Rodzinna hipokalcemia z hiperkalciurią

– defekt receptora

wapniowego (CaR)

3. Niedobór witaminy D3

Objawy hipokalcemii

Nerwy i

mięśnie

• Zwiększona

pobudliwość
przewodnictwa
nerwowego,

• Wzrost

pobudliwości
nerwowo-
mięśniowej,

- Parestezje
- Skurcze mięśni szkieletowych

- Nadmierne efekty pobudzenia – objaw

Chvostka – uderzenie w nerw VII –
grymas twarzy

- Tężyczka,
- Skurcz krtani

Zaburzenia psychiczne

Niepokój

Splątanie

Nadpobudliwość
przewodnictwa nerwowego

Zwapnienie tkanek
miękkich, łamliwość
paznokci

Hiperfosfatemia

Document Outline