1

Strategie projektowania 

leków

(kryteria opracowywania leków)

Łukasz Jakieła

 

2

Etapy prowadzące od 
pomysłu do zastosowania 
nowego preparatu:



Wybór jednostki chorobowej 



Określenie miejsca działania 



Określenie testu biologicznego



Znalezienie struktury wiodącej



Określenie zależności między budową a działaniem biologicznym 

(SAR) 



Zidentyfikowanie grupy farmakoforowej



Poprawienie oddziaływania między strukturą a miejscem działania



Poprawienie właściwości farmakokinetycznych 



Patentowanie 



Badanie metabolizmu



Badanie toksyczności



Opracowywanie procesu technologicznego



Badania kliniczne



Wprowadzenie leku do obrotu



Czerpanie zysków finansowych 

 

3

Określenie miejsca działania 
leku

Przykłady:



Receptor



Enzym



Kwas nukleinowy

Rozpoznanie miejsca działania jest bardzo ważne, 
ponieważ pozwala projektantom leku na określenie, 
czy obiektem poszukiwań powinien być agonista 
czy antagonista receptora, czy też inhibitor 
właściwego enzymu. 

● Agoniści receptorów serotoninowych są 
skuteczne w leczeniu migreny
● Antagoniści receptorów dopaminowych są 
stosowane jako leki przeciwdepresyjne 

 

4

Określenie miejsca działania 
leku

Postępy genetyki i biologii molekularnej stworzyły większe 
możliwości. Genomy ludzkiego DNA, oraz DNA 
mikroorganizmów, pozwalają na odkrywanie coraz 
większej liczby receptorów i enzymów, które mogą być 
potencjalnymi miejscami działania przyszłych leków.

Kaspazy jako miejsce działania leków.

Kaspazy to rodzina enzymów: 

●

 

Katalizujących hydrolizę ważnych białek komórkowych 

● Odgrywają rolę w śmierci komórki

Substancja pobudzająca aktywność kaspazy – wywołuje 
gwałtowną śmierć komórki – skuteczna w leczeniu chorób: 
      rak, choroby autoimmunologiczne, infekcje wirusowe. 

Substancja hamująca aktywność kaspazy –ogranicza 
śmierć komórki – stosowane w : urazach, chorobach 
neurodegeneracyjnych i śmierć komórki wynikająca z 
udaru. 

 

5

Określenie miejsca działania 
leku

Obecnie sięga się do wyższych standardów w 
poszukiwaniu nowych leków. Szuka się leków które będą 
specyficzne nie tylko dla pewnego rodzaju receptora ale 
także dla typu tego receptora a nawet podtypu danego 
receptora.

Jednym z kierunków poszukiwań nowych leków są 
preparaty antypsychotyczne które nie wywołują skutków 
niepożądanych.

●

 Odkryto 5 podtypów receptora dopaminowego

● 

Stwierdzono, że tradycyjne leki antypsychotyczne 

antagonizują tylko dwa z nich D3 i D2

● 

Istnieją dowody że działanie antagonistyczne obecnych 

leków w stosunku do receptora D2 jest odpowiedzialne za 
niepożądane uboczne działanie pozapiramidowe (objawy 
parkinsonizmu) 

●Koncentracja na projektowaniu związków które będą 
selektywnymi antagonistami receptora D3

 

6

Określenie testu biologicznego

Z przyczyn oczywistych nie prowadzi się badań w pierwszych 
etapach  na ludziach. Stosuje się testy:

● 

In Vitro

 – nie wykorzystuje się żywych zwierząt, a jedynie 

tkanki, komórki lub enzymy. Wiele testów in vitro 
zaprojektowano z wykorzystaniem genetyki molekularnej, 
gdzie gen kodujący specyficzny enzym lub receptor jest 
identyfikowany, klonowany i poddawany ekspresji w szybko 
dzielących się komórkach np. bakteryjnych. Przykładem może 
być proteaza wirusa HIV, którą sklonowano i poddano ekspresji 
w bakterii Eserichia coli 

● 

In Vivo

 – Wykorzystuje się zwierzęta transgeniczne, czyli 

takie, u których zmieniono kod genetyczny. Możliwa jest 
wymiana genów mysich na geny ludzkie, w wyniku czego mysz 
wytwarza ludzkie enzymy lub receptory, które są następnie 
miejscem działania potencjalnych leków w testach in vivo.

 

7

Poszukiwanie struktury wiodącej

Etap polegający na określeniu struktury wiodącej, czyli 
związku wykazującego określony kierunek działania. 
Związek nie musi działać silnie i może wykazywać 
działania niepożądane, jest punktem wyjścia.

Źródłem struktury wiodącej mogą być.

● 

Surowce naturalne

 ● 

Medycyna ludowa

 ● 

Związki syntetyczne

 ● 

Istniejące już leki

                             ● 

Naturalne 

(fizjologiczne) ligandy i modulatory

               ● 

Synteza kombinatoryczna

 ● 

Projektowanie wspomagane komputerowo

               ● 

Przypadek i bystry umysł

               ● 

Komputerowe banki 

danych strukturalnych

                              ● 

Projektowanie z wykorzystaniem NMR

 

 

8

Poszukiwanie struktury wiodącej    

● 

Surowce Naturalne

- Królestwo Roślin

Rośliny zawsze były bogatym źródłem struktur wiodących:   
kokaina, morfina, naparstnica, chinina, nikotyna, 
muskaryna. Wiele z nich zostało wprowadzone do lecznictwa 
bez modyfikacji (np.morfina) a inne stałe się podstawą do 
syntetycznych analogów (np. analogi wywodzące się od kokainy)

Kokaina 

Koka, krasnodrzew pospolity 
(Erythroxylum coca Lam.) 
występujący dziko w 
północno-zachodniej części 
Ameryki Południowej.

 

9

Poszukiwanie struktury wiodącej    

● 

Surowce Naturalne

- Królestwo Roślin

Morfina

Mak lekarski 

         

(Papaver somniferum) 

 

10

Poszukiwanie struktury wiodącej    

● 

Surowce Naturalne

- Królestwo Roślin

Naparstnica

Kwiaty naparstnicy 
zwyczajnej

 

11

Poszukiwanie struktury wiodącej    

● 

Surowce Naturalne

- Świat Mikroorganizmów

Otrzymano wiele substancji znaczących w lecznictwie:

cefalosporyny, tetracykliny, aminoglikozydy, 
rifamycyny, chloramfenikol 

Zielona pleśń znana pod nazwą 
Penicilium Notatum wydziela złotawy 
płyn o działaniu antybakteryjnym.

 

12

Poszukiwanie struktury wiodącej    

● 

Surowce Naturalne

- Świat Zwierząt

Silny lek przeciwbólowy Epibatydyna został wyizolowany z 
skóry  trującej żaby ekwadorskiej.

Ecuadorian frog

 

13

Poszukiwanie struktury 
wiodącej

● Leki już istniejące 

- wykorzystanie działań 
niepożądanych.

Nieoczekiwany efekt 
uboczny działanie jednego 
leku może być źródłem 
poszukiwań nowych leków. 

Celem badań będzie 
nasilenie efektu 
ubocznego i osłabienie 
dotychczasowego efektu  

Przypadek i bystry umysł 
odgrywają ważną rolę w 
poszukiwaniu leków.

 

14

Etapy prowadzące od 
pomysłu do zastosowania 
nowego preparatu:



Wybór jednostki chorobowej 



Określenie miejsca działania 



Określenie testu biologicznego



Znalezienie struktury wiodącej



Określenie zależności między budową a działaniem biologicznym 

(SAR) 



Zidentyfikowanie grupy farmakoforowej



Poprawienie oddziaływania między strukturą a miejscem działania



Poprawienie właściwości farmakokinetycznych 



Patentowanie 



Badanie metabolizmu



Badanie toksycznści



Opracowywanie procesu technologicznego



Badania kliniczne



Wprowadzenie leku do obrotu



Czerpanie zysków finansowych 

 

15

Rola farmakokinetyki w 
projektowaniu leków

Dotarcie leku do jego miejsca działania zależy od 
jego właściwości fizykochemicznych. Składają się 
na nie:

● Trwałość leku wobec czynników 
chemicznych 

● Odporność na przemiany metaboliczne 

● Charakter hydrofilowo-hydrofobowy

● Jonizacja 

● Wielkość cząsteczki 

 

16

Rola farmakokinetyki w 
projektowaniu leków

●Trwałość chemiczna

- Lek nie może ulegać 
rozkładowi w roztworach 
wodnych                     

- Podany doustnie musi 
przetrwać srogie, kwaśne 
środowisko żołądka

Penicylinaza to enzym który 
powoduje odporność 
drobnoustrojów na penicylinę. 
Odporność penicyliny na ten 
enzym osiąga się po przez 
stabilizację funkcji β-
laktamowej w wyniku 
wprowadzenia takich 
podstawników które będą 
powodowały steryczną 
przeszkodę ochraniając w ten 
sposób penicylinę przed 
atakiem biologicznym

 

17

Badanie metabolizmu 

Idealny lek powinien wypełnić swoje zadanie, a 
następnie przestać działać w określonym czasie.  

● Jeżeli lek będzie działał zbyt długo, może to wywołać 
objawy niepożądane a nawet być toksyczny. Wówczas 
takie leki wymagają modyfikacji w kierunku uzyskania 
związku łatwiej metabolizowanych

● Niektóre leki powinny być odporne na metabolizm.

- Gdy dochodzi do całkowitego zaniku aktywności leku 
biologicznej leku. 

-Leki których metabolity wykazują działanie niepożądane  
        np. metabolity paracetamolu uszkadzają wątrobę

Te leki wymagają modyfikacji w kierunku zwiększenia 
odpornośći na metabolizm.

 

18

Proleki 

Związki które nie wykazują aktywności biologicznej in 
vitro, natomiast są aktywne in vivo. 

Związki te są niezwykle użyteczne w przypadku kiedy 
właściwy lek:

 - jest wrażliwy na kwaśne środowisko żołądka 

     - słabo przenika przez błony komórkowe 

    - ma nieprzyjemny smak
      - działa zbyt krótko

Prontosil rubrum – aktywny w organizmie jest produkt 
przemiany prontosilu – sulfanilamid o działaniu przeciw 
bakteryjnym.

 

19

KONIEC

Literatura:

Graham L.Patric - „Chemia Medyczna”

Dobrzeniecka-Turek, Regina. – „Chemia 
leków”

Zejc Alfred. – „Chemia leków”