•
stanowią przyczynę 50% rozpoznawanych
przypadków pierwotnych niedoborów odporności
•
wynikają z zaburzenia dojrzewania i różnicowania
limfocytów B rozwijających się w szpiku kostnym z
komórek pnia i ostatecznie - po aktywacji
antygenem - przekształcających w wytwarzającą
przeciwciała komórkę plazmatyczną
•
towarzyszą zazwyczaj niedoborom odporności
zależnym od limfocytów T, gdyż limfocyty B
wymagają "pomocy" komórek T do dojrzewania i
aktywacji
stężenie immunoglobulin w surowicy (igG, IgM, IgA)
izohemaglutyniny (anty-A, anty-B)
miano swoistych przeciwciał po wykonanych
wcześniej szczepieniach (tężec, błonica)
podklasy IgG
liczba limfocytów B
miano swoistych przeciwciał po szczepieniu
przeciwko pneumokokom (u dzieci >2. rż.)
testy z mitogenami, takimi jak EBV, cowan I, anty-
IgM, gronkowiec
•
Agammaglobulinemia Brutona
•
Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie
recesywnie
•
Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID)
•
Izolowany niedobór IgA
•
Niedobór odporności związany ze zwiększonym
wydzielaniem IgM (zespół hiper IgM)
•
Niedobory podklas IgG
•
Zespół Joba/ hiper IgE
inaczej agammaglobulinemia sprzężona z
chromosomem X
ujawnia się wyłącznie u synów matek, które są
nosicielkami wadliwego chromosomu X
Częstość występowania 1/100 000 noworodków płci
męskiej
85% wszystkich niedoborów immunologicznych
związanych z defektem w dojrzewaniu limfocytów B
charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał w
organizmie oraz śladową liczbą limfocytów B (poniżej
1%) we krwi krążącej
W szpiku wykrywa się prawidłową ilość limfocytów pre-
B (nie mają receptorów immunoglobulinowych)
Odsetek limfocytów T – prawidłowy
Wykryto ponad 500 mutacji w genie Btk (kodującym
kinazę tyrozynową) mogących powodować rozwój
choroby. Kinaza tyrozynowa jest konieczna do wzrostu
prekursorów limf B i ich dojrzewania
Mutacja w genie BTK na chromosomie X powoduje, że
limfocyty B nie są w stanie dojrzewać i ich rozwój
zatrzymuje się na tzw. etapie pre-B. Jako że nie rozwijają
się dorosłe limfocyty B, nie dochodzi też do produkcji
immunoglobulin
Pierwsze objawy choroby pojawiają się między 6. a 9.
miesiącem życia dziecka. Wynika to z tego, że do 6.
miesiąca dziecko jest chronione przez przeciwciała (IgG),
które otrzymało od matki jeszcze przed porodem
W przebiegu choroby dominują nawracające zakażenia
dróg oddechowych, powodowane przez gronkowce,
paciorkowce, Haemophilus i Pseudomonas
Zakażenia, zwłaszcza nieleczone prowadzą do
powstawania przewlekłego zapalenia zatok i zmian
rozstrzeniowych w oskrzelach
Odporność przeciwwirusowa występuje na niezmienionym
poziomie (wyjątkiem jest brak odporności na enterowirusy
– przyczyna nieznana)
Brak odporności na enterowirusy jest jedną z najczęstszych
przyczyn zgonów w tym zespole – efektem jest przewlekłe
enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu
Sporadycznie może się zdarzyć, że chory z
agammaglobulinemią sprzężoną z chromosomem X
będzie również cierpiał na niedobór hormonu wzrostu,
co objawia się ograniczonym wzrastaniem
Częste są również biegunki spowodowane pasożytami z
rodzaju Giardia
Tak jak we wszystkich agammaglobulinemiach leczenie
polega na terapii zastępczej polegającej na podawaniu
przeciwciał oraz objawowym leczeniu nawracających
zakażeń
Około 10% przypadków
Przebieg identyczny jak Agammaglobulinemia
Brutona
Brak mutacji w genie Btk
mutacje genów kodujących łańcuchy ciężkie i lekkie
przeciwciał oraz białka adaptorowego limfocytów B
(B cell linker – BLNK)
Chorują zarówno homzygotyczni chłopcy jak i
dziewczynki
1/10-50 000 urodzeń, równomiernie u obu płci
niejednorodna grupa kilkudziesięciu zaburzeń układu
immunologicznego, większość o nieznanej przyczynie
U większości pacjentów CVID objawia się de novo, to
znaczy, że nie jest związane z żadną mutacją genetyczną
przekazywaną w rodzinie. Sporadycznie (około 10%
pacjentów) zdarzają się też postaci dziedziczne CVID
Objawy pojawiają się w 2-3 dekadzie życia
U chorych stwierdza się zmniejszone stężenie IgG i IgA, a
u połowy także IgM
Liczba limfocytów B jest normalna lub lekko obniżona,
ich proliferacja w odpowiedzi na antygen jest
prawidłowa, jednak nie przekształcają się one w komórki
plazmatyczne
Pierwszymi objawami są nawracające zapalenia dróg
oddechowych powodowane przez bakterie typu
Haemophilus, paciorkowce i mikoplazmy
Innymi objawami są często występująca hiperplazja
grudkowa w jelitach i zespół złego wchłaniania
przypominający celiakię
U ok. 10% pacjentów obserwuje się zwiększoną
zapadalność na choroby autoimmunizacyjne takie jak:
małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną i
neutropenię
Występuje również zwiększona zapadalność na chłoniaki
i nowotwory przewodu pokarmowego
Leczenie, tak jak w przypadku innych niedoborów
związanych z limfocytami B polega na terapii zastępczej
immunoglobulinami i na leczeniu objawowym zakażeń
Najczęstszy wrodzony niedobór odporności
Częstość występowania zależna od rasy, od 1/500 u rasy
kaukaskiej do 1/18 000 u Japończyków.
Obecnie wyróżniamy dwa typy SIgAD:
a) dziedziczny (pierwotny) - związany z mutacją
genetyczną przekazywaną w rodzinie
b) nabyty (wtórny) - czyli powstający w wyniku działania
niektórych leków, wirusów oraz substancji toksycznych
U chorych z izolowanym niedoborem IgA mutacje,
między innymi w obrębie chromosomu 18., powodują, że
limfocyty B nie przechodzą pełnego cyklu dojrzewania i
nie są w stanie produkować IgA. Reszta układu
immunologicznego funkcjonuje prawidłowo.
Dodatkowo 10 do 44% pacjentów posiada przeciwciała
przeciwko IgA
Zespół rozpoznaje się gdy stężenie IgA (obu typów)
w surowicy i w wydzielinach jest niższe niż 0,05g/l
natomiast stężenie innych przeciwciał pozostaje
prawidłowe.
Objawami niedoboru są nawracające zakażenia
bakteryjne dróg oddechowych, rozpoczynające się
zazwyczaj w wieku kilku lat.
Bardzo często niedobór IgA występuje jednak
bezobjawowo i diagnozowany jest przy okazji
diagnostyki innych chorób.
Izolowany niedobór IgA i CVID uważa się za 2 różne
postacie tej samej choroby
Nie praktykuje się uzupełniania IgA poprzez
podawanie preparatów immunoglobuliny A, ze
względu na jej krótki okres trwania
Opieka nad chorym uwzględnia identyfikację i
leczenie chorób towarzyszących oraz zapobieganie
wystąpieniu infekcji
Grupa heterogennych zespołów o różnym podłożu
genetycznym i sposobach dziedziczenia,
charakteryzująca się defektem w dojrzewaniu
limfocytów B polegającym na zaburzeniu
przełączania klas przeciwciał.
Liczba limfocytów B jest prawidłowa, obserwuje się
za to całkowity, lub niemal całkowity brak IgA i IgG
przy zwiększonym lub normalnym (u połowy
pacjentów) stężeniu IgM
Wspólnymi objawami są nawracające zapalenia płuc
i przewodu pokarmowego
Leczenie polega na terapii zastępczej
immunoglobulinami, ale zespół ma złe rokowania,
mniej niż 30% chorych dożywa 25 roku życia
Sprzężone z chromosomem X:
o
Mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154)
o
Choć niedobór zalicza się do grupy niedoborów syntezy
przeciwciał, to defekt dotyczy w zasadzie limfocytów T
(cząsteczka znajduje się na aktywowanych limfocytach
T)
o
CD154 wiąże się z CD40 na limfocytach B, więc brak
tego liganda powoduje brak przekazania sygnału
niezbędnego do przełączenia izotypu przeciwciał z IgM
na IgA, IgG i IgE i zatrzymanie limfocytu B w fazie
produkcji IgM. Brak też ośrodków rozmnażania w
węzłach limfatycznych
o
Ta postać zespołu charakteryzuje się głównie
zapaleniami płuc powodowanymi przez bakterie typu
Pneumocystis, bardzo częste są też zarażenia
wirusami hepatotropowymi oraz nowotwory wątroby i
dróg żółciowych
•
Autosomalne recesywne:
a) Mutacja genu AICDA kodującym indukowalną
deaminazę cytydylową
•
Mutacja enzymu biorącego udział w obróbce DNA i
RNA, pełniącego ważne funkcje w przełączaniu klas
przeciwciał
•
Nie występują zakażenia oportunistyczne
•
Diagnoza często w 2-3 dekadzie życia
b) Mutacja w genie UNG kodującym glikozylazę uracylu
›
Enzym uczestniczący w przełączaniu klas
przeciwciał i hipermutacjach somatycznych.
›
Enzym odpowiedzialny za deglikozylację uracylu
›
Obraz kliniczny podobny do mutacji AICDA
c) Mutacja w genie TNFRSF5 kodującym CD40
›
Występują zakażenia oportunistyczne
›
Obraz kliniczny podobny jak w przypadku choroby
sprzężonej z chromosomem X
Duża zmienność populacyjna
Najczęściej asymptomatyczne
Występują niedobory poszczególnych podklas IgG bez
zwiększonej podatności na infekcje
Najczęściej występuje niedobór IgG1 (element
pospolitego, zmiennego niedoboru odporności)
Izolowany niedobór IgG1występuje niezwykle rzadko.
U dzieci najczęściej spotyka się niedobór IgG2, u
dorosłych IgG3
Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią
na antygeny polisacharydowe, będące składnikami
otoczki wielu bakterii (np. Haemophilus). U niektórych
osób brak zwiększonej podatności na zakażenia tymi
bakteriami – rolę IgG2 w rozpoznawaniu antygenów
wielocukrowych mogą przejąć IgG1
Niezwykle rzadki (1/10^6 urodzeń)
Charakteryzuje się triadą objawów, występującą już we
wczesnym dzieciństwie
›
Duże stężenie IgE (powyżej 200 IU/ml)
›
Nawracające ropnie skóry o etiologii gronkowcowej
›
Ciężkie, nawracające zapalenia płuc
Większość przypadków to mutacje spontaniczne, choć
opisano przypadki występujące rodzinnie, dziedziczone
zarówno autosomalnie dominująco jak i recesywnie
Chorzy z tym zespołem mają zwiększoną tendencję do
zapadania na niektóre nowotwory, zwłaszcza chłoniaki
Patogeneza choroby nie jest wyjaśniona, przyczyn
zespołu upatruje się w zaburzonej równowadze funkcji
limfocytów Th1 i Th2