Cukrzyca

Przewlekła choroba spowodowana

bezwzględnym

lub

względnym

niedoborem insuliny prowadzącym do
hiperglikemii (poziom insuliny na czczo
>

6.15

mmol/L

lub > 110 mg%)

P o d z i a ł

Cukrzyca typu I = uszkodzenie lub zniszczenie komórek B

wskutek działania autoprzeciwciał:

1. IAA    ( przeciwciała przeciwinsulinowe )
2. ICA      (      „       przeciwwyspowe )
3. a-GAD (      „       przeciw dekarboksylazie kw.

glutaminowego) )

4. IA-2 (  „  przeciw fosfatazom

tyrozynowym)

Są związane z układem antygenów zgodności tkankowej

HLA (human lukocyte antigens).

Przyczyny: zakażenia wirusowe (zwł. wirus Coxackie =

budowa podobna do GAD, szkodliwe czynniki
środowiskowe).

Cechy: młody wiek, szybki rozwój, skłonność do ketozy

Cukrzyca typu drugiego

Zespół heterogenny:

Oporność na insulinę i/lub zaburzenia wydzielania

hormonu.  Przyczyną  może  być:  nieprawidłowa
budowa receptorów lub wadliwa ich funkcja, zmiany
budowy  proinsuliny,  jej  przekształcenia  w  insulinę
lub budowy insuliny, oporność na działanie insuliny
(rola  amyliny),  zaburzenia  wydzielania  insuliny
(łatwo  zrozumieć,  że  czynniki  nie  tylko  mogą  ale
niekiedy muszą współistnieć).

Cechy kliniczne:

Stopniowo narastający (w zasadzie łagodny)

przebieg, pojawienie się po 30 r.ż., zazwyczaj
nadwaga (wyróżnia się typ IIa – bez nadwagi,
niekiedy
z niedowagą i znacznie częstszy (> 80%) typ IIb –

z  nadwagą  lub  nawet  „otyłością  brzuszną”),
często  występujące  nadciśnienie,  hiperlipidemie,
nasilone  ryzyko  choroby  niedokrwiennej  serca  i
chorób

naczyń

obwodowych,

częste

występowanie makroangiopatii, brak skłonności
do ketozy.

W cukrzycy tej w okresie bezobjawowym często

stwierdza

się

tzw.

„śmiertelny

kwartet”

hipoinsulinemię, nadciśnienie, hiperlipoproteinemię i
otyłość

(określanie

tego

stanu

„zespołem

metabolicznym”  nie  jest  do  końca  słuszne,  w  tym
ostatnim  musi  występować  otyłość  brzuszna,
ponadto  obok  nadciśnienia,  hiperlipoproteinemii
ocenia  się  tu  też:  poziomy  glukozy  na  czczo  oraz
wartości HDL).

W tym typie cukrzycy początkowo dominuje

hiperinsulinemia

(prowadząca

otyłości!)

przechodząca

później

hipoinsulinemię

(konieczność substytucji insuliną!).

Inne postacie cukrzycy

1. MODY (Maturitg Onset Diabetes of the Young)

genetycznie uwarunkowany niedobór insuliny
wskutek mutacji jednego z 5-ciu genów (stąd pięć
typów) kodujących powstawanie insuliny w
komórkach beta.

2. Genetycznie

uwarunkowane

wrodzone

zaburzenie  funkcji  receptorów  insulinowych
(opóźnienie  rozwoju  płodu,  zespół  Rabsona-
Mendentalla  =  przerost  szyszynki,  akromegalia
bez nasilenia wydzielania STH).

3. Inne zespoły genetyczne (np. Downa,

Klinefeltera, Turnera, itp.).

4. Zaburzenia hormonalne (akromegalia,

zesp. Cushinga).

5. Choroby trzustki zaburzające czynność

endokrynalną (zapalenie, rak trzustki).

6. Zakażenia wirusowe w okresie ciąży (np.

różyczka).

7. Wywoływana

przez

leki

(glikokortykosteroidy,

diazoksyd,

tiazydy, beta-adrenolityki, interferon
alfa).

Późne powikłania cukrzycy

Brak leczenia lub nieprawidłowe leczenie zarówno

cukrzycy  typu  I  jak  i  II  skraca  okres  życia  i  pogarsza
jego  jakość.  Jest  to  związane  zarówno  z  chorobami
układu  krążenia  jak  i  układu  nerwowego.  Wysokie
poziomy  glukozy  prowadzą  do  glikozylacji  białek
(zmiany  ich  struktury  i  funkcji)  w  tym  hemoglobiny.
Powstająca  pod  wpływem  glikozylacji  hemoglobina
HbA

stanowi dobry miernik zarówno skuteczności

leczenia hipoglikemicznego jak i zagrożenia późnymi
powikłaniami (optymalnie < 7.0%, za względnie dobry
wynik < 7.5%).

Za powikłania naczyniowe uważa się:

I. Makroangiopatie – w gruncie rzeczy nasilenie

i przyspieszenie procesów miażdżycowych
prowadzących do:
1. zawałów m. sercowego (pamiętać o tzw.

„niemym niedokrwieniu”)

2. zarostowych chorób naczyń obwodowych

(„chromanie przestankowe”)

3. udarów niedokrwiennych mózgu (pamiętać

o TIA)

3. neuropatiami

a. polineuropatia z dominującymi zaburzeniami

czucia (parestezje, nocne skurcze mięśni
łydek, osłabienie słuchu, rzadziej zaburzenia
motoryczne: osłabienie siły mięśniowej,
niedowłady)

b. autonomiczne (gastropareza, zaparcia,

hipotensja ortostatyczna zab. rytmu,
impotencja)

c. stopa cukrzycowa (wrzodziejące, zgorzelinowe

zmiany, u 60% zakażone, u 25%
neurowegetatywne – niedokrwienne)

I n s u l i n y

Insulina (dwa łańcuchy A-21, B-30 reszt

aminkwasowych

połączonych

dwoma

mostkami

dwusiarczkowymi,

dobowe

wydzielanie = 2 mg, T

0.5

7-15 min.) odgrywa

kluczową

rolę

metabolizmie:

węglowodanów, tłuszczy i białek.

W lecznictwie stosowane insuliny: wołowa

(najbardziej immunogenna, obecnie niemal
nieużywana), wieprzowa (różnica tylko jednego
aminokwasu

końcu

łańcucha

kontrowersje dotyczące immunogenności) i tzw.
ludzka  (półsyntetyczna  przez  modyfikację
wieprzowej  –  emp,  biosyntetyczna  przez
rekombinację  DNA  bakterii  –  crb,  prb  lub
drożdży – pyr).

Istnieje też wiele m o d y f i k o w a n y c h

analogów insulin ludzkich.

Z uwagi na czas działania dzieli się je na 3
typy:

krótko i ultrakrótkodziałające (lispro,
aspart,glulizynowa, normalna =
„rozpuszczalna”)

średnio-długo działajace (insulina izofanowa)

długodziałające (protaminowo-cynkowa,
detemir, glarginowa)

Zalecane schematy (cukrzyca typu 1)

1. krótko-działająca – 3 x dz. przed głównymi

posiłkami

2. krótko-działająca + średnio-długo działająca

– przed śniadaniem

3. krótko-działająca – przed śniadaniem +

średnio-długo działająca – przed kolacją

4. krótko-działająca – przed kolacją + średnio-

długo działająca – przed spoczynkiem
nocnym

W cukrzycy typu 2: średniodługodziałająca

(ew. + krótko-działająca 1 x dz. przed
śniadaniem lub przed spoczynkiem nocnym.

Podawanie: podskórnie (głównie „peny”).

[Uwaga – próby stosowania innymi drogami albo
się

nie

powiodły

albo

prowadzą

nieakceptowalnych działań niepożądanych (np.
karcinogeneza po podaniach wziewnych)].

Wlewy u dorosłych i dzieci > 12 r. życia

jeśli:

1.występuje

powtarzalna

lub

nieprzewidywalna
hipoglikemia

2.pomimo wielokrotnego podawania wyniki

leczenia są niezadawalające (HbA

przekracza
8.5%)

3.dzieci poniżej 12 r. życia jeśli wielokrotne

podawanie nie może być przeprowadzane

P r a m l i n t i d

Syntetyczny analog amyliny złożony z 37 reszt

aminokwasowych  (prolina  w  miejscu  alaniny  w  poz.  25
oraz  w  poz.  28  i  29  w  miejsce  seryny).  Zarejestrowany
w  2005  r.  jako  środek  uzupełniający  działanie  insuliny
w  cukrzycy  1  typu  jeśli  insuliną  nie  udaje  się  znieść  po
posiłkowej  hiperglikemii  (wyjątkowo  w  cukrzycy  typu  2  o
ile  pomimo  stosowania  insuliny  +  metformina  wzgl.
insuliny  +  poch.  sulfonylomocznika  nie  uzyskuje  się
właściwego poposiłkowego poziomu glukozy).

Podobnie do amyliny zwalnia perystaltykę

i opróżnianie żołądka (przeciwwskazany
w

gastroparezie!),

hamuje

wydzielanie

glukagonu
(i insuliny!), zmniejsza łaknienie (spożycie
pokarmu spada o ca 20%).

Podawany s.c., biodostępność wynosi 30-

40%. Powstający w nerkach czynny metabolit
(des-liz-pramlintid) posiada pełną aktywność
leku

macierzystego

(dalsze

metabolity

nieczynne). Okres półtrwania eliminacji (lek +
metabolit) wynosi 50 min.

Podstawowe

niebezpieczeństwo

–

ciężka

hiperglikemia!!! Ciąża kat. C.

ADR: nudności i wymioty, bóle brzucha,

jadłowstręt, ogólne osłabienie. Przeciwwskazany u
dzieci, osób nieprzestrzegających zaleceń i kontroli
stężeń glukozy we krwi, przy stężeniach HbA

9%. Nie może być mieszany w jednej strzykawce z
insuliną!

Pochodne sulfonylomocznika

Mechanizm działania – po połączeniu z SUR

(sulphonylourea

receptor)

komórkach

następuje przy wysokich poziomach glukozy
zamknięcie

kanałów

potasowych

ATP

depolaryzacja komórek i otwarcie (zależnych od
potencjału) kanałów wapniowych. Wzrost Ca

komórce powoduje degranulację ziarnistości i
uwolnienie insuliny (obniżenie poziomu glukozy
otwiera kanały K

ATP

Lek

0.5

[ h ]

Dawka

dobowa

[ mg ]

Droga

wydalania

generacja

Chlorpropamid

125-500

z moczem

Tolbutamid

6-8

1500

z moczem

generacja

Gliklazyd

6-12

80-320

70% z

moczem; 30%

z kałem

Glikwidon

1.5

30-120

z kałem

Glibenklamid

7-10

5-20

z moczem

Glipizyd

2-4

5-40

z moczem

Glimepirid

5-8

1-8

z moczem

i kałem

Należący tu karbutamid został wycofany z lecznictwa

Podstawowy

problem

stanowią

hiperinsulinemie  prowadzące  z  jednej  strony
do  stanów  hipoglikemicznych,  z  drugiej
nadmiernego  odkładania  tkanki  tłuszczowej,
wzrostu masy ciała = nasilenie cukrzycy.

Dają inertakcje z wieloma grupami leków

w tym beta-adrenolitykami (nasilenie stanów
hipoglikemicznych).

Aktywacja tych receptorów: zwiększa wychwyt

glukozy przez komórki, hamuje glukoneogenezę w
wątrobie, nasila glikolizę, hamuje wytwarzanie
TNF (odpowiedzialnego m.in. za insulinooporność).

Wskutek tego obok obniżenia poziomów glukozy

i stężenia HbA

dochodzi również do zmniejszenia

stężenia

triglicerydów,

wolnych

kwasów

tłuszczowych
i peptydu C w surowicy krwi, wzrastają natomiast
stężenia HDL.

Niestety

tym

korzystnym

działaniom

towarzyszą poważne działania niepożądane,
przede wszystkim – kończące się niekiedy
zgonami

–

uszkodzenia

wątroby.

Z tego powodu wycofany został z lecznictwa
pierwszy lek tej grupy – troglitazon, a poważne
zastrzeżenia

dotyczą

dwu

innych

leków

rosiglitazonu i pioglitazonu.

Pierwszy z nich jest najsilniej działającym

środkiem. Doskonale wchłania się z przewodu
pokarmowego i b. silnie (99%) wiąże się z
białkami surowicy. Jego T

0.5

wynosi do 150 h!.

Podawany jest w dawkach dobowych 2-8

mg.

P i o g l i t a z o n

P i o g l i t a z o n będący mieszaniną

2 stereoizomerów działa nieco słabiej, posiada
25! czynnych metabolitów (b. liczne interakcje).
Jego okres półtrwania wynosi ok.. 1 doby, a
dawki dobowe 15-45 mg.

Oba leki nie mogą być stosowane ani

w uszkodzeniach wątroby, ani znacznej
niewydolności serca (NYHA III i IV).

ADR

–

obejmują:

obrzęki

kończyn,

zaburzenia

czynności

przewodu

pokarmowego,

bóle

głowy,

objawy

grypopodobne, skłonność do zakażeń górnych
dróg oddechowych, nie wspominając już
o

uszkodzeniach

wątroby

(kontrola)

ujawnianiu niewydolności zastoinowej serca.

M e g l i n i d y

Leki te, potocznie zwane glinidami, posiadają

mechanizm  zbliżony  do  poch.  sulfonylomocznika
t.j.  nasilają  wydzielanie  insuliny  przez  komórki  B
wskutek  zamykania  K

ATP

kanałów jonowych. Co

prawda  sugeruje  się,  że  działanie  to  występuje
wyłącznie w czasie postprandialnej glikemii i co za
tym  idzie  mają  one  nie  wywoływać  zarówno
hiperinsulinemii  jak  i  hipoglikemii,  być  może
jednak zależy ono od krótkich okresów półtrwania
i przeczą mu wyniki niektórych nowszych badań.

G l i n i d y

G l i n i d y są reprezentowane przez dwa leki:

n e t a g l i n i d i r e p a g l i n i d.

Będący pochodną D-fenyloalaniny

n e t a g l i n i d

posiada  okres  półtrwania  eliminacji  wynoszący  1.5  h
i  ulega  biotransformacji  (przez  CYP2C9  i  3A4)  do
czynnych  metabolitów  (stąd  liczne  interakcje  w  tym
z  beta-adrenolitykami),  ale  w  związku  z  szybkim
wydalaniem działanie utrzymuje się tylko do 4 h.

Lek jest stosowany w dawkach 60-120 mg 3 x dz.

(często łączony z metforminą).

ADR – obok objawów grypopodobnych, bólów

stawów, skłonności do zakażeń górnych dróg
oddechowych, biegunek wywołuje też hipoglikemię!

R e p a g l i n i d

R e p a g l i n i d, którego biodostępność wynosi

ca 50% posiada jeszcze krótszy bo wynoszący 1 h
T

0.5

. Lek jest intensywnie metabolizowany przez

CYP3A4

(niebezpieczeństwo

hipoglikemii

inhibitorach)
i sprzęgany do nieaktywnych metabolitów.

Stosowany w dawkach 0.5-2 mg 3 x dz. przed

głównymi posiłkami.

ADR – obok zbliżonych do netaglinidu, obejmują

również – co prawda rzadko występujące – leuko-
i trombocytopenię, uszkodzenie wątroby i skórne
odczyny alergiczne.

Inhibitory



glukozydazy

Alfa-glukozydaza jest enzymem rozkładającym

przewodzie

pokarmowym

dostarczone

pokarmem di- i polisacharydy do glukozy.

W lecznictwie od dawna stosowana jest będąca

pseudo-tetrasacharydem a k a r b o z a. W związku

z tym cząsteczka maltozy została zastąpiona przez
pseudomaltozę toteż hamuje on aktywność
-glukozydazy sacharozy ale też trzustkowej
amylazy, glukoamylazy, dekstrynazy i maltazy.

W następstwie zapobiega postprandialnej

hiperglikemii i glikozylacji hemoglobiny. Lek
niemal

nie

wchłania

się

przewodu

pokarmowego (ca 2%) jest jednak częściowo
rozkładany

przez

bakterie

przewodu

pokarmowego stąd blisko 35% produktów jego
rozkładu ulega wchłonięciu, a następnie jest
wydalane z moczem.

Akarboza jest stosowana w dawce

początkowo
50 mg 3 x przed głównymi posiłkami, a w
razie dobrego znoszenia 100 mg.

Podstawowe

działania

niepożądane

obejmują: wzdęcia, uczucie pełności i inne
objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Przeciwwskazany w ciąży!

Inhibitorem -glukazydazy zbliżonym mechanizmem

działania do akarbozy jest oczekujący na wprowadzenie do
lecznictwa

m i g l i t o l

m i g l i t o l. Lek ten w odróżnieniu od akarbozy

wchłania się dobrze (do 90%) z przewodu pokarmowego
i posiada okres półtrwania 2-3 h.

Leczenie rozpoczyna się od dawek 50 mg 3 x dz. przed

głównymi posiłkami. Dawka ta może zostać zwiększona do
100 mg 3 x dz.

Podstawowe działania niepożądane obejmują: wzdęcia,

uczucie pełności i inne objawy ze strony przewodu
pokarmowego.

Przeciwwskazany w ciąży!

Pochodne biguanidyny

Z trzech pochodnych biguanidyny w lecznictwie

utrzymała  się  tylko  metformina,  zyskująca  zresztą  coraz
większe  znaczenie.  Pomimo,  że  mechanizm  działania  nie
został
w  pełni  poznany  uważa  się,  że  lek  obniża  poziomy  glukozy
we  krwi  zarówno  wskutek  hamowania  glikogenolizy
i  glukoneogenezy  w  wątrobie  jak  i  wchłaniania  glukozy
z  przewodu  pokarmowego  oraz  zwiększenia  utylizacji
glukozy  w  tkankach  obwodowych.  To  ostatnie  zjawisko  ma
być

następstwem

zwiększenia

wiązania

insuliny

z receptorem (wzmożenie aktywności transporterów glukozy
w błonie komórkowej). W następstwie metformina obniża
stężenia zarówno glukozy jak i HbA

(o 1-2%) jak też

zmniejsza stężenia triglicerydów oraz LDL i VLDL w osoczu.

Po podaniu doustnym biodostępność wynosi 50-60%,

a T

0.5

ca 3 h. Lek nie wiąże się z białkami, ulega kumulacji

w wątrobie i nerkach, z ustroju jest wydalany z moczem
w

postaci

niezmienionej

(przeciwwskazana

niewydolności nerek).

ADR – obejmują przede wszystkim zaburzenia

żołądkowo-jelitowe i choć zazwyczaj są one banalne mogą
jednak oznaczać rozpoczynającą się kwasicę mleczanową.

Inne działania to: bóle i zawroty głowy, b. rzadko

zaburzenia hematopoezy, głównie wskutek zahamowania
wchłaniania B

i B

Współcześnie lek jest stosowany głównie w postaci

o modyfikowanym uwalnianiu, początkowo 850 mg
z posiłkiem 1 x, a następnie 2 x dz.

Analogi inkretyny i inhibitory

dipeptydylopeptydazy

-4

Należąca do hormonów jelitowych inkretyna (glukagono-

podobny peptyd typu 1 GLP-1) ulega wydzielaniu pod
wpływem doustnie podanej glukozy. Peptyd ten:

a. nasila wydzielanie insuliny (co określane jest też mianem

„glukozo-zależnego działania insulinotropowego”),

b. hamuje łaknienie i zmniejsza ilość spożywanych

pokarmów
co przyczynia się do obniżenia masy ciała,

c. zmniejsza wydzielanie glukagonu,

d. pobudza

wzrost

wysepek,

nasila

proliferację

różnicowanie
ich komórek oraz działaochronnie (cytoprotekcyjnie) na
komórki B.

Pomimo

tych

idealnych

właściwości

naturalny hormon nie nadaje się do leczenia
cukrzycy typu 2 ulega bowiem b. szybkiemu
rozkładowi

ciągu

1-2 min) przez dipeptydylopeptydazę IV (DPP-
IV).

W lecznictwie zastosowanie znalazły więc:

1.analogii inkretyny (eksenatid i liraglutid)

oraz

2.inhibitory

DPP-IV

(saksagliptyna,

sitagliptyna
i wildagliptyna).

Analogi inkretyny

E k s e n a t i d

Jest to syntetyczny analog eksetyny 4 (peptydu

występującego  w  jadzie  jaszczurki  Gila  monster).  Skład
aminokwasowy eksetyny jest w ponad 50% identyczny
z  GLP-1,  działa  podobnie  do  inkretyny  (pobudza
wydzielanie  insuliny,  hamuje  wydzielanie  glukagonu
w  czasie  hiperglikemii,  opóźnia  opróżnianie  żołądka,
zmniejsza  łaknienie),  jest  oporny  na  rozkład  przez
DPP-IV.  Przeznaczony  do  leczenia  ludzi  z  cukrzycą  typu
2  z  otyłością  w  niezadawalającym  stopniu  leczonych
metforminą i/lub pochodnymi sulfonylomocznika.

Po podaniu doustnym maksymalne stężenia

występują po ok. 2 h, stężenia są proporcjonalne
do podanej dawki (5-10 mcg).

Eksenatid jest wydalany z moczem, ulega

rozkładowi przez proteazy. Zaleca się stosowanie
podskórnie początkowo 5 mcg 2 x dz. (1 h przed
śniadaniem
i obiadem, innych leków doustnych nie należy
stosować
1 h przed i 4 h po podaniu eksenatidu), po
miesiącu leczenia dawkę można zwiększyć do 10
mcg 2 x dz.

(Uwaga: istnieją próby stosowania dużo

większych dawek 1 x tyg.).

ADR

–

zaburzenia

żołądkowo-jelitowe:

nudności,

wymioty, biegunki, zgaga, bóle brzucha, refluks
żołądkowo-przełykowy,

zmniejszenie

apetytu,

ponadto:

bóle

i zawroty głowy, uczucie osłabienia, hipoglikemia,
nadmierne pocenie, odczyny w miejscu podania,
tworzenie

przeciwciał

(b.

rzadko

odczyny

anafilaktyczne. Donoszono też sporadycznie
o innych działaniach niepożądanych w tym:
zaburzeniach

smaku,

zapaleniach

trzustki,

upośledzenie

czynności

nerek,

obrzękach

naczyniowych, odczynach skórnych.

L i r a g l u t i d

Jest to nowy, długodziałający analog GLP-1,

względnie oporny na działanie DPP-IV. Ponieważ
okres półtrwania wynosi 10-14 h lek jest
podawany raz na dobę.

badaniach

porównawczych

liraglutid

podawany s.c. raz na dobę w dawce 1.8 mg
dawał lepsze wyniki (obniżenie HbA

, stabilizacja

poziomów glukozy, rzadziej ADR zwłaszcza ze
strony przewodu pokarmowego) od eksenatidu
podawanego s.c. 2 x dz. w dawce 10 mcg.

Inhibitory DPP-IV

Leki tej grupy potocznie zwane gliptynami są

selektywnymi  odwracalnymi  inhibitorami  DPP-IV.  Ich
działanie  jest  w  zasadzie  identyczne  z  analogami
inkretyny  jednak  znacznie  słabiej  wyrażone.  Zaletą
tych leków jest możliwość doustnego podawania, przy
czym  wykazują  synergizm  zwłaszcza  z  metforminą
(istnieje  już  gotowe  skojarzenie  sitagliptyny  +
metformina

50/500

i 50/1000 mg).

Leki w zasadzie nie wywołują hipoglikemii,

znacznie

rzadziej

analogów

inkretyny

wywołują

objawy

strony

przewodu

pokarmowego. Opisano po nich natomiast
zakażenia dróg oddechowych, uszkodzenia nerek
i wątroby.

Sitagliptyna obniża ciśnienie tętnicze. Leki

przenikają przez łożysko i są wydalane z mlekiem
matki.

S i t a g l i p t y n a

S i t a g l i p t y n a – najstarszy lek tej grupy

po  podaniu  doustnym  posiada  biodostępność
bliską  90%,  długi  okres  półtrwania  (ca  12  h),
tylko  w  niewielkim  stopniu  jest  metabolizowana
w  wątrobie,  blisko  80%  wydalane  z  moczem  w
postaci niezmienionej.

Stosowana doustnie zwykle w dawce 100 mg 1

x dz.

W i t a g l i p t y n a

W i t a g l i p t y n a - działa nieco krócej od

sitagliptyny, stąd podawana jest doustnie 2 x
dz., zazwyczaj w dawkach 50 mg.

S a k s a g l i p t y n a

S a k s a g l i p t y n a - najnowsza z gliptyn,

której  biodostępność  waha  się  między  50-75%,
posiada  długie,  porównywalne  z  sitagliptyną
działanie, stąd stosowana jest w jednorazowych
dawkach  dobowych  (5-10  mg)  zazwyczaj  w
skojarzeniu z metforminą.

Document Outline